5 курс / Госпитальная педиатрия / Принципы_клинической_практики,_основанной_на_доказанном,_Г_Гайятт

подгруппах. Так, если общая смертность составила 50%, но из выборки можно выделить подгруппы, в одной из которой смертность приближается к 100%, а в другой равна нулю, расчетный показатель будет применим ко всей выборке, но неприменим к любому из участников. Если у больных исходный риск развития неблагоприятного исхода различен, целесообразно выделить отдельно подгруппы высокого и низкого риска.

Например, Т. Pincus et al. на протяжении 15 лет наблюдали за когортой больных с ревматоидным артритом [5]. Всех участников исследователи разделили на подгруппы в зависимости от демографических характеристик, особенностей заболевания и функционального состояния. Продолжительность жизни оказалась ниже не только у более пожилых участников, но и при худшем функциональном состоянии (например, при более низких значениях модифицированного показателя, отражающего расстояние, которое больной может пройти за определенное время, и повседневную активность). В другом, указанном выше исследовании у детей с посттравматическим повреждением головного мозга клинические исходы оказались более благоприятными, чем при гипоксическом повреждении мозга. Из 36 больных, перенесших закрытую че- репно-мозговую травму, у 23 (64%) восстановление социальной функции было достаточным для того, чтобы выражать свои потребности и желания, а 9 (25%) больных в конечном итоге смогли самостоятельно передвигаться. Из 13 детей с гипоксическим повреждением головного мозга ни у одного не восстановились важные социальные или познавательные функции [4].

Исследователи должны учитывать не только все важные прогностические факторы, но и их взаимодействие. В ходе Фремингемского исследования среди многих показателей изучались и факторы риска развития инсульта [6]. Частота развития инсульта у больных с фибрилляцией предсердий на фоне ревматического порока сердца составила 41 на 1000 человеко-лет, т.е. этот показатель был приблизительно таким же, как при фибрилляции предсердий без ревматического порока. Однако средний возраст больных с ревматическим пороком был гораздо меньше. В этой ситуации, чтобы точнее понять роль ревматического порока сердца в развитии инсульта, исследователи должны были по отдельности проанализировать относительный риск развития инсульта у более молодых и более пожилых участников (при наличии у них порока или в его отсутствие). Такой раздельный анализ данных называют скорректированным анализом, а его результаты — скорректированными, или стандартизованными. После внесения поправок на возраст, пол и уровень АД оказалось, что у больных с фибрилляцией предсердий наличие

ревматического порока сердца в 6 раз увеличивает риск развития инсульта. Если прогноз может существенно зависеть от множества разных факторов, то для выявления наиболее значимых из них исследователи должны использовать специальные статистические методы (см. главу 2D на компакт-диске). На основе такого анализа могут быть разработаны

правила принятия клинических решений, позволяющие врачам одновременно учитывать все важные прогностические факторы (см. главу 2С на компакт-диске).

Как можно оценить однородность групп с точки зрения риска развития определенного клинического исхода? На основании собственного клинического опыта и понимания патофизиологии заболевания вы должны решить, были ли учтены все факторы, которые способны повлиять на прогноз. Если на этот вопрос нельзя ответить положительно, достоверность результатов исследования сомнительна.

КАКОВА ДОЛЯ БОЛЬНЫХ, НАБЛЮДАВШИХСЯ ДО КОНЦА ИССЛЕДОВАНИЯ?

Большое число выбывших больных снижает достоверность исследования, посвященного изучению прогноза. С увеличением доли участников, которых не удалось наблюдать до конца исследования, повышается и вероятность возникновения систематической ошибки (у таких больных риск развития изучаемого клинического исхода может быть существенно выше или ниже). Какое число выбывших больных следует считать "большим"? Ответ на этот вопрос зависит от соотношения числа выбывших больных и больных, у которых за время наблюдения развился неблагоприятный клинический исход. Чем больше число участников, судьба которых неизвестна, по отношению к числу больных с неблагоприятным исходом, тем сомнительнее достоверность результатов исследования.

Предположим, что при длительном наблюдении неблагоприятный клинический исход (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний) отмечен у 30% участников из группы самого высокого риска (например, пожилые больные с сахарным диабетом). Если до конца исследования не наблюдались 10% больных, истинная доля умерших может колебаться от 27 до 40%. Внутри этого диапазона клиническая значимость полученных данных существенно не изменяется, и выбывание участников не оказывает большого влияния на достоверность исследования. Однако в группе более низкого риска (например, практически здоровые мужчины среднего возраста) частота возникновения этого неблагоприятно-

го исхода может составлять 1%. В этом случае (если мы предположим, что все 10% выбывших больных умерли) смертность может составить 11%; клиническая значимость такого результата будет уже совсем иной.

Если доля больных, не наблюдавшихся до конца исследования, была велика, достоверность результатов исследования особенно страдает при наличии существенных различий в клинических исходах у тех участников, найти которых невозможно, и у тех, кого легко найти. Так, в одном исследовании после длительного и непростого поиска удалось проследить судьбу 180 из 186 больных, ранее лечившихся от невроза [7]. Среди 60% больных, найти которых оказалось легко, смертность составила 3%, а среди тех, кого было гораздо труднее найти, — 27%.

Итак, если между выбывшими и наблюдавшимися до конца исследования участниками существуют различия в клинических исходах (а это верно для большинства исследований, посвященных прогнозу), преобладание числа больных, судьба которых неизвестна, над числом больных, у которых развился неблагоприятный клинический исход, ставит под сомнение достоверность результатов.

ИСПОЛЬЗОВАЛИСЬ ЛИ ОБЪЕКТИВНЫЕ КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ, ИСКЛЮЧАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ ВОЗНИКНОВЕНИЯ СИСТЕМАТИЧЕСКОЙ ОШИБКИ?

В ходе исследований изучаются самые разные клинические исходы; они могут быть либо объективными и очевидными (смерть), либо требующими дополнительного обсуждения (инфаркт миокарда), либо очень сложными для оценки (снижение работоспособности, качество жизни). Исследователи должны заранее выбрать изучаемые клинические исходы, дать их четкое определение и по возможности применять объективные критерии оценки этих исходов. Кроме того, следует заранее определить объем и частоту оценки исходов. Чем более субъективна такая оценка, тем важнее применять слепой метод (т.е. лица, оценивающие клинические исходы, не должны знать о наличии тех или иных прогностических факторов).

Еще раз вернемся к исследованию, включавшему детей с повреждением головного мозга; это хороший пример того, какие проблемы возникают при оценке клинического исхода [4]. Установлено, что родственники зачастую слишком оптимистично трактовали возможности своего общения с ребенком. Поэтому авторы исследования потребовали, чтобы наличие положительной динамики подтверждали специалисты, а дату восстановления сознания обязательно стали увязывать с данными, полученными при повторном обследовании. Например, ребенок пребывал в коме на протяжении 1 года после повреждения головного

клинические исходы. Чтобы продемонстрировать возможности получения дополнительной информации о прогнозе, рассмотрим следующий пример. К врачу обращается мужчина, который хотел бы узнать о прогнозе у его пожилой матери, страдающей деменцией.

Сына интересует, какова вероятность того, что его мать будет жива через 5 лет. Высокодостоверные результаты исследования, посвященного изучению прогноза при деменции [8], позволяют дать четкий и прямой ответ на этот вопрос. Через 5 лет после обращения в клинику по поводу деменции умерли 50% больных. Таким образом, в данном случае шансы выжить в течение 5 лет составляют 50:50.

Сын больной может вспомнить о том, что он лично знает лишь одного человека с болезнью Альцгеймера (его 65-летнего дядю), которому поставили этот диагноз 10 лет назад, и он до сих пор жив. Мужчина удивлен, что риск смерти у его матери столь высок. Это дает врачу возможность обсудить некоторые прогностические факторы смерти при болезни Альцгеймера. Результаты уже упоминавшегося достоверного исследования указывают на то, что раньше остальных умирают более пожилые больные, а также больные с более выраженной деменцией, с поведенческими расстройствами или со снижением слуха.

Следующий вопрос, который интересует сына: может ли прогноз у его матери изменяться со временем (т.е. может ли риск смерти быть низким в первые 2 года, а затем резко увеличиться). Отвечая на этот вопрос, невозможно выразить имеющуюся информацию ни в абсолютных, ни в относительных значениях; для этого необходимо обратиться к кривой выживаемости. Такие кривые отражают число клинических исходов, возникших в определенный момент времени (или шанс избежать неблагоприятного клинического исхода, в данном случае смерти, в тот же момент времени; см. главу 2В2 на компакт-диске). При этом оцениваемый клинический исход должен быть дискретным (например, смерть, развитие инсульта или рецидива рака); необходимо также точно знать время его оценки.

На рис. 1 изображены кривые выживаемости; в одном случае эти кривые отражают долю больных, выживших в определенные сроки после перенесенного инфаркта миокарда [9], в другом — долю больных, не просто выживших после протезирования тазобедренного сустава, но и обошедшихся без повторной операции [10]. Следует отметить, что вероятность смерти после перенесенного инфаркта миокарда наиболее высока в самый ранний период (о чем свидетельствует первоначальное резкое снижение кривых, затем они становятся пологими), тогда как после протезирования тазобедренного сустава необходимость в повторных

операциях возникает в более поздние сроки (эти кривые начинаются с плато, а затем начинают снижаться).

Характер кривой выживаемости (рис. 2), построенной на основании данных уже упоминавшегося достоверного исследования [8], указывает на то, что придеменции ежегодная вероятность смерти не очень существенно изменяется в течение первых семи лет после обращения к специалисту.

НАСКОЛЬКО ТОЧНА ОЦЕНКА ПРОГНОЗА?

Чем более точной была оценка прогноза в ходе исследования, тем меньше сомнений у нас вызывает этот прогноз и тем полезнее оказывается найденная информация. Обычно риск развития неблагоприятного исхода представляют в виде точечного значения с 95% доверительным интервалом (ДИ). Если исследование достоверно, 95% ДИ определяет разброс значений риска, в пределах которого с очень высокой вероятностью находится истинное значение (см. главу 2В2 на компакт-диске). Например, в исследовании, посвященном изучению прогноза при деменции, через 5 лет после обращения к специалисту выживаемость составляла 49% при 95% ДИ от 39 до 58%. Следует отметить, что при построении большинства кривых выживаемости на начальных этапах наблюдения обычно учитываются результаты большего числа больных, чем на более поздних этапах (это обусловлено тем, что участники включа-

ются в исследование не одномоментно, и многие выбывают до его окончания). Поэтому кривая выживаемости более точна на начальных этапах наблюдения; об этом должны свидетельствовать и более узкие доверительные интервалы в левой части кривой.

В найденном вами исследовании Oxfordshire Community Stroke Project [1] было показано, что абсолютный риск смерти в течение первого года после перенесенного инсульта составляет 3 1 % (при 95% ДИ от 27 до 34%), а на протяжении следующих 4 лет — около 4% в год. У выживших больных риск развития повторного инсульта составлял 8,6% (при 95% ДИ от 6,5 до 10,7%) в течение первых 6 мес; 4,6% (при 95% ДИ от 2,6 до 6,6%) в течение следующих 6 мес; 6,7% (при 95% ДИ от 2,7 до 7,3%) в течение 2-го года; 5,0% (при 95% ДИ от 1,0 до 5,6%) в течение 3-го года; 3,3% (значения 95% ДИ не указаны) в течение 4-го года и 1,3% (значения 95% ДИ не указаны) в течение 5-го года после первого инсульта. В 6 1 % случаев повторный инсульт был достаточно

тяжелым и лишал больных возможности выполнять повседневные функции в течение >7 дней, в то время как у 24% больных его симптомы исчезали менее чем за неделю.

Исследователи проанализировали, в какой степени риск развития повторного инсульта зависел от следующих факторов: пол, возраст, курение, наличие сахарного диабета, фибрилляции предсердий, сердечной недостаточности, преходящих нарушений мозгового кровообращения, стенокардии и инфаркта миокарда, перемежающейся хромоты, гипертонии. Показано, что из всех этих факторов только курение повышало риск развития повторного инсульта (ОШ=1,66 при 95% ДИ от 1,10 до 2,51).

КАК ПРИМЕНИТЬ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ НА ПРАКТИКЕ?

СООТВЕТСТВУЮТ ЛИ ХАРАКТЕРИСТИКИ УЧАСТНИКОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ИМЕТОДЫ ИХ ЛЕЧЕНИЯ УСЛОВИЯМ ВАШЕЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ?

Встатье характеристики участников должны быть представлены достаточно подробно, чтобы их можно было сравнить с характеристиками ваших больных. Кроме того, важно знать о критериях включения. В исследованиях, посвященных изучению прогноза, редко сообщается о таком важном для клинических исходов факторе, как тактика лечения. Зачастую она существенно различается в разных лечебных учреждениях, да и в целом постоянно изменяется (по мере появления новых методов или периодического роста популярности старых методов). Любое лечебное вмешательство характеризуется определенным соотношением пользы и вреда; в зависимости от того, какие вмешательства мы применяем, клинические исходы в общей популяции больных могут улучшаться или ухудшаться.

БЫЛО ЛИ НАБЛЮДЕНИЕ ДОСТАТОЧНО ДЛИТЕЛЬНЫМ?

Поскольку с момента появления симптомов до развития определенного клинического исхода может проходить много времени, длительность наблюдения должна быть достаточной, чтобы выявить интересующие нас исходы. Например, у некоторых женщин рецидив рака молочной железы может возникнуть через много лет после установления диагноза и успешного лечения [11]. В материалах исследования, посвященного изучению прогноза и соответствующего всем критериям достоверности (см. таблицу), может содержаться достаточно точная и полезная

информация о возможном развитии ранних клинических исходов. Однако эти данные будут практически непригодны, если вашего больного в большей степени интересует долгосрочный прогноз.

МОЖНО ЛИ ПРИМЕНЯТЬ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В ВАШЕЙ ПРАКТИКЕ?

На основании исследований, посвященных прогнозу, часто принимаются решения о тактике лечения (см. главу 2ВЗ на компакт-диске). Знание о возможном течении заболевания позволяет решить, стоит ли в данном случае вообще начинать лечение. Так, применение варфарина существенно снижает риск возникновения инсульта у больных с фибрилляцией предсердий неревматической природы и показано большинству таких больных [12]. Однако в одном из исследований [13] было показано, что частота развития инсульта при "изолированной" фибрилляции предсердий, которая наблюдается у больных в возрасте <60 лет без каких-либо признаков других сердечно-легочных заболеваний, за 15 лет составила всего 1,3%. В большинстве таких случаев риск, связанный с проведением антикоагулянтной терапии, может во много раз превышать ее пользу.

Даже если данные о прогнозе не пригодятся вам при выборе соответствующей тактики лечения, их можно использовать при общении с обеспокоенным больным или его родственниками. При бессимптомном течении некоторых заболеваний (например, грыжи пищеводного отверстия диафрагмы или дивертикулеза толстой кишки) общий прогноз настолько благоприятный, что их порой даже не относят к истинным заболеваниям [14]. С другой стороны, данные о крайне плохом прогнозе врач может использовать в качестве отправной точки при подготовке больного и его родственников к мысли о неизбежном неблагоприятном исходе.

ПРИНЯТИЕ КЛИНИЧЕСКОГО РЕШЕНИЯ

Вернемся к основному клиническому примеру. Ознакомившись с критериями достоверности, вы убедились, что при оценке риска развития повторного инсульта авторы когортного исследования свели к минимуму риск возникновения систематической ошибки [1]. По возрасту и типу инсульта ваш больной не отличается от участников исследования, поэтому в данном случае полученные результаты вполне применимы. Минимальная длительность наблюдения в исследовании составляла 2 года, а некоторые больные наблюдались на протяжении 6,5 лет, что позволило оценить частоту возникновения клинических исходов в течение почти 5 лет.

С учетом того, что больной жив в течение года после перенесенного инсульта, на протяжении последующих 4 лет риск смерти у него составит примерно 16% и риск развития повторного инсульта тоже около 16%. Эти результаты характеризуются достаточно узким диапазоном ДИ, поэтому можно быть уверенным в точности их оценки. Поскольку применение аспирина снижает риск развития повторного инсульта примерно на 25%, для предотвращения одного повторного инсульта необходимо на протяжении 4 лет лечить 25 больных, сходных по характеристикам с вашим больным, т.е. ЧБНЛ = 100 / (16 - 12%). Учитывая низкую токсичность аспирина, принимаемого ежедневно в низких дозах, можно с уверенностью рекомендовать вашему больному такое лечение.

Хотя больной не очень доволен состоянием своего здоровья, в целом он смотрит на жизнь оптимистически. Он рад узнать, что на протяжении последующих 4 лет вероятность остаться в живых без дальнейшего ухудшения повседневной активности составляет почти 70%. Он использует эту информацию, чтобы убедить свою жену по-прежнему содержать два дома, по крайней мере в течение ближайшего времени.

Литература

2.Cook D.J., Fuller H.D., Guyatt G.H., el al. Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients. N Engl J Med 1994;330:377—381.

3.EllenbergJ.ff., Nelson K.B. Sample selection and the natural history of disease: studies of febrile seizures. JAMA 1980:243:1337-1340.

5.Pincus Т., Brooks R.H., Callahan L.F. Prediction of long-term mortality in patients with rheumatoid ar-

thritis according to simple questionnaire and joint count measures. Ann Intern Med 1994; 120:26—34.

6.Dawber T.R., Kannel W.B., Lyell L.P. An approach to longitudinal studies in a community: The Framingham study. Ann NY Acad Sci 1963; 107:539.

7.Sims A. C. Importance of high tracing-rate in long-term medical follow up studies. Lancet 1973:2:433.

8.Walsh J.S., Welch G., Larson E.B. Survival of outpatients with Alzheimer-type dementia. Ann Intern Med 1990;113:429-434.

9.ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17.187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988;2:349-360.

10.Dorey F., Amstulz H. The validity of survivorship analysis in total joint arthroplasty. J Bone J Surg AM 1989;71A(4):544—548.

11.Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy: 133 randomised trials involving 31000 recurrences and 24000 deaths among 75000 women. Lancet 1992:339:1-15.

12.Segal J.В., McNamara R.L., Miller M.R., et al. Prevention of thromboembolism in atrial fibrillation: a

meta-analysis of trials of anticoagulants and antiplatelet drugs. J Gen Intern Med 2000; 15:56—67.

13. Kopecky S.L. The natural history of lone atrial fibrillation: a population-based study over three decades.

NEnglJ Med 1987:317:669-674.

14.Meador C.K. The art and science of rrondisease N Engl J Med 1965;272'92.