3 курс / Фармакология / Метелица_В_И_Справочник_кардиолога_по_клинической_фармакологии_1987

определяемых концентрациях по крайней мере 60 мин.

После накожного применения пластыря (типа нитродерм 10 и 20 см2), содержащего Н. в полимерной матрице с гелем, концентрации Н. в плазме крови составляют: после аппликации нитродерма 10 см2 через 4 ч 0,9±0,2 нг/мл, нитродерма 20 см2 через 8 ч — 1,75 нг/мл. Концентрация Н. в крови поддерживается на минимально определяемом уровне иногда в течение 24 ч. У отдельных больных наблюдаются колебания уровня Н. в нес­ колько раз, причем концентрация Н. может опускаться значи­ тельно ниже терапевтического уровня (ниже 0,5 нг/мл). Для сравнения можно указать, что при в/в инфузии Н. со скоростью 37,5— 175 мкг/мин концентрация Н. в плазме крови может колебаться от 0,4 до 2,7 нг/м^. Необходимо учитывать, что концентрация Н. в артериальной крови выше, чем в венозной, благодаря его быстрому метаболизму в печени.

Таблетки нитроглицерина для сублингвального приема (Tabulettae nitroglycerini) по 0,15—0,4—0,5—0,6 мг выпускаются под разными патентованными названиями (Nitrangin, Nitrocardiol, nitroglycerin, Nitroglyn, Nitromint, Nitrol, Nitrostat и др.).

Таблетки отечественного производства содержат приблизи­ тельно 0,5 мг Н. Таблетки Н. более стабильны при хранении в стеклянных трубках (пробирках), если они плотно укупорены. В открытом состоянии потери Н. в таблетках могут составлять за 1 нед до 32% исходного количества. Однако и при правильном хранении (в темноте, укупоренном виде) целесообразно через каждые 2 мес заменять препарат свежим. Укупоривать трубки желательно вискозой (искусственным шелком), плотной резино­ вой пробкой, а не ватой и другими материалами, которые адсорбируют препарат. В пластмассовых трубках Н. теряет

находиться в положении сидя. Привыкание наступает редко. Н. можно принять сублингвально также с целью профилактики возможного приступа, например за 2-—3 мин до выхода на улицу, особенно в морозный день. В случаях типичной стенокар­ дии при удовлетворительной переносимости препарата целесооб­ разно ориентировать больного на купирование приступа с по­ мощью Н., если приступ не проходит самостоятельно в покое в течение 1—2 мин.

Раствор нитроглицерина 1% спиртовой (Sol. Nitroglycerini 1%) — прозрачный бесцветный спиртовой раствор Н. Таблетке Н. (0,5 мг) соответствуют примерно 3—4 капли 1% раствора, одна­ ко следует иметь в виду нестойкость Н. в растворе после раскрытия склянки. Используют раствор Н. путем нанесения 2—4 капель на кусочек сахара и держат во рту (под языком) либо прямо наносят на язык; иногда слизывают раствор со смоченной в нем пробки.

Комбинация 1% раствора Н. с 3% спиртовым раствором ментола из расчета 1:9 или 2:8 (с увеличением до 3:7) была

40

предложена Б. Е. Вотчалом. Однако известные на практике «капли Вотчала» не соответствуют оригинальной прописи и содержат 1 мл 1% раствора Н., 2 мл валидола, а также по 10 мл настоек ландыша и валерианы. Это делается в основном для лучшей переносимости Н., так как ментол снимает ощущение распирания головы и головную боль, возникающие у некоторых больных. Однако для купирования приступа стенокардии необхо­ димо достаточное количество Н., и такие комбинированные препараты назначают по 10— 15 капель на прием.

Сустак (Sustac) (С.) — препарат нитроглицерина пролонгиро­ ванного действия, изготовленный методом микрокапсулирования. Принимают С. внутрь, запивая небольшим количеством воды. Таблетки содержат по 2,6 и 6,4 мг нитроглицерина. Благодаря постепенной абсорбции в желудочно-кишечном тракте нитрогли­ церин длительное время поступает в портальную систему, однако у животных он при первом же прохождении через печень полностью разрушается (видимо, из-за высокой активности глутатион-редуктазы), и только метаболиты способны попасть в системное кровообращение. С. у больных ИБС оказывает четкое фармакодинамическое действие после приема 6,4 мг, которое максимально проявляется в среднем через 1 ч. Эффект препара­ та продолжается не более 4—5 ч (чаще 2—3 ч). Перифериче­ ское гемодинамическое действие проявляется в виде вазодилатации, центральное гемодинамическое—в виде уменьшения работы сердца. На ЭКГ наблюдается менее выраженное снижение сегмента ST во время физических нагрузок. Частота пульса и АД существенно не меняются. Через 6—7 ч и более после приема 6,4 мг С.. может отмечаться отрицательный эффект после­ действия: увеличение снижения сегмента ST при физических нагрузках, ухудшение показателей периферической и централь­ ной гемодинамики. Следовательно, для предупреждения эффекта последействия во время физических нагрузок (но не в покое) С. следует принимать таким больным с интервалом 4—5 ч либо однократно за полчаса до предполагаемой значительной физиче­ ской нагрузки продолжительностью менее 4 ч.

Ф - к и н е т и к а 1. Биодоступность С. по отношению к Н. сублингвально менее 10%. 40% принятого внутрь нитроглицерина (в форме С.) обнаруживают в крови в виде метаболитов. Относительно возможности достижения терапевтической концен­ трации нитроглицерина в крови после приема С. в дозе 2,6 мг существуют сомнения. Фармакодинамический и антиангинальный эффекты наблюдаются, но они значительно менее продолжи­ тельны. При хорошей переносимости С. можно назначать по 12,8 мг (2 таблетки по 6,4 мг) на прием. Производится в СФРЮ.

Не рекомендуется принимать таблетки С. под язык. С целью предупреждения приступов стенокардии в случаях плохой биоус­ вояемости таблеток С. (после приема внутрь) можно назначить таблетки нитросорбида внутрь под язык (10 мг) при хорошей переносимости нитратов.

Нитронг (Nitrong) (Нр.) также представляет собой микрокапсулированный препарат нитроглицерина пролонгированного дей­ ствия в виде таблеток по 6,5 и 2,6 мг.

1 См. с. 38.

41

Ф- динамика, Ф - к ин е ти к а — см. выше. Фармакодинамический эффект после приема внутрь таблетки (6,5 мг) на 2—3 ч продолжительнее, чем у сустака. По сравнению с сустаком несколько более выражен периферический гемодинамический эффект (вазодилатация) и в меньшей степени—центральный (уменьшение минутной работы сердца). В отношении толерантно­ сти к нагрузкам и влиянию на снижение сегмента ST препарат сходен с сустаком, однако после приема Нр почти не выражена вторая фаза, т. е. нет четкого эффекта последействия. Как и в отношении сустака, есть сомнения в эффективности 2,6 мг Нр.

Таблетки Нр. принимают целиком внутрь, причем оптимальная разовая доза составляет 6,5— 13 мг. Рационально при регуляр­ ном приеме назначать препарат через 7—8 ч. Производится в США.

Нитро-мак (Nitro-Mak) (Нм.) представляет собой такой же микрокапсулированный препарат нитроглицерина, однако в виде капсул, содержащих 2,5 и 5,4 мг нитроглицерина. По показате­ лям ф-динамики и ф-кинетики подобен сустаку. Производится в ФРГ.

Кроме сустака, нитронга, Нм., известны подобные препараты нитроглицерина пролонгированного действия, приготовляемые методом микрокапсулирования: Betripenta, Nitrostat, Nitro-Bid и др., содержащие в таблетках или капсулах 2,6; 6,4; 6,5 мг нитроглицерина. Все указанные препараты пролонгированного нитроглицерина предназначены для приема внутрь с целью профилактики приступов стенокардии. С этой целью их следует принимать при однократном приеме за 1/г-:—1 ч до ожидаемого времени возникновения приступа. Прием указанных выше препа­ ратов нитроглицерина пролонгированного действия сублингваль­ но, в частности для купирования приступов, является грубой ошибкой.

Тринитролонг (Trinitrolong) (Тл.) — отечественный препарат нитроглицерина пролонгированного действия в виде полимерных пластинок, содержащих по 1 и 2 мг нитроглицерина (Н.).

Ф - динамика . Действие Тл. составляет 3—5 ч в зависимо­ сти от времени рассасывания пластинки на слизистой оболочке десны и поступления Н. в кровь.

Ф-кинетика. Тл. быстро и полностью всасывается в кровь. Относительная биодоступность Тл. по отношению к Н. сублин­ гвально 217±58%. Терапевтическая концентрация его в

течение 6 нед) не происходит существенных изменений его фармакокинетических параметров.

П риме не ние . Для купирования и предупреждения присту­ пов стенокардии пластинку Тл. (1 или 2 мг) наклеивают на слизистую оболочку полости рта, например в области верхней десны над клыками или малыми коренными зубами. Можно индивидуально дозировать препарат. Определяют время полного рассасывания пластинки; затем выбирают пластинку с соответ­ ствующим количеством Н., обеспечивающим непрерывный и оптимальный терапевтический эффект за период полного расса­ сывания пластинки. Примерный расчет: 0,3—0,5 мг Н. на каж­ дые 30 мин рассасывания пластинки. Избранный вариант пла­

42

стинки с соответствующей дозой Н. 1 мг (на 1 — 1V2 ч рассасыва­ ния пластинки), 2 мг (на 2—3 ч рассасывания пластинки) в дальнейшем наклеивают на слизистую оболочку симметрично на обе стороны верхней десны. Если время рассасывания полимер­ ной пластинки составляет около 6 ч, то следует наклеивать симметрично на обе стороны десны две пластинки (по 1 и 2 мг либо обе по 2 мг).

Купирующий стенокардию эффект при аппликации Тл. насту­ пает так же быстро, как и при сублингвальном приеме таблеток нитроглицерина.

При необходимости уйеличения поступления Н. в системное кровообращение во время физических нагрузок, при приступах стенокардии больной может языком подлизнуть один или нес­ колько раз пластинку на месте аппликации.

Как вообще при назначении препаратов Н. следует учитывать переносимость больными препарата и соответственно выбирать дозу, следя за самочувствием больного, пульсом и АД, особенно при даче максимальной суточной и разовой доз.

Пластинки Тл. являются оптимальным препаратом для при­ ема перед ожидаемыми физическими нагрузками, которые чаще всего бывают беспрерывными не более 2—3 ч, а также перед эмоциональным стрессом. Их полезно назначать больным, часто принимающим таблетки Н. сублингвально, в том числе с профи­ лактической целью перед выходом на улицу, перед физической нагрузкой.

Тл. можно применять при остром инфаркте миокарда, острой левожелудочковой недостаточности (сердечной астме, отеке лег­ ких), хронической недостаточности кровообращения; если есть показания и отсутствуют общие противопоказания для назначе­ ния препаратов Н. Однако в этих случаях необходим тщатель­ ный контроль за АД и в случае развития гипотонии вследствие передозировки Н. следует вводить адреномиметические средства (мезатон и др.).

Пластинки Тл. без защиты их в форме капсул нельзя пытаться заглатывать внутрь, так как они обязательно приклеются в полости рта либо в глотке и при быстром растворении вызовут побочные явления, характерные для передозировки Н.

Раствор нитроглицерина 1% в масле в капсулах (Solutio Nitroglycerini 1% oleosa in capsules) содержит по 0,5— 1мг нитроглицерина (Н.). Капсулы с Н. предназначены для купирова­ ния приступов стенокардии вместо таблеток для сублингвального приема.

Приме не ние . Для купирования приступа стенокардии кап­ сулу с Н. держат под языком, не проглатывая, до полного растворения. Для ускорения эффекта можно раздавить капсулу зубами.

Мазь с 2% масляным раствором нитроглицерина * (патентован­ ные названия— Unguentum Nitrong и др.) применяется в ряде стран как препарат Н. пролонгированного действия только для предупреждения, но не для купирования приступов стенокардии. Биодоступность мази нитронга составляет 20%. Мазь наносят на кожу груди, живота или руки, выдавливая из тюбика столбик длиной 12,5; 25 или 50 мм, что соответствует 7,5; 15; 30 мг Н.; размазывают тонким слоем без массажа или втирания и покры­

43

вают пластиковым материалом для защиты одежды и для лучшей абсорбции через кожу. Первоначально наносят столбик мази протяженностью 12,5 или 25 мм, а далее (при хорошей переносимости) увеличивают длину столбика еще на 12,5 мм. Фармакодинамический эффект наступает через 15—30 мин и сохраняется максимально 5 ч (чаще 1—3 ч). Мазь наносят перед сном, перед выходом на работу и даже через каждые 6 ч в течение суток. Такая лекарственная форма, по-видимому, более приемлема для тяжелобольных со стенокардией покоя в ночное время.

Нитродерм * (Nitroderm) (Нд.). Патентованное название: Nitroderm. Аналогичный препарат Nitrodur, Nitrodisc.

Пластыри Нд. площадью 10 см2 содержат по 25 мг нитрогли­ церина (Н.) и площадью 20 с м —по 50 мг Н. Пластыри Нд. представляют собой так называемую трансдермальную терапев­ тическую систему, призванную обеспечить пролонгированный эффект Н. в течение 24 ч. Система состоит из резервуара, в котором содержится Н., адгезивного слоя и специальной мембра­ ны, контролирующей высвобождение Н. и поступление его в поверхностные слои кожи и далее в сосудистое русло.

Ф-динамика типична для препарата Н. пролонгированного действия. Гемодинамический эффект наступает через 1—2 ч, антиангинальный— через 30—60 мин и продолжается от 6—8 до 24 ч, в среднем 8,8±1,9ч. Следовательно, не у всех больных эффект может продолжаться в течение суток. При длительном применении Нд. как к антиангинальному, так и гемодинамическому действию препарата (по давлению заклинивания в легочной артерии) может развиться частичная или полная толерантность. Пока не ясно в отношении возможности развития перекрестной толерантности к сублингвальным таблеткам Н. при длительном приеме Нд. Препарат Нд. предназначен только для предупрежде­ ния, а не купирования частых приступов стенокардии.

Ф-кинетика. Биодоступность Нд. по отношению Н. сублин­ гвально равна 25— 30%. После аппликации Нд. на кожу пик кон­ центрации Н. достигается медленно— ко 2-му часу и составляет ~1 нг/мл, затем она снижается и через 6 ч (в среднем) становит­ ся ниже терапевтического уровня. Такой субтерапевтический уровень поддерживается вплоть до 24 ч после наложения пла­ стыря. Следовательно, поддержание плато постоянной концен­ трации Н. не всегда обеспечивается, что указывает на неравно­ мерность биоусвояемости Н. через кожу из системы. Длительное применение Нд. у ряда больных выявило нестабильность бйоусвояемости Н.

Пр име не ние . Пластырь наклеивают на кожу чаще все­ го сререди на грудную клетку один раз в сутки. Начинают с 25 мг (Нд. с 10 см ); затем дозу увеличивают до 50 мг (Нд.

с20 см2).

По к а з а н и я . Предупреждение частых приступов стенокар­ дии напряжения и покоя, требующих частого приема суб­ лингвальных таблеток Н. при хорошей переносимости и эф­ фекте Н.

П р о т и в о п о к а з а н и я . Гиперчувствительность к нитратам; состояние шока или коллапса, тяжелая гипотония; осторожно — при свежем инфаркте миокарда или острой сердечной недоста­

44

точности (сердечной астме); осторожно — при беременности; если необходима электрическая дефибрилляция, пластырь пред­ варительно удаляют.

Раствор нитроглицерина водный для внутривенного введения» Патентованные названия: Нитростат* в/в (Nitrostat in v.), тридил* и др.

Представляет собой ампулы с готовым стерильным раство­ ром нитроглицерина (Н.) на 5% водном растворе по 5— 10 мл, в которых Н. содержится в количестве 0,8—5 мг/мл.

П риме не ние . Исходный раствор в ампулах должен быть предварительно до его применения разбавлен либо стерильным изотоническим раствором натрия хлорида либо 5% водным раствором декстрозы до концентрации 60—240— 300 мкг/мл. Отечественный препарат содержит в ампулах 2 мл 1% раствора Н. В ряде зарубежных стран приготовляют раствор Н. ех tempore, например, из расчета 500 мкг на 30 мл воды. Раствор стерилизуют, пропуская через микропористый фильтр. Катего­ рически запрещается добавление обычного 1% спиртового ра^ створа Н. (предназначенного только для приема внутрь) в стерильные растворы для в/в введения без специальной (!) стерилизации. Введение i /в начинают с 5— 10 мкг/мин с по­ мощью специального микронасоса. Скорость введения увеличи­ вают постепенно через каждые 5 мин на 10 мкг/мин, пока не достигают желаемого эффекта; далее поддерживают ту же скорости введения.

Обычная терапевтическая скорость введения составляет 50— 100 мкг/мин, а максимально используемая при тщательном контроле — 350 мкг/мин. Необходимо иметь в виду, что при прохождении раствора Н. через стандартные поливинилхлоридные трубки (в системе для в/в введения) около 20—80% Н. адсорбируется на их стенках. Это затрудняет дозирование Н. при в/в введении.

При введении в/в существует опасность развития тяжелой гипотонии, требующей немедленного введения адреномиметических средств (мезатон и др.).

П о к а з а н и я д л я в/в в в е д е н и я Н. Нестабильная стено­ кардия, рефрактерная к другим антиангинальным препаратам и другим лекарственным формам Н.; инфаркт миокарда в первые сутки; сердечная недостаточность при ИБС, митральной регургитации, дефекте межжелудочковой перегородки (острая деком­ пенсация при этих заболеваниях); в кардиальной хирургии, в частности при аортокоронарном шунтировании с использованием гипотермии;, при замещении аортальных и митральных клапанов когда сердечный индекс ниже 2,8 л/(мин*м2) и периферической сопротивлении сосудов 1200 дин/(с-см "5), иногда комбинируют с гидралазином.

П р о т и в о п о к а з а н и я (общ ие) к н а з н а ч е н и ю Н.: 1) плохая индивидуальная переносимость препарата (головная боль, гипотония, тахикардия); 2) острый инфаркт миокарда, протекающий с гипотонией, коллапсом; 3) кровоизлияние в мозг;

4)повышенное внутричерепное давление.

Долгодействующие нитраты (кроме Н.). Хотя такого рода

препараты широко рекламируются, их эффект в обычно реко­ мендуемых дозах носит чисто суггестивный характер: отмечает­

45

ся воздействие транквилизаторов, седативных средств и даже зитроглицерина, который фирмы вводят в «комплексные» таб­ летки. Исключение представляет изосорбида динитрат и, может быть, пентаэритритола тетранитрат. При длительном применении долгодействующих нитратов, например через 2 нед, может раз­ виться толерантность (снижение эффективности). Перекрестная толерантность к другим нитратам может привести к уменьшению эффективности, например, нитроглицерина. Толерантность исче­ зает через 3—5 дней или максимально через 2 нед после прекращения приема нитратов.

Эринит (Erynitum). Пентаэритритола тетранитрат (Pentaerythritol tetranitrate). Патентованные названия: эринит (Erynitum),

Ф-д и н а м и кга подобна ф-динамике нитроглицерина, однако в связи с особенностями метаболизма мало выражена.

Ф-кинетйка. После приема 10—50 мг в крови обнаружива­ ют от 100 пкг/мл до 10 нг/мл различных метаболитов в течение 4 ч. Из метаболитов в крови образуются моно- и динитраты. В печени препарат быстро метаболизируется, соединяясь с глюкуроновой кислотой. В течение 24 ч экскретируется 22% принятой

обычно недостаточен. Прием таблеток сублингвально для купи­ рования приступа стенокардии нецелесообразен.

Тетранитрат эритритила* (Erithrityl tetranitrate). Патентован­ ные названия: Cordilate и др. Химическое название: тетранитрат эритритила. Таблетки по 5; 10 и 15 мг для сублингвального применения и 15; 60 мг для приема внутрь. Антиангинальный эффект не отличается от эффекта плацебо.

Нитросорбид (Nitrosorbidum), изосорбида динитрат (Isosorbide Dinitrate) (ИД). Патентованные названия: Carvasin, Corodil, Isor-

рат. Таблетки 5; 10 и 20 мг для приема внутрь, а также 2,5 и 5 мг для сублингвального приема. Таблетки пролонгированного дей­ ствия по 20 и 40 мг (изо-мак, изо-мак ретард, изо-кет, изо-кет ретард). Мазь, в тубах.

Ф - ди н ам и ка подобна ф-динамике нитроглицерина. Вазодилатирующий эффект ИД проявляется на уровне как

мелких, так и крупных периферических артерий. О снижении потребности миокарда в кислороде можно судить по снижению систолического давления, времени выброса левого желудочка, уменьшению размеров левого желудочка и тройного производно­ го (частота сердцебиений, систолическое давление и время выброса левого желудочка) на 21%. Препарат улучшает сократи­ мость миокарда в зоне гипокинезии и асинергии. Ударный объем и конечный диастолический объем левого желудочка уменьша­ ются так же, как и минутный объем у ряда больных, однако при сердечной недостаточности сниженный минутный об1»ем может увеличиваться за счет тахикардии, что требует в ряде случаев одновременного назначения сердечных гликозидов и диуретиков.

46

Средняя продолжительность гемодинамического и антиангинального эффекта таблеток ИД по 10 мг составляет 3,9±0,2 ч.

Ф - к и н е т и к а . После приема внутрь обычных таблеток биоусвояемость составляет 58% от принятой дозы, а таблеток пролонгированного действия — 43%. Период полувыведения при

прохождении через печень с помощью глутатион-8-трансферазы. Из метаболитов ИД известны 2- и 5-мононитраты изосорбида, причем доказан интенсивный внепеченочный метаболизм препа­ рата. После приема сублингвально 5 мг абсорбция ИД быстрее и

При приеме таблеток пролонгированного действия максимальная

Период полувыведения (t i/^) — 1,83 ч.

Метаболиты ИД (2- и 5-мононитраты изосорбида) вазоактив­ ны, но в меньшей степени, чем ИД. Элиминация 5-мононитоата медленее ИД: его tj/2p равен 5 ч, а 2-мононитрата — 2 7гч. Биоусвояемость ИД при местной аппликации на кожу составляет 30%. Концентрация в плазме около 7 нг/мл сохраняется в течение 6 ч. Максимально определяется ИД у больных через 24 ч, однако имеют место существенные колебания концентра­ ции как в течение суток, так и в продолжительности. Отсутству­ ет линейная связь между концентрацией ИД и его гемодинамическим эффектом. При длительном приеме ИД повышается стаци­ онарный уровень концентрации в крови, по-видимому, имеет место кумуляция метаболитов. Между площадью под кривой «концентрация— время» и антиангинальным эффектом существу­ ет слабо положительная корреляция только после однократного приема. При длительном регулярном приеме ИД (6 нед и более), несмотря на повышение концентрации ИД в крови, более чем у 50% больных может развиться толерантность к антиангинальному, а у большинства больных — к гемодинамическому эффекту ИД. Через 3—5 дней отмены ИД эффект обычно восстанавлива­ ется. Пик концентрации у отдельных больных различается более чем в 2 раза после приема одной и той же дозы. Иногда можно наблюдать два и три пика концентрации. Как и нитроглицерин, ИД способен проникать через кожу.

П р и м е н е н и е . Препарат назначают для профилактики при­ ступов при стабильной стенокардии напряжения по 10— 20 мг 3—4, иногда до 6 раз в сутки. Иногда разовую дозу приходится увеличивать до 30 и даже 40 мг. Таблетки пролонгированного действия назначают 2— 3 раза в день. Имеются, кроме того, таблетки, содержащие изосорбида-5-мононитрат по 50 мг, а таблетки под названием «моно-мак» по 20 и 40 мг. Сублингвально принятый препарат может купировать приступ стенокардии, но медленнее, чем нитроглицерин,^—через 3—5 мин. Мазь в тубах накладывают по 100 мг на 400 см3 передней поверхности грудной клетки.

47

и40 мг ИД.

Ф- динамика . Аппликация пластинки на слизистую оболоч­ ку десны обусловливает гемодинамический и антиангинальный эффект через 10— 15 мин. Максимальный эффект достигается

через 2 ч, причем он на 16±7% превышает максимальный эффект таблеток ИД после приема внутрь. Средняя продолжи­ тельность эффекта в дозе 20 мг— 6,1 ±0,2 ч, а в дозе 40 мг— более 8— 10 ч.

Характерно, что эффект ДНЛ не только более продолжитель­ ный, но и более равномерный, чем таблеток ИД.

Ф - кинетика . Биодоступность ДНЛ равна 80— 100%, а относительная биодоступность ДНЛ при аппликации на десну по сравнению с таблетками ИД, принятыми внутрь (нитросорбида), составляет 491%. Пластинка ДНЛ рассасывается на слизистой

при приеме таблеток нитросорбида внутрь (7,26 нг/мл). Среднее значение площади под кривой «концентрация—время» (АИС) равна 219 (нг-ч)/мл — от 165 до 346 (нг*ч)/мл, что в 13 раз превышает АИС для таблеток нитросорбида. Среднее время удержания ИД, т. е. средняя продолжительность нахождения препарата в организме от момента его введения, после апплика­ ции ДНЛ составляет 9,28 ч (что обусловлено замедленным всасыванием ИД), а после приема таблеток нитросорбида внутрь (10 мг) — 2,85 ч. Распределение и элиминация ИД не зависят от используемой лекарственной формы (для ДНЛ— 1,5 ч).

Приме не ние . Предварительно больному дают таблетку 10 мг нитросорбида внутрь для определения переносимости ИД. При хорошей переносимости ИД на слизистую оболочку верхней десны над клыками или малыми коренными зубами наклеивают пластинку ДНЛ 20 мг, которая быстро приклеивается к десне. В первые 1—2 дня после аппликации ДНЛ может возникать головная боль, в последующие дни постепенно исчезающая у большинства больных, если они хорошо переносят таблетки нитросорбида. В месте аппликации больные нередко отмечают ощущение «легкого холодка» (как при приеме таблеток с ментолом)^_При наклеивании ДНЛ под съемный зубной протез на верхнюю десну можно получить особенно продолжительный эффект. В случаях хорошей переносимости ДНЛ 20 Мг при необходимости назначают ДНЛ 2—3 раза в день либо переходят к ДНЛ по 40 мг, который назначают 1—2 раза в сутки.

П о к а з а н и я . Стенокардия напряжения III—IV функци­ онального класса, нуждающаяся в длительном приеме ИД; хроническая сердечная недостаточность, требующая назначения нитратов в комплексной терапии.

ЙРОИЗВОДНЫЕ ПУРИНА. Производные пурина в качестве антиангинальных средств назначают с большой осторожностью, в частности эуфиллин — при специальных показаниях, а именно при сопутствующей сердечной астме, сопровождающейся брон­ хоспазмом, при хроническом бронхите с астмоидным компонен­

48

том, легочно-сердечной недостаточности, в ранних стадиях моз­ гового инсульта. Пуриновые производные повышают сократи­ тельную активность миокарда (положительный инотропный эф­ фект), сопровождающуюся относительным увеличением потреб­ ности миокарда в кислороде. Пуриновые соединения, повидимому, действуют антагонистично по отношению к антиангинальным средствам, имеющим в основе аденозиновый механизм влияния на коронарное кровоснабжение (лидофлазин, гексобендин, дипиридамол).

Эуфиллин (Euphyllinum) (Э.). Патентованные названия: Aminocardil, Aminophyllinum, Diaphyllinum, Genophyllin и др. Пред­ ставляет собой комбинацию теофиллина с 1,2-этилендиамином. Кроме того, известны таблетки пролонгированного действия (тео-дур, эуфиллин ретард, филлоконтин-континус и др.). Таб­ летки Э. по 0,1—0,15 г для приема внутрь, ампулы по 10 мл 2,4% раствора для в/в вливания, ампулы по 1 мл 24% раствора для в/м введения.

Ф- динамика . Э. вызывает ингибирование фосфодиэстеразы и накопление в миокарде циклического АМФ (3', 5'- аденозинмонофосфата)— цАМФ, что приводит к усилению гли­ когенолиза и стимуляции метаболизма. Усиливает сократитель­ ную функцию миокарда (без адекватного увеличения коронарно­ го кровоснабжения), уменьшает продолжительность фазы напря­ жения при одновременном удлинении фазы быстрого изгнания левого желудочка, кратковременно увеличивает минутный объ­ ем, работу сердца на фоне относительной тахикардии; увеличива­ ет электрическую нестабильность миокарда/ В то же время понижает давление в системе легочной артерии, увеличивает почечный кровоток, оказывает диуретическое действие (за счет выведения с мочой воды, ионов натрия и хлора), а также бронхолитическое действие.

Тормозит агрегацию тромбоцитов.

Ф - кинетика . После приема внутрь 0,3 г Э. концентрация теофиллина в плазме составляет 0,004 г/л и держится на этом уровне в течение 4—5 ч, далее снижается, и через 10 ч препарат не определяется. При введении в виде свечи 0,5 г Э. абсорбция проходит медленно, и концентрация в плазме достигает к 4-му

Большая часть Э- метаболизируется в печени в 1'- и 1,3- диметилмочевую кислоту; метаболит и неизмененный теофиллин выделяются в основном с мочой. Терапевтическая концентрация теофиллина в плазме крови составляет 5— 15 мкг/мл, а при концентрации 35 мкг/мл велика опасность развития угрожающей аритмии. При необходимости длительной инфузии Э. (аминофиллина) следует учитывать состояние больных: при наличии сер­ дечной астмы у лиц моложе 50 лет скорость инфузии должна составлять 0,9 мг/(кг*ч), при сердечной декомпенсации— 0,4 мкг/(кг-ч) (мужчинам) и 0,6 мкг/(кг*ч) (женщинам), при нару­ шении функции печени —0,25 мг/(кг-ч) (мужчинам) и 0,4 мг/(кг-ч) (женщинам), при сочетании сердечной декомпенсации с наруше-

49