5.5. Оксидативный стресс

Генерация кислородных радикалов (ROS) изучена слабо за исключением некоторых

специализированных клеток. В фагоцитах под действием различных факторов активируется

НАДФН-оксидазный комплекс, состоящий из четырех белков. Этот комплекс ответственен за

перенос электронов с НАДФН на O2 c последующей генерацией супероксиданиона О2-, который

спонтанно или ферментативно дисмутирует в Н2О2. В нейтрофилах активность НАДФН-

оксидазного комплекса регулируется G-белком (GTP связывающим белком) Rac2, а в

макрофагах - Rac1. Таким образом, Rac белки регулируют уровень активных форм кислорода

(ROS) в клетке. Генерация ROS играет существенную роль в стимуляции факторов роста и

цитокинов. Перекись водорода может участвовать в сигнальной трансдукции. Она активирует

МАРК и c-Jun- стресс-активируемую протеин киназу (JNK/SAPK), а МАРК регулируется Ras

белками. Rac1 регулирует JNK/SAPK.

Принято считать, что эффекты ROS осуществляются посредством ковалентной

модификации сульфгидрильных остатков критических белков. Если это так, то спектр их

регуляторной деятельности широк: от активации тирозиновых фосфатаз до ФТ.

Существует два пути действия ROS:

1. Модификация функции белка через фосфорилирование тирозиновых остатков

2. Модификация функции белка окислительно-восстановительными реакциями цистеиновых

остатков

5.6. Теломераза

Теломераза представляет собой рибонуклеопротеин, который синтезирует GC-богатые

теломерные повторы (TTAGGC) на концах хромосом. Она компенсирует постепенное укорочение

5'концов линейной молекулы ДНК при репликации. Укорочение происходит из-за того, что

РНК-затравку на 5' конце невозможно заменить на ДНК, так как ДНКполимераза обладает

лишь 5'>3' полимеразной активностью. Таким образом, теломераза вносит вклад в

стабильность хромосом. Было предположено, что укорочение теломер может лежать в основе

работы митотических часов, которые регулируют лимит нормальных клеточных делений и

старение. Реактивация теломеразы может быть критической для пролиферации опухоли,

позволяющая клеткам избежать старения.

Современная модель клеточного старения предполагает, что теломеры соматических

клеток укорачиваются до тех пор, пока они достигнут стадии М1, в которой длина теломеры

препятствует дальнейшему клеточному делению, а теломераза больше не активна.

Митотическое старение во многих клетках опосредована р53 и Rb генами. Когда пройден М1

барьер, дальнейшая пролиферация приводит к укорочению хромосом, что в конце концов

приводит к хромосомной нестабильности, р53-зависимой остановке клеточного цикла и

клеточной смерти (М2).

5.7. Раковые супрессорные гены.

Эти гены обычно доминантны по отношению к ПО. Мутация, которая инактивирует один

аллель, может привести к трансформации. Опухоли могут образовываться по другому

механизму: потери двух аллелей в локусе онкогенности. Мутации могут наследоваться через

половые клетки, либо быть результатом соматических изменений. Развитие рака происходит

из-за потери функции РСГ. Наиболее охарактеризованными РСГ являются р53 и Rb.