6

МЕХАНИЗМЫ РЕЗИСТЕНТНОСТИ АНТИБИОТИКОВ ПО ГРУППАМ ПРЕПАРАТОВ

БЕТА-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ.

Ферментативная инактивация.

В основе строения бета-лактамных антибиотиков – химическая структура бета-лактамное кольцо.

Бета-лактамазы - ряд специальных энзимов, которые гидролизуют бета-лактамное кольцо, при этом образуются продукты, лишенные антибактериальной активности.

Высокорезистентные возбудители (синегнойная палочка, индолпозитивный протей, энтеробактер)

резко увеличивают продукцию бета-лактамаз в присутствии бета-лактамных антибиотиков.

Бета-лактамазы встречаются у подавляющего большинства клинически значимых микроорганизмов.

Важным исключением являются микроорганизмы рода Streptococcus.

Наиболее распространённые бета-лактамазы: стафилококковые и бета-лактамазы грамотрицательных бактерий.

Однако они не представляют серьёзной проблемы для терапии, поскольку многие современные бета-лактамы не чувствительны к гидролизу (цефалоспорины II – IY поколений, ингибиторозащищённые пенициллины, карбапенемы).

В настоящее время наибольшее значение для клинической практики имеют плазмидные бета-лактамазы* расширенного спектра действия грамотрицательных бактерий,

поскольку они способны разрушать цефалоспорины III и в меньшей степени IY поколения.

Чаще всего они встречаются у микроорганизмов рода Klebsiella, часто у E. сoli, Proteus spp.

Хромосомные бета-лактамазы, разрушающие карбапенемы, распространены среди редких видов микроорганизмов, например S. maltophilia.

2.Снижение проницаемости внешних структур грамотрицательных бактерий.

Транспорт антибиотика через внешнюю мембрану к мишеням осуществляется через воронкообразные белковые структуры «пориновые каналы».

В результате мутаций возможна полная или частичная утрата «поринов», что приводит к снижению чувствительности микроорганизмов к бета-лактамным антибиотикам.

3.Модификация мишени действия.

Мишенями действия бета-лактамных антибиотиков являются ферменты - пенициллинсвязывающие белки, участвующие в синтезе клеточной стенки бактерий.

В результате модификации уменьшается сродство пенициллинсвязывающих белков к беталактамным антибиотикам, что проявляется в снижении клинической эффективности. Реальное клиническое значение имеет устойчивость среди стафилококков и пневмококков.

7

Именно этим было обусловлено появление метициллинрезистентных стафилококков (выделены в 1961 г).

У стафилококков появился новый пенициллинсвязывающий белок (ПСБ 2А), обладающий низким сродством

ко всем бета-лактамным антибиотикам..

Сейчас в связи с частым использованием оксациллина употребляется термин «оксациллинрезистентность»

При выявлении у стафилококков устойчивости к метициллину (оксациллину) ни один беталактвмный антибиотик не может быть рекомендован для лечения больного.

АМНОГЛИКОЗИДЫ

Ферментативная инактивация.

Основной механизм устойчивости к аминогликозидам – их ферментативная инактивация путём модификации.

Модифицированные молекулы аминогликозидов теряют способность связываться с рибосомами и подавлять биосинтез белка.

Для России характерна высокая частота распространения среди грамотрицательных бактерий устойчивости к гентамицину и тобрамицину, что, вероятно, связано с необоснованно широким применением гентамицина.

Снижение проницаемости внешних структур.

Проникновение аминогликозидов через внешнюю и цитоплазматическую мембраны бактерий является сложным процессом.

Низкая природная чувствительность к аминогликозидам некоторых микроорганизмов связана именно с недостаточной проницаемостью внешней мембраны.

Изменение структуры липополисахарида мембран вследствие мутаций может обусловить повышение устойчивости микроорганизмов в аминогликозидам.

Анаэробы обладают природной устойчивостью к аминогликозидам в связи с тем, что транспорт этих антибиотиков через цитоплазматическую мембрану связан с системами переноса электронов (эти системы у анаэробов отсутствуют).

Стрептококки и энтерококки обладают природной устойчивостью к аминогликозидам, поскольку обладают

преимущественно анаэробным метаболизмом.

При совместном воздействии на микробную клетку аминогликозидов и беталактамов проявляется синергизм,

поскольку бета –лактамы нарушают структуру цитоплазматической мембраны бактерий и облегчают

транспорт аминогликозидов.

Модификация мишени действия.

Основной мишенью действия аминогликозидов является 30S субъединица бактериальной рибосомы.

В редких случаях устойчивость может быть связана с её модификацией.

8

ХИНОЛОНЫ / ФТОРХИНОЛОНЫ

Модификация мишени действия.

Ведущий механизм устойчивости к хинолонам/фторхинолонам – модификация мишеней: бактериальных ферментов (ДНК-гираза и топоизомераза IY).

Они опосредуют конформационные изменения молекулы бактериальной ДНК, необходимые для её нормальной репликации.

Для подавления жизнедеятельности микробной клетки достаточно ингибировать активность только одного фермента..

Уграмотрицательных бактерий наибольшее сродство хинололны проявляют к ДНК-гиразе.

Уграмположительных бактерий первичная мишень действия большинства хинолонов - топоизомерза IY.

Основной механизм устойчивости к хинолонам – изменение структуры топоизомеразв результате мутаций.

Вподавляющем большинстве случаев устойчивость формируется ступенеобразно.

Активное выведение.

Впоследние годы накапливаются данные о широком распространении среди грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов устойчивости, связанной с активным выведением хинолонов.

ВРоссии устойчивость к фторхинолонам (ципрофлоксацину и офлоксацину) является реальной проблемой при лечении внутрибольничных инфекций.

МАКРОЛИДЫ, ЛИНКОСАМИДЫ

Модификация мишени действия.

Основная мишень – 50S субъединица бактериальной рибосомы.

У большинства бактерий устойчивость возникает в результате метилирования 23SрРНК. Метилирование мишени действия макролидов обусловливает высокий уровень устойчивости к этим антибиотикам.

Активное выведение.

Активное выведение макролидов и линкосамидов осуществляют несколько транспортных систем. Основное клиническое значение имеет система выведения, кодируемая mef-геном,

распространённая среди Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes и др.

грамположительных бактерий.

Белок-транспортёр выводит 14- и 15-членные макролиды и обеспечивает невысокий уровень резистенности.

Линкосамиды и 16-членные макролиды сохраняют активность.

ТЕТРАЦИКЛИНЫ

Активное выведение.

Этот механизм наиболее распространён среди грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов.

Детерминанты резистентности обычно локализованы на плазмидах, что обеспечивает их быстрое внутри- и межвидовое распространение.

Защита рибосомы.

Существуют защитные белки, которые позволяют бактерии синтезировать белок, несмотря на связывание с рибосомой молекулы тетрациклина.

Механизм неизвестен.

Частота устойчивости к тетрациклинам среди наиболее значимых микроорганизмов достаточно высока, что не позволяет рассматривать их как средство выбора для лечения большинства инфекций.