3.7. Мышьяк

Источники воздействия

-Питьевая вода. Поверхность воды (реки, резервуары) в редких случаях может содержать

высокий уровень мышьяка.

-горнодобывающая и перерабатывающая промышленности. Руды ценных металлов часто

содержат примеси мышьяка. Остаточные количества мышьяка могут загрязнять окружающую

среду (включая воду) и вместе с пылью попадать в легкие. При плавке мышьяк

высвобождается в воздух.

-пестициды. Некоторые формы мышьяка (мышьяковистый натрий, монометил и диметил

мышьяка) используются для уничтожения муравьев, грызунов, сорняков.

- медикаменты. Ранее мышьяк применялся для лечения некоторых болезней, однако,

сейчас его использование прекращено.

Эпидемии из-за экспозиции высокой дозой из питьевой воды.

- Тайвань. В течении более 50 лет люди в засушливых регионах пили воду с высоким

содержанием мышьяка из колодцев, которые бурились для создания запасов воды. После того

как среди популяции в 130 000 человек обнаружилось широкое распространение рака кожи,

запасы воды пришлось заменить

- Север Чили. В области вокруг Антофагасты население в 400 000 человек в

течении 20-30 лет использовало речную воду с высоким содержанием мышьяка. В результате

было отмечено большое количество рака кожи, мочевого пузыря и легких.

- Индия и Бангладеш. Вода в этих регионах была настолько загрязнена, что в конце

1960-х правительству пришлось пробурить множество новых скважин, для обеспечения

населения чистой водой. В 1980-е г. Начали отмечать большое количество рака кожи. Риску

были подвергнуты несколько миллионов человек.

Симптомы хронической экспозиции.

-Гиперпигментация, пигментные пятна.

- Гиперкератоз. Утолщение кожи на ладонях и стопах. Появляются наросты, подобные

бородавкам.

- Рак. Рак кожи преобладал в Тайваньской популяции в результате экспозиции

мышьяком. Недавние исследования показали, что более вероятно может возникать рак

мочевого пузыря. Замечено увеличение случаев рака легких.

- Проблемы с циркуляцией крови. Клетки, окаймляющие кровеносные сосуды

повреждаются при экспозиции мышьяком. В Тайване это приводило к случаям гангрены.

Арсенит. Это соединение обладает высокой аффинностью к сульфгидрилам, особенно к

вицинальным. Он является слабой кислотой и в норме ионизуется в биологических

жидкостях, что способствует его прохождению сквозь мембрану путем диффузии. Арсенит

быстро связывается с дигидролипоамидом, что сопровождается острой токсической

реакцией. Это приводит к разрывам в цепи переноса электронов, восстановлению NAD+ +

H+ до NADH и переносом ацетата на ацетил кофермент А, как показано на рис. 26.

Рис. 26. Пируват дегидрогеназа (ПДГ), используя кофактор тиамин пирофосфат (TPP),

превращает пируват в ацетил кофермент А. Дигидролипоил дегидрогеназа (ДЛДГ) генерирует

ДГЛ 1,3-дитиол (показано стрелкой), отвечающий за связывание металлов. Е - фермент.

Аффинность арсенита к вицинальным сульфгидрилам объясняет его способность к

инактивации глюкортикоидных рецепторов в клетках в микромолярных концентрациях, без

изменения остальных стероидных рецепторов. Только первый имеет вицинальный остаток

цистеина в стероид-связывающей области. Как можно было бы ожидать, эта реакция

ингибируется высокими концентрациями дексаметазона, высокоаффинного лиганда.

Производное мышьяка, 2-хлорвинил дихлорарсин использовалось как химическое оружие.

Антидотом для него является 2,3-меркаптопропанол. Это соединение связывается с

арсенатом, однако обнаружено, что оно проходит через гемато-энцефалический барьер.

Арсенат. Эта форма имеет геометрическое сходство с фосфатом, кроме того,

она имеет аналогичную рКа и может транспортироваться в клетку с помощью переносчиков

фосфата. Это соединение не обладает аффинностью к сульфгидрилам и поэтому значительно

менее токсично для клеток. Но оно может вытеснять фосфат в метаболических реакциях,

нарушая выработку энергии, как показано на рис. 27. Это соединение может формировать

эфиры мышьяка с малыми молекулами, включая АДФ. Эти эфиры нестабильны и легко

гидролизуются. Арсенаты хоть и являются слабыми мутагенами, но обладают заметной

кластогенной (разрушающей хромосомы) активностью, возможно, вследствие низкого

уровня формирования диэфиров мышьяка в остове ДНК.

Метилированные аренаты. Это детоксифицированные формы, которые легко

экскретируются у животных, почти не оказывая биологического эффекта (однако недавние

исследования показали, что высокая доза этих соединений оказывает опухолегенный

эффект). Концепция существования критического пути детоксикации привела к

предположению, что может существовать безопасный способ выведения неорганического

мышьяка. Некоторые эпидемиологи полагают, что присутствие менее 100 µМ мышьяка в

питьевой воде не оказывает эффекта, и существующие стандарты по мышьяку можно повышать.

Однако в недавних исследованиях, проведенных в Индии и Китае, был продемонстрирован

биологический эффект дозы мышьяка менее чем 100 µМ. По-видимому, риск возникновения

рака мочевого пузыря выше, чем риск возникновения рака кожи. Эпидемиологические

исследования с учетом эффекта метилирования могут быть полезными в установлении

стандартов для питьевой воды. Некоторые исследователи полагают, что риск возникновения

мышьяк-индуцированного рака повышается при ингибировании реакций метилирования.

Биологические воздействия мышьяка, предположительно способствующие

канцерогенезу:

Ответ на стресс. Обработка клеток мышьяком индуцирует некоторые белки теплового

шока (heat-shock response), что приводит к изменениям в работе множества генов. Мышьяк

индуцирует киназу стрессового ответа (JNK), однако в летальной концентрации 50 µМ.

Допустимая концентрация менее 3 µМ не индуцирует эту киназу.

Трансформация клеток. Показано, что при обработке мышьяком иммортализованных

клеток грызунов в культуре последние приобретают морфологическое сходство со

злокачественными клетками. Мышьяк предположительно действует как промотор поздних

стадий рака у человека.

Амплификация генов. Трансформированные клетки, обработанные антиметаболитами,

часто развивают резистентность, аналогичную той, что имеет место при химиотерапии.

Показано, что иммортализованные клетки мышей линии 3Т6 развивают резистентность к

метотрексату (ингибитор дигидрофолат редуктазы) путем амплификации ДНК, кодирующей

фермент-мишень. Скорость амплификации стимулируется арсенитом или (в больших

концентрациях) арсенатом. Предполагается, что арсенит дестабилизирует репарацию ДНК,

действуя как опухолевый промотор. Показано, что арсенит ингибирует ДНК-лигазу, однако в

очень высоких (летальных) концентрациях.