5. 4. Основные пути сигнальной трансдукции.

К настоящему времени известно три основных сигнальных каскада. Первый каскад

стимулируется митогенами и факторами роста : Ras-Raf-MEK-ERK.

Второй и третий каскад стимулируются цитокинами, гормонами и различными факторами

стресса - белками из Rho семейства (Rho, Rac, CDC42). Как их различить? МАР киназный

компонент, который фосфорилируется уникальными киназами по тирозину и треонину в одном

трех мотивов Thr-Glu-Thr, Thr-Phe-Tyr или Thr-Glu-Tyr, что зависит от трех путей. Для

активации одного из этих путей инициирующий стимул может также мобилизовать другие

сигнальные молекулы: изоформы протеин киназы C, киназы фосфолипидов, альфа- и бетта-

субъединицы G-белков, фосфолипазы, внутриклеточный Са2+.

Сигнал завершается двумя путями:

1. Фосфорилирование ниже стоящих молекул верх стоящими киназами.

2. Компоненты возвращаются в дефосфорилированное состояние.

Все три пути могут пересекаться.

5.4.1. Факторы роста и их рецепторы

Эпидермальный фактор роста (EGF) и тромбоцитарный фоктор роста (PDGF )

представляют собой небольшие полипептиды, стимулирующие рост особого типа клеток. Они

вызывают множество эффектов, в том числе инициируют или стимулируют клеточный цикл.

Рецепторы этих лигандов имеют общее строение - большой экстраклеточный домен и

цитоплазматический домен. Рецепторы EGF и PDGF состоят из одной полипептидной цепи.

Рецептор инсулина - димер. Эти рецепторы являются протеин киназами.

Поиск специфических молекул-мишеней для токсических соединений в конечном счете

свел все к изучению рецепторов. Обычно рецептор - это протеин, связывающий лиганд, в

результате чего меняется его функция вместе с сигнальной трансдукцией. Важная

особенность рецептора - высокая специфичность естественного лиганда. Это особенно важно

для ответа рецептора на нужный лиганд и никакой другой. Это помогает связать две клетки

в разных частях организма. Было показано, что даже нонамолярная концентрация гормона

оказывает нужное влияние на клетку- мишень. Еще одно важное свойство - обратимость

связи рецептора и лиганда.

В животной клетке присутствует три основные категории рецепторов. Рецептор

функционирует как одна из частей сигнального механизма. Первая группа рецепторов

находится на поверхности клетки и связывается с крупными лигандами, которые не могут

проникнуть в клетку (полипептидные гормоны). Второй вид рецепторов - стероидные,

которые являются факторами транскрипции, чья способность влиять на экспрессию генов

изменяется после связи с лигандом. Третья категория рецепторов состоит из ионных

каналов. Они находятся на поверхности клетки, что позволяет ионам двигаться по

градиенту концентрации, после того как рецептор свяжется с лигандом. Например, хорошо

изученный G-белок стимулирует аденилат-циклазу, которая превращает АТР в АМР. Другой G-

белок ингибирует аденилат- циклазу. Этот процесс очень важен, так как АМР влияет на

многие функции клеток. Многие токсичные агенты повреждают рецепторы, так, например,

доказано, что токсин холеры связывается со стимулирующим G-белком и необратимо

активизирует его. Это приводит к неспособности всасывать воду эпителием кишечника, что,

в конечном итоге, приводит к смерти от обезвоживания.