5 курс / Госпитальная педиатрия / Принципы_клинической_практики,_основанной_на_доказанном,_Г_Гайятт

ПРИМЕНЯЛСЯ ЛИ В ГРУППАХ ЛЕЧЕНИЯ И КОНТРОЛЯ СЛЕПОЙ МЕТОД ПРИ СРАВНЕНИИ РЕЗУЛЬТАТОВ ИЗУЧАЕМОГО ДИАГНОСТИЧЕСКОГО МЕТОДА

и"золотого СТАНДАРТА"?

Оточности изучаемого диагностического теста лучше всего судить при сравнении его результатов с результатами "золотого стандарта" — стандартного диагностического метода (например, гистологического исследования биоптатов, хирургического вмешательства или длительного наблюдения), который должен применяться у всех больных наравне с изучаемым тестом [6]. В исследовании PIOPED в качестве такого стандарта использовали АПГ, информативность которой настолько высока, насколько это возможно в условиях прижизненного обследования.

Лишь в том случае, когда изучаемый диагностический тест является частью "золотого стандарта", результаты исследования могут оказаться недостоверными. Например, в одном исследовании [7] оценивалась информативность одновременного определения уровня амилазы в сыворотке крови и моче при диагностике панкреатита. В качестве "золотого стандарта" исследователи применяли результаты комплексного обследования, включавшего и указанные тесты. При таком подходе оценка информативности изучаемых методов могла оказаться завышенной. Таким образом, изучаемый диагностический тест и "золотой стандарт" должны быть независимыми методами.

Если при чтении статьи вы сомневаетесь в точности использованного "золотого стандарта" (помня при этом, что идеальных диагностических методов не существует), полученные результаты нельзя считать достоверными. Если вы полагаете, что "золотой стандарт" был выбран правильно, следует задать вопрос, применялся ли слепой метод при сравнении его результатов и результатов изучаемого диагностического теста (при использовании данного метода лица, оценивающие результаты одного теста, не должны знать о результатах другого). Опыт клинической работы указывает на необходимость соблюдения этого правила. Так, увидев узелковое образование на компьютерной томограмме легких, врач обнаружит его и на рентгенограммах (хотя ранее оно не было диагностировано); имея результаты эхокардиографии, можно услышать и те шумы, которых раньше не находили. В уже упоминавшемся исследовании J.G. Lijmeret al. [4] была продемонстрирована пусть небольшая, но реальная возможность возникновения систематической ошибки, связанной с отказом от применения слепого метода при оценке полученных результатов (0111=1,3 При 95% ДИ от 1,0 до 1,9).

Чем выше вероятность того, что знание результатов "золотого стандарта" повлияет на интерпретацию результатов изучаемого диагностического теста (и наоборот), тем большее значение имеет использование слепого метода. В отчете об исследовании PIOPED не было указано, что при оценке результатов диагностических тестов применялся слепой метод. Однако из этого отчета следует, что исследователи приложили максимум усилий для получения воспроизводимых результатов; поэтому можно предположить, что их оценка была независимой. Переписка с одним из авторов подтвердила данное предположение.

В исследовании, посвященном определению информативности КТ при диагностике аппендицита, в качестве "золотого стандарта" использовалось хирургическое вмешательство с последующим гистологическим исследованием операционного материала. В тех случаях, когда от операции было решено воздержаться, за "золотой стандарт" принимали результаты последующего наблюдения продолжительностью не менее 2 мес (данные получены в процессе амбулаторного обследования или опросов по телефону). В отчете об исследовании не сообщалось, в какой степени врачи были осведомлены о результатах КТ. В тех случаях, когда окончательный диагноз ставился после длительного наблюдения, такая осведомленность могла способствовать завышенной оценке информативности КТ.

ПОВЛИЯЛИ ЛИ РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗУЧАЕМОГО ДИАГНОСТИЧЕСКОГО МЕТОДА НА РЕШЕНИЕ О НЕОБХОДИМОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ "ЗОЛОТОГО СТАНДАРТА*'?

Оценка характеристик диагностического теста будет неверной, если на основании его результатов выносилось решение о необходимости подтверждения диагноза с помощью "золотого стандарта". В этих случаях можно говорить о наличии систематической ошибки, связанной с подтверждением диагноза [8, 9] или установлением окончательного диагноза [10, 11]. Подобная систематическая ошибка возникает, например, в ходе обследования больных с предполагаемой ишемической болезнью сердца (ИБС), когда при положительном результате пробы с физической нагрузкой коронарную ангиографию ("золотой стандарт") выполняют чаще, чем при отрицательном результате этой пробы. В своем исследовании J.G. Lijmer et al. [4] отметили высокую вероятность возник-

новения систематической ошибки, связаннойс порядком обследованияболь-

ных (применением различных стандартных диагностических методов при положительных и отрицательных результатах изучаемого теста).

Наличие такой систематической ошибки не исключено в исследовании PIOPED. В тех случаях, когда оценка результатов вентиляционно-

перфузионной сцинтиграфии легких была более благоприятной для больного ("нормальные или почти нормальные", "низкая вероятность наличия ТЭЛА"), АПГ выполнялась реже (69%), чем при менее благоприятных оценках результатов сцинтиграфии (92%). Это не удивительно, поскольку при низкой вероятности наличия ТЭЛА врачи обычно избегают назначать исследование с высоким риском развития тяжелых осложнений.

Если бы авторы исследования PIOPED ограничились применением указанных методов, читатели могли сделать вывод о возможном наличии достаточно большой систематической ошибки, обусловленной различной частотой выполнения АПГ при разных результатах сцинтиграфии легких (свидетельствующих о низкой или высокой вероятности наличия ТЭЛА). Однако у 150 больных с "низкой вероятностью наличия ТЭЛА", а также с "нормальными или почти нормальными" результатами сцинтиграфии легких (в 136 случаях АПГ не выполняли, в 14 случаях ее результаты оказались сомнительными) применялся альтернативный "золотой стандарт": диагноз ТЭЛА исключали в тех случаях, когда состояние больных не ухудшалось в отсутствие терапии антикоагулянтами. Таких больных наблюдали в течение 1 года. За весь период наблюдения клинических признаков ТЭЛА не было отмечено ни у одного из этих больных, что позволило сделать заключение об отсутствии клинически значимой ТЭЛА (если под клинически значимой понимается ТЭЛА, при которой необходимо применять антикоагулянты для предотвращения развития осложнений) на момент проведения вентиляционно-перфузи- онной сцинтиграфии легких.

В исследовании, посвященном определению информативности КТ, "золотой стандарт" применялся у всех больных. При этом не исключено, что на его выбор (операция или наблюдение) повлияли результаты изучаемого диагностического теста. Как упоминалось выше, оценка информативности КТ при постановке окончательного диагноза оказалась существенно завышенной.

КАКОВЫ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ?

КАКИЕ ЗНАЧЕНИЯ ОТНОШЕНИЯ ПРАВДОПОДОБИЯ СООТВЕТСТВУЮТ ВОЗМОЖНОМУ ДИАПАЗОНУ РЕЗУЛЬТАТОВ ИЗУЧАЕМОГО ДИАГНОСТИЧЕСКОГО

ТЕСТА?

Диагностический процесс начинается, когда больной с определенными субъективными и объективными клиническими проявлениями

обращается за медицинской помощью. Представьте себе 2 больных (78летняя женщина через 10 дней после хирургического вмешательства и 28-летний мужчина с выраженной тревожностью) с болью в грудной клетке и одышкой, но без признаков пневмонии, обструкции дыхательных путей или сердечной недостаточности; врач предполагает у них наличие ТЭЛА. Исходная (претестовая) вероятность такого диагноза у данных больных различна: у пожилой женщины она высокая, у молодого мужчины низкая. Даже при получении одинаковых результатов венти- ляционно-перфузионной сцинтиграфии легких (например, "промежуточная вероятность наличия ТЭЛА") тактика лечения у них также будет разной. Пожилой больной показано немедленное применение гепарина, молодому мужчине — дополнительное обследование.

Рассмотрение этих клинических примеров позволяет сделать два вывода. Во-первых, результаты сцинтиграфии легких не всегда однозначно свидетельствуют о наличии ТЭЛА. В данных примерах они лишь изменили вероятность предполагаемого диагноза, т.е. послетестовая вероятность оказалась отличной от претестовой. Степень и направленность этого изменения (от претестовой до послетестовой вероятности) зависят от характеристик того или иного диагностического теста, из которых наибольшее значение имеет отношение правдоподобия (ОП).

В табл. 2 представлены результаты исследования PIOPED, в котором участвовал 251 больной с ТЭЛА, подтвержденной при АПГ, и 630 больных, у которых этот диагноз был отвергнут после проведения АПГ или в ходе наблюдения. При анализе данных, полученных в ходе этого исследования, были использованы 4 варианта оценки результатов вентиля- ционно-перфузионной сцинтиграфии легких: "высокая вероятность наличия ТЭЛА", "промежуточная вероятность наличия ТЭЛА", "низкая вероятность наличия ТЭЛА" и "нормальные или почти нормальные". Часто ли "высокая вероятность наличия ТЭЛА" может выявляться у больных с подтвержденным позднее диагнозом? Из табл. 2 следует, что такие результаты сцинтиграфии были получены у 102 (40,6%, или 0,406) из 251 больных. Часто ли "высокая вероятность наличия ТЭЛА" может выявляться у больных с отвергнутым позднее диагнозом? Из той же таблицы следует, что такие результаты сцинтиграфии были получены у 14 (2,2%, или 0,022) из 630 больных с предполагаемым вначале, но затем отвергнутым диагнозом ТЭЛА. Соотношение этих двух показателей называют ОП; для такого результата сцинтиграфии, как "высокая вероятность наличия ТЭЛА", ОП = 0,406 / 0,022 = 18,3. Другими словами, вероятность получения подобного результата в 18,3 раза выше при наличии ТЭЛА, чем в ее отсутствие.

Таблица 2. Характеристики вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких при диагностике ТЭЛА (по данным исследования PIOPED)

Аналогичным образом можно рассчитать значение ОП для любых результатов диагностического теста. Такой расчет позволяет ответить сразу на 2 вопроса. Во-первых, как часто можно получить определенный результат теста при реальном наличии предполагаемого заболевания? Во-вторых, как часто этот же результат теста может быть получен в отсутствие данного заболевания? Для такого результата вентиляцион- но-перфузионной сцинтиграфии легких, как "низкая вероятность наличия ТЭЛА", ответ на первый вопрос будет выглядеть следующим образом: 39 / 251 = 0,155; на второй: 273 / 630 = 0,433; при этом ОП = 0,155/ 0,433 = 0,36. В табл. 3 приводятся значения ОП и для других результатов сцинтиграфии, применявшейся для диагностики ТЭЛА.

Что означают все эти цифры? Величина ОП указывает на соотношение претестовои и послетестовои вероятности наличия определенного заболевания, т.е. на то, в какой степени претестовая вероятность повысится или понизится после получения результатов диагностического теста. Если ОП=1,0, послетестовая вероятность равна претестовои. Значение ОП>1,0 свидетельствует о повышении вероятности наличия предполагаемого заболевания; чем больше значение ОП, тем выше эта вероятность. И наоборот, при ОП<1,0 вероятность наличия этого заболевания снижается; чем меньше значение ОП, тем ниже эта вероятность.

Какое значение ОП можно считать "большим" или "маленьким"? Обычно понимание этого приходит с опытом, однако можно использовать следующее правило приблизительной оценки ОП:

•Значения ОП> 10 или <0,1 указывают на существенные, часто решающие различия между пре- и послетестовой вероятностью.

•Значения ОП от 5 до 10 и от 0,1 до 0,2 указывают на умеренно выраженные различия между пре- и послетестовой вероятностью.

•Значения ОП от 2 до 5 и от 0,5 до 0,2 указывают на незначительные (но иногда клинически важные) различия между пре- и послетестовой вероятностью.

•Значения ОП от 1 до 2 и от 0,5 до 1 указывают на небольшое (и редко имеющее клиническое значение) изменение претестовой вероятности.

Каким образом можно рассчитать послетестовую вероятность, зная величину и клиническую значимость ОП? Оперировать значениями правдоподобия напрямую (как оперируют значениями вероятности или процентами) нельзя. Сначала нужно выразить претестовую вероятность в виде шансов, умножить полученный результат на значение ОП, а затем перевести послетестовое значение шансов в послетестовую вероятность. Эти расчеты не очень сложны (см. главу 4 раздела II Лечение и пониманиерезультатовисследования:измерениекорреляции),ноониоднообразны и отнимают время. К счастью, есть более простой способ.

Номограмма, предложенная T.J. Fagan [12], позволяет легко определить изменение претестовой вероятности после применения диагностического теста (см. рисунок). В левой колонке номограммы приведены значения претестовой вероятности, в средней колонке — значения ОП, в правой колонке — значения послетестовой вероятности. Чтобы определить послетестовую вероятность, нужно продолжить прямую линию, соединяющую значения претестовой вероятности и ОП.

Вернемся к примеру с пожилой женщиной, у которой предполагается возникновение ТЭЛА после выполнения хирургического вмешательства на органах брюшной полости. Большинство врачей согласятся с тем, что в этом случае претестовая вероятность наличия ТЭЛА достаточно высока и составляет около 70%. Допустим, что результаты вентиляци- онно-перфузионной сцинтиграфии также свидетельствуют о "высокой вероятности наличия ТЭЛА". Пользуясь номограммой (см. рисунок), послетестовую вероятность можно определить, проведя прямую линию

между значением претестовой вероятности (70%) и ОП (которое в данной ситуации равно 18,3), а затем продолжив ее до пересечения с третьей колонкой. В данном случае послетестовая вероятность превышает 97%. Если бы результаты вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии свидетельствовали о "промежуточной вероятности развития ТЭЛА" (ОП=1,2), послетестовая вероятность была бы гораздо ниже, составляя 74%. При "нормальных или почти нормальных" результатах сцинтиграфии она составляла бы 19%.

Претестовая вероятность оценивается приблизительно. Как уже подчеркивалось, существенную помощь в этом могут оказать публикации, посвященные дифференциальной диагностике (см. главу 6 Диагностика) Некоторые неточности в расчетах послетестовой вероятности могут быть обусловлены возможным разбросом-значений претестовой вероятности. Например, если у пожилой женщины претестовая вероятность

ТЭЛА", послетестовая вероятность составит 82% (см. рисунок); при "средней вероятности наличия ТЭЛА" — 23%, а при "нормальных или почти нормальных" результатах сцинтиграфии — 2%. В табл. 3 отражены значения претестовой вероятности (20% при возможном диапазоне от 10 до 30%), ОП и послетестовой вероятности, соответствующие каждому из четырех вариантов оценки результатов сцинтиграфии.

В найденном вами исследовании, включавшем женщин с предполагаемым аппендицитом, результаты КТ оказались положительными у всех 32 больных с подтвержденным позднее диагнозом и отрицательными у 66 из 68 больных с отвергнутым позднее диагнозом. Таким образом, для отрицательных результатов теста ОП=0, а для положительных ОП=34. Полученные данные свидетельствуют о высокой диагностической информативности теста. Это означает, что отрицательные результаты КТ позволяют с уверенностью исключить наличие аппендицита, а положительные результаты почти наверняка указывают на наличие этого заболевания.

Получив представление о клинической значимости ОП, вы захотите узнать, где можно найти значения этого показателя для тестов, постоянно применяемых в вашей практике. В журнале JAMA публикуются систематические обзоры серии Rational Clinical Examination [13], в которых анализируются диагностические характеристики данных анамнеза и общего осмотра. Достаточно большое количество информации о возможностях современных диагностических тестов можно найти в книге E.R. Black et al. [14].

Чувствительность и специфичность. Если вы дочитали главу до этого места, то уже осознали важность правильной интерпретации результатов диагностических тестов. Полезно также понимать смысл еще двух терминов, широко применяемых для характеристики диагностических тестов: чувствительность и специфичность.

Читатель должен был заметить, что при обсуждении ОП мы не использовали такие понятия, как "нормальные результаты теста" или "наличие патологических изменений". При анализе данных, полученных в ходе исследования PIOPED, мы применяли 4 варианта оценки результатов вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких и соответствующие им значения ОП. Однако сами исследователи представили полученные данные в другой форме, опираясь на традиционные (но менее полезные) понятия чувствительности и специфичности методов Диагностики.

Под чувствительностью подразумевается доля больных с искомым заболеванием, у которых результат диагностического теста оказался

положительным, а под специфичностью — доля больных без искомого заболевания, у которых результат диагностического теста оказался отрицательным. Чтобы понять сущность данных терминов, все результаты определенного диагностического теста следует подразделить на 2 категории: "нормальные" и свидетельствующие о "наличии патологических изменений". Другими словами, необходимо построить таблицу с двумя столбцами и двумя строками (формат 2 х 2); примером такой таблицы будет табл 4. Следует отметить, что любую таблицу формата 4 x 2 (например, табл. 3) можно трансформировать в 3 таблицы формата 2 x 2 (см. табл. 4, а также табл. 5 и 6) в зависимости от того, какие результаты теста мы будем оценивать как "нормальные" или как "наличие патологических изменений" (либо от того, что мы понимаем под отрицательными и положительными результатами теста). Допустим, что результатами, свидетельствующими о "наличии патологических изменений" (или положительными результатами), мы будем считать только те результаты вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких, которые ранее мы отнесли к категории "высокая вероятность наличия ТЭЛА".

Табл. 5 также представляет собой таблицу формата 2 х 2, в которой сравниваются результаты вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии