3.4. Ароматические амины
Этот класс канцерогенов является достаточно хорошо изученным. Некоторые структуры
даны на рис. 22.
Токсичность ариламинов в основном обусловлена их гидроксилированием. При
естественном уровне ариламинов их гидроксилирование не представляет угрозы для
организма, тогда как люди, получающие дозы ариламина, превышающие критический уровень
(несколько грамм), ежедневно составляют группу риска с возможностью появления рака
почек через несколько лет.
Первое прямое доказательство, что метаболиты канцерогена являются более
канцерогенными, чем исходная молекула, было продемонстрировано учеными Миллер на
примере 2-флуоренилацетамида. Они показали, что N-гидроксилированный метаболит этого
канцерогена обладал гораздо более высоким канцерогенным потенциалом, чем 2-
флуоренилацетамид и гидроксилированные по кольцу метаболиты. К настоящему времени
общепринято считать, что N-гидроксилирование широкого круга канцерогенных N-замещенных
ароматических соединений является путем активации этих соединений. Среди этого класса
соединений достаточно хорошо изучен метаболизм канцерогенного ацетиламинофлуорена (рис.
23). Канцерогенный эффект этого соединения осуществляется через образование реактивного
метаболита N-гидрокси-ацетиламинофлуорена, тогда как окисление по углеродным атомам
кольца представляет путь детоксификации. Исследования канцерогенности других
ароматических аминов, таких как 4-аминобифенил, 2-нафтиламин и бензидин показали, что
их метаболиты, образующиеся в результате окисления цитохромом Р450 1А, могут
взаимодействовать с ДНК. N-гидроксилирование азобензолов осуществляется цитохромом Р450
CYP1А2, который конститутивно экспрессируется в печени, являющейся органом-мишенью для
этого класса канцерогенов
Рис. 23. Метаболизм 2-ацетиламинофлуорена
3.5. Афлатоксин в1
Афлатоксины – ядовитые вещества, вырабатываемые плесневыми грибами, главным
образом Aspergillus, оказывают токсическое действие на печень некоторых видов
млекопитающих, птиц, рыб. Афлатоксин В1 – продукт жизнедеятельности плесневого гриба
Aspergillus flavus, который размножается на зерне при высокой влажности и теплых
условиях. Это вещество считается одним из факторов гепатоцеллюлярной карциномы
человека - опухоли, появляющейся с большой частотой в некоторых регионах земного шара
(Китай, Мозамбик, Сенегал, Мексика). Географические вариации появления этой болезни
коррелировали с различиями в экспозиции некоторыми потенциальными этиологическими
агентами, такими как вирус гепатита В, химические канцерогены, включая пищевые
микотоксины, а также алкогольный цирроз печени, причем хроническая инфекция вирусом
гепатита В и экспозиция афлатоксином В1 представляют синергический фактор риска.
Недавно была показана мутация в 249 кодоне гена р53 в клетках гепатоцеллюлярной
карциномы человека, вызванной приемом пищи, содержащей афлатоксин В1, причем частота
этой мутации составляла около 50%.
Эта мутация была обнаружена и в образцах печени здоровых людей, проживающих в
областях с повышенным содержанием этого токсина, из чего был сделан вывод о том, что
данное молекулярное событие возникает на ранних стадиях развития гепатоцеллюлярной
карциномы. Было также доказано, что развитие цитотоксических и генотоксических эффектов
афлатоксина В1 происходит лишь после его биоактивации цитохромом Р450. Некоторые
цитохромы Р450 человека, такие как CYP1A2, CYP 2A6, CYP2B6 и CYP3A4 метаболизируют этот
токсин в реакции эпоксидирования двойной связи терминального фуранового кольца, в
результате чего образуется электрофильный метаболит, способный алкилировать нуклеиновые
кислоты. Метаболизм этого микотоксина представлен на рис. 42.
Рис. 24. Метаболизм Афлатоксина В1