- •Ведение
- •Глава 1. Метаболизм чужеродных соединений
- •1.1 Ферменты 1-й фазы метаболизма ксенобиотиков
- •1.1.1. Цитохромы р450. Структура и функция
- •1.1.2. Множественные формы цитохрома р450
- •1.1.3. Способность цитохромов р450 к индукции
- •1.1.4. Механизм индукции цитохрома р450 1а1
- •1.1.5. Конститутивная экспрессия цитохрома р450 1а2 и его индукция
- •1.1.6. Механизм индукции цитохромов р450 2в и 2с барбитуратами
- •1.2.1. Уридин дифосфатглюкуронозил трансферазы (удt)
- •1.2.2. Глютатион-s-трансферазы (гsт)
- •1.2.4. Сульфотрансферазы
- •1.2.5. Эпоксидгидролаза
- •Глава 2. Распределение, накопление и элиминация токсинов
- •2.1. Органо- и тканеспецифичность в распределении токсинов
- •2.1.1. Печень
- •2.1.2. Почки
- •2.1.3. Кожа
- •2.1.4. Легкие
- •2.1.5. Нервная система
- •2.1.6. Репродуктивная система
- •2.2. Токсикокинетика
- •2.3. Токсикология развития
- •2.4. Методы тестирования биологических эффектов токсинов
- •Глава 3. Современные представления о химическом канцерогенезе
- •3.1. Классификация канцерогенов
- •3.2 Полициклические ароматические углеводороды
- •3.3. Нитрозоамины
- •3.4. Ароматические амины
- •3.5. Афлатоксин в1
- •3.6. Гетероциклические амины
- •3.7. Мышьяк
- •3.8. Тхдд
- •3.9. Курение
- •Глава 4. Повреждение днк и репарация
- •Глава 5. Сигнальная трансдукция
- •5.1. Онковирусы, онкогены и раковые супрессорные гены
- •5. 2. Вирусы, вызывающие рак
- •5. 3. Протоонкогены и онкогены
- •5. 4. Основные пути сигнальной трансдукции.
- •5.4.1. Факторы роста и их рецепторы
- •5.4.2. Механизм действия ras белка
- •5.4.3. Мар киназы
- •5.5. Оксидативный стресс
- •5.6. Теломераза
- •5.7. Раковые супрессорные гены.
- •5.7.1. Rb белок
- •5.7.2.Белок р53
- •Глава 6. Регуляция клеточного деления. Циклины и циклин-зависимые киназы
- •6.1. Периоды клеточного цикла
- •6.2. Понятие ограничительной и сверочных точек
- •6. 3. История изучения клеточного цикла
- •6. 4. Циклин-зависимые киназы и циклины
- •6.5. Регуляция активности Cdk
- •6.6. Ингибирующее фосфорилирование.
- •6.7. Регуляция циклинов
- •Глава 7. Механизмы запрограммированной клеточной гибели. Апоптоз
- •7.1. Морфология апоптоза.
- •7.2. Молекулярно-генетические аспекты апоптоза.
- •7.3. Характеристика белков Вcl-2
- •Заключение
- •Библиографический список
Министерство образования Российской Федерации
Новосибирский государственный университет
Университет Калифорнии, Дэвис, США
Р. Х. Райс, Л. Ф. Гуляева
Биологические эффекты токсических соединений
Курс лекций
Новосибирск 2003
|
УДК 577.2:616-006 + 577.29:615
ББК Е070я73-1 + Р284я73-1
Г94 Райс Р.Х, Гуляева Л.Ф. Биологические эффекты
токсических соединений: курс лекций / Новосиб.
гос. ун-т. Новосибирск, 2003. 208 с.
Курс лекций «Биологические эффекты токсических соединений» представляет собой
развернутый материал (текст лекций, таблицы и рисунки) по современной молекулярной
токсикологии. Сюда включены следующие основные разделы: метаболизм чужеродных
соединений- токсинов, ткане- и органо-специфичные эффекты токсинов, современные
представления о механизмах канцерогенеза и механизмах защиты от токсического действия
химических соединений. В курсе также имеется раздел о молекулярных мишенях для
токсических соединений. В этом разделе рассматриваются основные пути передачи клеточных
сигналов, роль протоонкогенов и раковых супрессорных генов в механизмах трансформации
клетки. Рассматриваются также механизмы программированной клеточной гибели клетки –
апоптоза.
Данный курс лекций предназначен студентам – молекулярным биологам и медицинским
биологам, а также студентам других биологических и химических специальностей, изучающих
проблемы токсикологии.
Рецензент
Проф., д-р биол. наук Г.М. Дымшиц
© Новосибирский государственный
университет, 2003
Ведение
Не секрет, что окружающая среда в наши дни находится под большим стрессом.
Состояние экосистем ухудшается по мере роста популяции. Синтетические химические
вещества находят повсеместно, часто в высоких локальных концентрациях. В 70-ые годы
выяснилось, что так как большинство этих веществ являются новыми, очень сложно
предугадать их эффект на организм человека и каков будет ответ организма. Многие
из этих агентов появились из-за использования человеком различных источников энергии. К
примеру, использование нефтепродуктов в процессе индустриальной революции
катастрофически возросло. В течение многих лет деятельность человека не проходит
бесследно, так выработка различных металлов приводит к попаданию в атмосферу различных
опасных элементов (мышьяк, ртуть, хром и т. д. ). Еще во времена второй мировой войны в
нашу жизнь вошли изделия из различного пластика, многие их компоненты находят в воздухе
и в водоемах повсеместно. Экспериментально доказано, что в высоких концентрациях они
приводят к раку, например фтолатовые эфиры.
Пестициды – еще один класс синтетических химических веществ, широко используемых
последние 50 лет. Один из первых пестицидов –ДДТ ныне запрещен в США, но, тем не менее,
широко применяется во всем мире, особенно в развивающихся странах.
Эффекты вредного воздействия новых синтетических веществ могут быть обнаружены не
сразу, причем к моменту обнаружения бывает уже слишком поздно. К примеру, число курящих
в США с 1920 г. до 1950 г. росло катастрофически, а предупреждение Минздрава о вреде
курения появилось лишь в 1964 году.
В последние годы прикладная химия добилась больших успехов. Даже малейшие
загрязнения легко обнаруживаются. С другой стороны, практически все, с чем мы
соприкасаемся в нашей жизни, содержит те или иные токсичные вещества. К примеру,
арахисовое масло содержит канцероген Афлатоксин В1. Все это привело к многочисленным
дебатам о том, что же считать безопасной дозой? На данный момент ученые опираются на
результаты экспериментов на животных, если нет никакой дополнительной информации о
данном токсическом агенте. Безопасной считается доза, составляющая 1% от дозы,
приводящей к видимой реакции на канцероген организма. В такой оценке много
неточностей, но на данный момент она самая оптимальная.
Еще один тревожный фактор – быстрый рост популяции, а также количества мусора,
отходов и различных загрязнений с еще большей скоростью. Экосистема не имеет
достаточной емкости, чтобы перерабатывать отходы, производимые в таком объеме.
Существенная часть (10%) твердых отходов являются токсичными. Если взять 1980 год,
всего около 10% этих токсичных отходов хранилось как полагается, остальная же часть
даже не вывозилась с места производства и хранилась практически на открытом воздухе.
Было выявлено 5 миллионов известных веществ, воздействию которыми может
подвергаться человек. Из них для исследования было взято около 65.000 и поделено на
группы (пестициды, фармацевтические препараты, косметика, пищевые добавки, вещества,
используемые в коммерческих товарах), с целью понять, насколько много известно об их
свойствах. Для оценки какого либо токсического агента всегда производится сборка
всей доступной информации, что включает физические и химические свойства (реакционную
способность, летучесть, устойчивость), оценка воздействия на человека или на экосистему
в целом, механизмы взаимодействия с объектом влияния и последствия этого влияния.
Полезно также знать путь попадания вещества в организм, ткань-мишень, метаболизм
реакций, способных активировать или инактивировать процесс, насколько вредные
последствия могут зависеть от возраста, образа жизни, заболеваний и т. п.
Особый интерес ученых вызывает также зависимость чувствительности к токсичным агентам
от генетического полиморфизма. В токсикологических тестах используются специальные
линии животных, с низкой вариабельностью в ответах, что стало возможным, благодаря
исключению генетического полиморфизма.
Методики по определению степени вреда испытуемого агента включают в себя
эксперименты над животными, коротковременные тесты (мутагенез бактерий) и эпидемиология
(полевые наблюдения за последствиями воздействия). Каждый метод имеет свои реимущества,
но и по-своему ограничен. Последний – наиболее убедительный, так как наблюдает за
популяциями находящимися под реальным воздействием, хотя дорого наблюдать небольшие
эффекты в большой популяции в течение долгого времени. Кратковременные эксперименты –
способ относительно не дорогой и быстрый и дает механистическую информацию, но многое
об агенте должно быть известно заранее (ткань-мишень, механизмы защиты), чтобы
результаты были достоверными. Эксперименты с животными показывают воздействия токсичных
агентов на все органы, но этот вид исследований дорогой и медленный, к тому же
чувствительность животных к токсинам различна.
Исследования продуктов питания, проведенные в США, показали, что многие из них
являются канцерогенными, но риск заболевания не так велик: примерно 1 из миллиона (10-
6). Если такие продукты запрещать, то пришлось бы запретить, например, горчицу. По тем
же причинам не был запрещен декафеинированный кофе, но запрещен винил хлорид для
использования в распылителях. Основная цель токсикологии – выявить риск данной
популяции или экосистемы при влиянии на них химического агента. Ответ того или иного
вида на низкие дозы агента сложно проследить, поэтому обычно мы располагаем информацией
о влиянии больших доз - это приводит к неточностям в анализе. К тому же, в естественных
условиях происходит множественное воздействие различных агентов. Эксперименты по
выявлению токсичности комплекса агентов выполнимы, но они сложны и дороги и направлены
на понимание механизмов действия основных токсичных агентов в зависимости от их дозы и
комбинации. Рассмотрим основные механизмы действия токсических соединений на живые
организмы.