Министерство образования Российской Федерации Новосибирский государственный университет Университет Калифорнии, Дэвис, США Р. Х. Райс, Л. Ф. Гуляева Биологические эффекты токсических соединений Курс лекций Новосибирск 2003

УДК 577.2:616-006 + 577.29:615

ББК Е070я73-1 + Р284я73-1

Г94 Райс Р.Х, Гуляева Л.Ф. Биологические эффекты

токсических соединений: курс лекций / Новосиб.

гос. ун-т. Новосибирск, 2003. 208 с.

Курс лекций «Биологические эффекты токсических соединений» представляет собой

развернутый материал (текст лекций, таблицы и рисунки) по современной молекулярной

токсикологии. Сюда включены следующие основные разделы: метаболизм чужеродных

соединений- токсинов, ткане- и органо-специфичные эффекты токсинов, современные

представления о механизмах канцерогенеза и механизмах защиты от токсического действия

химических соединений. В курсе также имеется раздел о молекулярных мишенях для

токсических соединений. В этом разделе рассматриваются основные пути передачи клеточных

сигналов, роль протоонкогенов и раковых супрессорных генов в механизмах трансформации

клетки. Рассматриваются также механизмы программированной клеточной гибели клетки –

апоптоза.

Данный курс лекций предназначен студентам – молекулярным биологам и медицинским

биологам, а также студентам других биологических и химических специальностей, изучающих

проблемы токсикологии.

Рецензент

Проф., д-р биол. наук Г.М. Дымшиц

© Новосибирский государственный

университет, 2003

Ведение

Не секрет, что окружающая среда в наши дни находится под большим стрессом.

Состояние экосистем ухудшается по мере роста популяции. Синтетические химические

вещества находят повсеместно, часто в высоких локальных концентрациях. В 70-ые годы

выяснилось, что так как большинство этих веществ являются новыми, очень сложно

предугадать их эффект на организм человека и каков будет ответ организма. Многие

из этих агентов появились из-за использования человеком различных источников энергии. К

примеру, использование нефтепродуктов в процессе индустриальной революции

катастрофически возросло. В течение многих лет деятельность человека не проходит

бесследно, так выработка различных металлов приводит к попаданию в атмосферу различных

опасных элементов (мышьяк, ртуть, хром и т. д. ). Еще во времена второй мировой войны в

нашу жизнь вошли изделия из различного пластика, многие их компоненты находят в воздухе

и в водоемах повсеместно. Экспериментально доказано, что в высоких концентрациях они

приводят к раку, например фтолатовые эфиры.

Пестициды – еще один класс синтетических химических веществ, широко используемых

последние 50 лет. Один из первых пестицидов –ДДТ ныне запрещен в США, но, тем не менее,

широко применяется во всем мире, особенно в развивающихся странах.

Эффекты вредного воздействия новых синтетических веществ могут быть обнаружены не

сразу, причем к моменту обнаружения бывает уже слишком поздно. К примеру, число курящих

в США с 1920 г. до 1950 г. росло катастрофически, а предупреждение Минздрава о вреде

курения появилось лишь в 1964 году.

В последние годы прикладная химия добилась больших успехов. Даже малейшие

загрязнения легко обнаруживаются. С другой стороны, практически все, с чем мы

соприкасаемся в нашей жизни, содержит те или иные токсичные вещества. К примеру,

арахисовое масло содержит канцероген Афлатоксин В1. Все это привело к многочисленным

дебатам о том, что же считать безопасной дозой? На данный момент ученые опираются на

результаты экспериментов на животных, если нет никакой дополнительной информации о

данном токсическом агенте. Безопасной считается доза, составляющая 1% от дозы,

приводящей к видимой реакции на канцероген организма. В такой оценке много

неточностей, но на данный момент она самая оптимальная.

Еще один тревожный фактор – быстрый рост популяции, а также количества мусора,

отходов и различных загрязнений с еще большей скоростью. Экосистема не имеет

достаточной емкости, чтобы перерабатывать отходы, производимые в таком объеме.

Существенная часть (10%) твердых отходов являются токсичными. Если взять 1980 год,

всего около 10% этих токсичных отходов хранилось как полагается, остальная же часть

даже не вывозилась с места производства и хранилась практически на открытом воздухе.

Было выявлено 5 миллионов известных веществ, воздействию которыми может

подвергаться человек. Из них для исследования было взято около 65.000 и поделено на

группы (пестициды, фармацевтические препараты, косметика, пищевые добавки, вещества,

используемые в коммерческих товарах), с целью понять, насколько много известно об их

свойствах. Для оценки какого либо токсического агента всегда производится сборка

всей доступной информации, что включает физические и химические свойства (реакционную

способность, летучесть, устойчивость), оценка воздействия на человека или на экосистему

в целом, механизмы взаимодействия с объектом влияния и последствия этого влияния.

Полезно также знать путь попадания вещества в организм, ткань-мишень, метаболизм

реакций, способных активировать или инактивировать процесс, насколько вредные

последствия могут зависеть от возраста, образа жизни, заболеваний и т. п.

Особый интерес ученых вызывает также зависимость чувствительности к токсичным агентам

от генетического полиморфизма. В токсикологических тестах используются специальные

линии животных, с низкой вариабельностью в ответах, что стало возможным, благодаря

исключению генетического полиморфизма.

Методики по определению степени вреда испытуемого агента включают в себя

эксперименты над животными, коротковременные тесты (мутагенез бактерий) и эпидемиология

(полевые наблюдения за последствиями воздействия). Каждый метод имеет свои реимущества,

но и по-своему ограничен. Последний – наиболее убедительный, так как наблюдает за

популяциями находящимися под реальным воздействием, хотя дорого наблюдать небольшие

эффекты в большой популяции в течение долгого времени. Кратковременные эксперименты –

способ относительно не дорогой и быстрый и дает механистическую информацию, но многое

об агенте должно быть известно заранее (ткань-мишень, механизмы защиты), чтобы

результаты были достоверными. Эксперименты с животными показывают воздействия токсичных

агентов на все органы, но этот вид исследований дорогой и медленный, к тому же

чувствительность животных к токсинам различна.

Исследования продуктов питания, проведенные в США, показали, что многие из них

являются канцерогенными, но риск заболевания не так велик: примерно 1 из миллиона (10-

6). Если такие продукты запрещать, то пришлось бы запретить, например, горчицу. По тем

же причинам не был запрещен декафеинированный кофе, но запрещен винил хлорид для

использования в распылителях. Основная цель токсикологии – выявить риск данной

популяции или экосистемы при влиянии на них химического агента. Ответ того или иного

вида на низкие дозы агента сложно проследить, поэтому обычно мы располагаем информацией

о влиянии больших доз - это приводит к неточностям в анализе. К тому же, в естественных

условиях происходит множественное воздействие различных агентов. Эксперименты по

выявлению токсичности комплекса агентов выполнимы, но они сложны и дороги и направлены

на понимание механизмов действия основных токсичных агентов в зависимости от их дозы и

комбинации. Рассмотрим основные механизмы действия токсических соединений на живые

организмы.