5 курс / Госпитальная педиатрия / Принципы_клинической_практики,_основанной_на_доказанном,_Г_Гайятт

Расчет ОР можно провести, когда в группах известного размера у определенного числа больных наступил изучаемый клинический исход. Поэтому данный показатель неприменим при проведении исследований случай—контроль, в которых число участников в группах сравнения (т.е. доля больных с изучаемым клиническим исходом) выбирается самими исследователями. При этом используется другой показатель — ОШ (отношение шансов наличия изучаемого фактора риска у больных основной и контрольной группы; см. главу 2В2 на компакт-диске).

Доказательством вредного воздействия можно считать даже небольшое повышение риска, если оно было продемонстрировано в исследовании высокого методологического качества (РКИ). В исследованиях с иной структурой (когортные исследования и исследования случай—кон- троль) требуется выявить гораздо большее повышение риска, поскольку выше вероятность того, что незначительные его изменения обусловлены влиянием систематической ошибки. Высокие значения ОР или ОШ указывают на сильную корреляцию, которую труднее объяснить влиянием неучтенных факторов.

Кроме высокого значения ОР или ОШ есть еще один признак, указывающий на истинную вредность изучаемого воздействия. Если при увеличении интенсивности или продолжительности воздействия риск оцениваемого клинического исхода повышается (т.е. данные указывают на зависимость эффекта от дозы), причинно-следственная связь между воздействием и клиническим исходом скорее всего существует. В одном из исследований, включавших курящих мужчин-врачей, было показано, что риск смерти от рака легких повышается на 50, 132 и 220% у выкуривающих по 1—14, 15—24 и >25 сигарет в сутки соответственно; этот факт лишний раз подтверждает вывод о повышенном риске возникновения рака легких у курильщиков [37].

НАСКОЛЬКО ТОЧНО РАССЧИТАН РИСК РАЗВИТИЯ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО КЛИНИЧЕСКОГО ИСХОДА?

Точность расчета любого показателя риска можно оценить, ознакомившись с диапазоном значений его доверительного интервала (ДИ; см.

главы 4 Исследования, посвященные эффективности лечения и 2В2 на ком-

пакт-диске). Если в исследовании было продемонстрировано наличие связи между воздействием и неблагоприятным клиническим исходом, нижняя граница ДИ (наименьшее значение ОР) соответствует минимальной силе выявленной связи. Если наличие связи продемонстрировать

не удалось (исследования с отрицательным результатом), верхняя граница ДИ указывает на максимальную выраженность неблагоприятного влияния, которое может быть клинически значимым даже в отсутствие статистически значимой связи (см. главу 2В2 на компакт-диске).

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ РЕКОМЕНДУЕМОГО ПОДХОДА ПРИ ОЦЕНКЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Снова вернемся к обсуждению материалов исследования, в котором изучалось влияние применения СИОЗС на частоту возникновения желудочно-кишечного кровотечения. Исследователи рассчитали ОШ возникновения кровотечения в основной и контрольной группах, однако результаты были представлены в виде ОР. Увы, такая практика нередка. К счастью, при низкой частоте развития изучаемого клинического значения ОР и ОШ очень близки (см. главу 2В2 на компактдиске). Связь между развитием кровотечения из верхних отделов ЖКТ и вмешательством оказалась сильной на фоне продолжающегося приема СИОЗС (стандартизованное ОШ=3,0 при 95% ДИ от 2,1 до 4,4), слабой при использовании неселективных ингибиторов обратного захвата серотонина (стандартизованное ОШ=1,4 при 95% ДИ от 1,1 до 1,9) и отсутствовала при использовании антидепрессантов, не влияющих на обмен серотонина. По силе и направленности связь между вмешательством и возникновением кровотечений на фоне приема СИОЗС была практически такой же, как на фоне приема НПВС (стандартизованное ОШ=3,7 при 95% ДИ от 3,2 до 4,4). Одновременный прием СИОЗС и НПВС, отпускаемых по рецепту, в еще большей степени повышал риск возникновения кровотечений из верхних отделов ЖКТ (стандартизованное ОШ=15,6 при 95% ДИ от 6,6 до 36,6). Доза и длительность приема СИОЗС практически не влияли на риск развития этого неблагоприятного клинического исхода.

К А К МОЖНО ПРИМЕНИТЬ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ НА ПРАКТИКЕ?

Когда возможные систематические ошибки в рассматриваемом исследовании не настолько серьезны, чтобы прекратить рассмотрение его результатов, следует решить, в какой мере они применимы при лечении конкретного больного. Совпадают ли характеристики этого больного с

характеристиками участников исследования, включая тяжесть заболе- (ания, возраст, пол, расовую принадлежность и другие важные факто- >ы? Если они не совпадают, будут ли в данном случае отличаться и биоюгические характеристики вредного воздействия (см. главу 2ВЗ на ком- гакт-диске)? Насколько различается воздействие (в том числе и медишнское вмешательство), которому были подвержены участники исслеювания и конкретный больной? Например, полученные в 70-х годах XX $ека данные о том, что прием пероральных контрацептивов повышает жск развития тромбофлебита, могли оказаться неприменимыми в 90-х одах, поскольку применявшиеся позднее контрацептивы содержали меньше эстрогенов. Данные о повышении заболеваемости раком эндометрия на фоне заместительной эстрогенотерапии в постменопаузе нель- \я распространять на женщин, одновременно принимающих прогести- ш по схеме, составленной таким образом, чтобы при продолжитель4ом нецикличном применении возникали ежемесячные маточные кроютечения.

Вернемся к исследованию, в котором у лиц, занятых в производстве сризотил-асбестового текстиля в 1940—1975 гг. и контактировавших с этим материалом втечение >15 лет, было выявлено повышение ОР смерти )т рака легких с 1,4 до 18,2 в прямой зависимости от общей продолжительности и интенсивности контакта [32]. Наблюдение было достаточ- 10 продолжительным, чтобы выявить большинство случаев заболевания, тоэтому результаты исследования скорее всего применимы в повседнев- -юй практике врача. И наоборот, при слишком коротком наблюдении могут остаться незамеченными неблагоприятные эффекты, которые 5ыли бы выявлены при длительном наблюдении

Значения ОР и ОШ не указывают на реальную частоту возникновения изучаемого клинического исхода; они указывают только на то, что в эдной группе он наблюдается чаще, чем в другой. Поэтому необходимо эценивать клиническую значимость таких результатов. В главах, посвященных оценке эффективности лечебных вмешательств (см. главы 4

Исследования,посвященныеэффективностилеченияи2В2накомпактдиске), излагается способ расчета такого показателя, как ЧБНЛ (число Зольных, которых нужно лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы достичь определенного благоприятного исхода или предотвратить неблагоприятный клинический исход у одного больного). Когда речь идет об оценке риска, можно использовать цанные РКИ или когортного исследования (к результатам исследования случай—контроль это не относится) и с помощью аналогичного подхода рассчитать такой показатель, как ИПВ (индекс потенциального

вреда; число больных, которые в течение определенного времени должны быть подвержены действию фактора риска, чтобы у одного больного развился неблагоприятный клинический исход).

Например, в испытании CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial), посвященном оценке эффективности противоаритмических препаратов [38, 39], в среднем через 10 мес наблюдения смертность в группе плацебо составила 3,0%, а в группе больных, принимавших энкаинид или флекаинид, — 7,7%. Повышение абсолютного риска (ПАР) смерти составило 4,7%. Величина, обратная этому показателю (ИПВ = 1 / ПАР = 21), указывает на то, что при лечении 21 больного энкаинидом или флекаинидом в течение примерно 1 года один из этих больных может умереть. В примере, иллюстрирующем взаимосвязь между приемом НПВС и возникновением желудочно-кишечного кровотечения, значение ИПВ будет совершенно иным. Из 2000 больных, не принимающих НПВС, кровотечение в течение года возникает у двоих; из 2000 больных, принимающих НПВС, — у троих. Таким образом, если мы будем назначать НПВС 2000 больных, то в течение года можно ожидать только одно дополнительное кровотечение [7].

СЛЕДУЕТ ЛИ ПРИНИМАТЬ МЕРЫ, НАПРАВЛЕННЫЕ НА ПРЕКРАЩЕНИЕ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ?

После того как врач оценил данные о неблагоприятных эффектах лечебного вмешательства (или другого воздействия), а также удостоверился в том, что результаты исследования применимы к конкретному больному, избрать последующую тактику порой бывает нелегко. Принимая клиническое решение, нужно иметь в виду по крайней мере три аспекта.

Во-первых, следует ответить на вопрос, достаточно ли высоким было методологическое качество исследований, в которых продемонстрирован вред изучаемого воздействия. Во вторых, нужно составить представление о том, насколько велик риск при продолжении использования лечебного вмешательства (или влияния другого неблагоприятного фактора). В-третьих, необходимо отдавать себе отчет в нежелательных последствиях прекращения лечения, с которым связаны те или иные неблагоприятные эффекты.

Принятие клинических решений оказывается легким при высокой вероятности развития неблагоприятного исхода и существенном размере этого эффекта Поскольку данные о повышении смертности в результате приема энкаинида и флекаинида получены в ходе РКИ [38], можно быть уверенным в наличии причинно-следственной связи Так как один дополнительный случай смерти регистрировался при лечении всего лишь

достоверность результатов исследования, посвященного выявлению взаимосвязи между приемом различных антидепрессантов и риском возникновения кровотечений из верхних отделов ЖКТ или перфорации язвы. Вы решаете, что ограничения, присущие исследованию случайконтроль, а также отсутствие информации о числе больных, которые наблюдались до конца лечения, не позволяют окончательно утверждать, что между приемом СИОЗС и развитием желудочно-кишечного кровотечения существует причинно-следственная связь. Более того, это единственная публикация по данному вопросу, а примеры из других областей медицины свидетельствуют о том, что многие выводы о наличии связи между воздействием и неблагоприятным клиническим исходом, казавшиеся очевидными в ходе первых исследований [10, 46, 47], впоследствии не подтверждались [11, 12, 42—45].

При изучении результатов найденного исследования вы отмечаете очень сильную корреляцию между применением СИОЗС в сочетании с НПВС и риском возникновения кровотечения. Несмотря на методологические ограничения данного исследования, вы решаете, что эта взаимосвязь слишком сильна, чтобы ее игнорировать. Поэтому вы переходите к третьему этапу оценки результатов и пытаетесь определить их применимость в конкретном случае.

При отборе участников исследователи пользовались базой данных о больных, которые наблюдались и получали лечение в условиях первичной медицинской помощи; это указывает на то, что результаты исследования вполне применимы при лечении вашего больного. Вы определяете степень риска, которому можете подвергнуть больного, если при назначении СИОЗС у него действительно возникнет желудочно-кишеч- ное кровотечение. Пользуясь данными об исходном риске в аналогичной популяции [14], вы подсчитываете, что 1 дополнительный случай кровотечения возникает, если в течение года проводить монотерапию СИОЗС примерно 625 больным или комбинированную терапию СИОЗС и НПВС 55 больным.

Из опыта общения с этим больным вы знаете, что он не склонен рисковать. Во время повторного приема вы сообщаете больному об одинаковой эффективности СИОЗС и трициклических антидепрессантов, а также даете сравнительную характеристику их безопасности. Вы также упоминаете о возможном повышении риска возникновения желудоч- но-кишечного кровотечения на фоне приема СИОЗС. Выслушав вас, больной решает, что при прочих равных условиях ему больше подойдет трициклический антидепрессант, и покидает ваш кабинет с рецептом нортриптилина.

Литература

}Geddes J Я , Freemantle N, Mason J , Eccles M P , Boynton J SSRls versus other anlidepressants for

depressive disorder Cochrane Database of Systematic Reviews 2000 1—26

6Goldberg R J Selective serotonin reuptake inhibitors infrequent medical adverse effects Arch Fam Med 1998,7 78-84

7deAbajoFJ , Rodriguez L A , Montero D Association between selective serotonin reuptake inhibitors and

upper gastrointestinal bleeding population based case-control studv BMJ 1999 319 1106—1109

10 Siherslem F E, Graham D Y, Senior J R , et al Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroidal anti-inflammator\ drugs a randomized double-blind, placebo-controlled trial Ann Intern Med 1995,123 241-249

11 Merck and Co VIGOR Study Summary Paper presented at Digestive Disease Week Congress, May 24, 2000, San Diego

12 hangman M J, Jensen D M, Watson D J, et al Adverse upper gastrointestinal effects of rofecoxib compared with NSAIDs JAMA 1999,282 1929-1933

14Carson J L , Strom В L , Soper К A , et al The association of nonsteroidal anti-inflammatory drugs with upper gastrointestinal tract bleeding Arch Intern Med 1987,147 85—88

15Walter S D Determination of significant relative risks and optimal sampling procedures in prospective

and retrospective comparative studies of various sizes Am J Epidemiol 1977,105 387—397

16 Leujkens H G , Urquhart J, Strieker В H, Bakker A , Pern H Channelling of controlled release formulation of ketoprofen (Oscorel) in patients with history of gastrointestinal problems J Epidemiol Community Health 1992,46 428-432

17Joseph KS The evolution ot clinical practice and time trends in drug effects J Clin Epidemiol 1994,47 593-598

20JollisJ G , Ancukiewicz M , DeLong E R , Pryor D В , Muhlbaier L И , Mark D В Discordance of databases designed for claims pavment versus clinical information systems implications for outcomes research Ann Intern Med 1993,119 844—850

31Hmtt RA , Fireman В The possible effect ot increased surveillance on the incidence of malignant melanoma Prev Med 1986,15 652-660

32Dement J M , Hams R L Jr, Symons M J , Shy С М Exposures and mortality among chrysotile asbestos

workers Part II mortality Am J Ind Med 1983,4 421-433

33Jick H, Jick S S, Derby L E Validation of information recorded on general practitioner based computerised resource in the United Kingdom BMJ 1991,302 766—768

34Garcia Rodriguez L A , Perez Gutthann S Use of the UK general practice research database for phartnacoepidemiology BrJClm Pharmacol 1998,45 419—425

35Jick H, Terns В , Derby L E, Jick S S Further validation of information recorded on a general practi-

tioner database resource in the United Kingdom Pharmacoepidemral Drug Saf 1992,1 347—349

36 Browner W S, Li J, Mangano D T In-hospital and long-term mortality in male veteran following noncardiac surgery JAMA 1992,268 228—232

37 Doll R , Hill А В Mortality in relation to smoking ten years' observation of British doctors BMJ 1964,1 1399-1410, 1460-1467

38 Eiht D S, Liebson P R , Mitchell L В , et al Mortality and morbidity in patients receiving encainide flecainide, or placebo the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial N Engl J Med 1991 324 781—788

39 The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial II Investigators Effect of the antiarrhythmic agent moncizine on survival after myocardial infarction N Engl J Med 1992 327 227—233

40Ogilvie R I, Burgess E D , Cusson J R , Feldman R D , letter L A , Myers M G Report of the Canadian Hypertension Society Consensus Conference, 3 pharmacologic treatment of essential hypertension Can Med Assoc J 1993 149 575-584

41 Soumerai S В , Ross-Degnan D , Kahn J S Effects of professional and media warnings about the association between aspirin use in children and Reye's syndrome Milbank Q 1992,70 155—182

42Danesh J, Appleby P Coronary heart disease and iron status meta-analyses of prospective studies Circulation 1999,99 852-854

43KlebanoffM A , Read J S , Mills J L , Shiono P H The risk of childhood cancer after neonatal exposure to vitamin К N Engl J Med 1993,329 905-908

44Passmore S J , Draper G , Brownbill P , Kroll M Case-control studies of relation between childhood can-

cer and neonatal vitamin К administration retrospective case-control study BMJ 1998 316 178—184

45Parker L , Cole M , Craft A W, Hey E N Neonatal vitamin К administration and childhood cancer in the north of England BMJ 1998,316 189-193

46Salonen J T, Nyyssonen К, Korpela H , Tuomilehto J , Seppanen R , Satonen R High stored iron levels are

associated with excess risk of myocardial infarction in eastern Finnish men Circulation 1992 86 803— 811

47 GoldmgJ , Greenwood R , Birmingham К, Mott M Childhood cancer, intramuscular vitamin K, and pethidine given during labour BMJ 1992,305 341-346

ДИАГНОСТИКА

У.С. Ричардсон, М. Уилсон, Г. Гайятт

В подготовке данной главы принимали также участие члены Рабочей группы по разработке и внедрению принципов доказательной медицины П. Уайер, Дж. Крэйг, Р. Йешке, Д. Лиймер, Л.М. Летельер, В. Мойер, К.Д. Нэйлор и Д. Кук

В ЭТОМ РАЗДЕЛЕ

Общие принципы диагностики

Рассмотрение альтернативных вариантов при дифференциальнойдиагностике

Признаки, указывающие на необходимость дополнительного обследования или немедленного начала лечения

Применение результатов систематических исследовании в процесседиагностики