5 курс / Госпитальная педиатрия / Принципы_клинической_практики,_основанной_на_доказанном,_Г_Гайятт

ОБОБЩЕНИЕ

ДОКАЗАТЕЛЬСТВ

Э. Оксман, Г. Гайятг, Д. Кук, В. Монтори

В подготовке данной главы принимали также участие члены Рабочей группы по разработке и внедрению принципов доказательной медицины Р. Хатала, Э. МакКиббон, Т. Гринхол,Дж. Крэйг, Р. Йешке

В ЭТОМ РАЗДЕЛЕ

Поиск доказательной информации Достоверны пи результаты найденного обзора?

Рассматривается ли в обзоре интересующий вас конкретный клинический вопрос?

Проведен ли детальный и исчерпывающий поиск исследований по данной тематике?

Характеризовались ли оригинальные исследования, включенные в обзор, высоким методологическим качеством?

Воспроизводимы ли результаты оценки оригинальных исследований?

Каковы результаты обзора?

Были ли сходными результаты разных первичных исследований? Каковы общие результаты обзора?

Насколько точны результаты обзора?

Как применить результаты обзора на практике?

Как правильно интерпретировать результаты обзора, чтобы наилучшим образом использовать их на практике?

Оценивались ли в обзоре все клинически значимые исходы?

Сопоставимы ли преимущества изучаемого вмешательства с материальными затратами и потенциальным риском?

Принятие клинического решения

ВОЗМОЖНАЯ СИТУАЦИЯ

Следует ли применять тромболитические препараты при остром ишемическом инсульте?

Представьте себя одним из невропатологов, работающих в учебном медицинском центре. До сих пор в этом центре при лечении больных с острым ишемическим инсультом тромболитическая терапия не применялась. Однако некоторые из ваших коллег убеждены, что проведение тромболизиса у таких больных снизит отдаленную смертность и частоту развития осложнений; они считают, что применение тканевого активатора плазминогена (ТАП) целесообразно в тех случаях, когда с момента возникновения первых симптомов инсульта до поступления больного в стационар прошло не более нескольких часов. Другие ваши коллеги гораздо более сдержанно относятся к назначению тромболитических препаратов в такой ситуации. Вы еще не составили собственного мнения по данному вопросу.

Группа невропатологов решила подойти к решению вопроса формально. Вас включили в состав комитета, члены которого должны собрать достоверную информацию и подготовить предварительный отчет. Эту работу было решено начать с поиска систематического обзора.

ПОИСК ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ ИНФОРМАЦИИ

Вы начинаете поиск с просмотра материалов в базе данных Cochrane Library (1-й выпуск за 2000 г.). После введения терминов "stroke" ("инсульт") и "tissue plasminogen activator" ("тканевой активатор плазминогена") в одном из трех основных разделов этой базы (Cochrane Database of Systematic Reviews) находите систематический обзор по интересующей вас тематике и отмечаете, что в последний раз он обновлялся в июле 1999 г. [1].

При поиске ответа на большинство конкретных клинических вопросов можно найти несколько систематических обзоров. Как и при проведении оригинального исследования, при обобщении результатов нескольких исследований очень важно использовать строгие методы, позволяющие предотвратить возникновение систематической и случайной ошибок. В обычных обзорах литературы, публикуемых в медицинских

П\ТПЮ111ТКЛЬ 'IHTVTF.ia MFIIHUIIK IIOII ШТЬРАПРЫ

журналах или руководствах, приводится, как правило, множество сведений о каком-либо заболевании или состоянии. Эти обзоры могут включать в себя обсуждение разных аспектов этиологии, диагностики, прогнозирования или лечения; в них может освещаться целый ряд клинических и теоретических вопросов.

Например, обзорная статья или глава книги, посвященные бронхиальной астме, могут содержать разделы об этиологии, диагностике, прогнозе, различных методах лечения и профилактики этого заболевания. Как правило, авторами таких обзоров практически не применяется систематический подход к формулированию обсуждаемого вопроса, поиску и обобщению имеющихся данных. Однако студенты-медики и практикующие врачи, которых интересует базовая информация, находят эти обзоры полезными, поскольку они позволяют составить общее представление об определенной проблеме (см. главу 2 Поиск доказательной ин-

формации).

К сожалению, даже опытные составители подобных обзоров часто приходят к противоречивым выводам; их рекомендации порой являются устаревшими или не соответствуют результатам испытаний, проведенных на высоком методологическом уровне [2]. Отчасти это обусловлено применением несистематических методов отбора и обобщения имеющихся данных. Так, в одном из исследований было показано, что самостоятельная, несистематическая оценка достоверности данных обратно пропорциональна методологическому качеству обзора [3].

В этом разделе книги основное внимание будет уделено обзорам, посвященным решению частных клинических вопросов. Врачи, которые ищут ответ на вопрос, относящийся к тактике ведения больного, сочтут эти обзоры чрезвычайно полезными (см. главу 2 Поиск доказа-

тельной информации).

Иногда авторы считают синонимами термины " обзор", "систематический обзор" и "мета-анализ". Под обзором мы понимаем любой обзор, посвященный решению определенного клинического вопроса; под систематическим обзором — любой обзор, посвященный решению определенного клинического вопроса и проводимый с использованием методов, которые снижают вероятность возникновения систематической ошибки; под мета-анализом — обзор, в котором используются количественные методы обобщения результатов. В процессе подготовки систематического обзора исследователям приходится принимать множество решений, в том числе при формулировании цели обзора, выявлении, отборе и критической оценке оригинальных исследований (в дальнейшем мы будем называть их первичными исследованиями), отборе и обра-

ботке (количественной или качественной) необходимых данных, формулировании выводов. Необходимо четко спланировать проведение систематического обзора во избежание ошибок и точно описать применяемые методы, чтобы читатель мог оценить достоверность результатов этого обзора.

За последнее десятилетие появилось много статей, в которых описываются методы проведения систематических обзоров, в том числе отчеты об исследованиях, предоставляющих эмпирическую базу для оценки качества методов обобщения данных [4—6]. В этой главе выделены ключевые моменты оценки результатов систематического обзора, важные для врача, которому необходимо принять клиническое решение относительно ведения конкретного больного.

Используя рекомендуемый подход к оценке данных, вы должны хорошо представлять себе процесс проведения систематического обзора. На рисунке (см. стр. 232) показано, что процесс начинается с формулирования клинического вопроса, а это напрямую связано с определением критериев включения первичных исследований в обзор, т.е. с описанием популяции, вмешательств или потенциально неблагоприятных воздействий, а также изучаемых клинических исходов (см. главу 2 Поиск доказательнойинформации).Должныбытьопределенытакжеминимальные требования к методологическому качеству первичных исследований. Например, в систематические обзоры, посвященные оценке эффективности лечения, обычно включаются только рандомизированные контролируемые испытания (РКИ).

После точного определения критериев включения и исключения первичных исследований авторы обзора должны провести всесторонний поиск, в результате чего будет найдено большое число названий и рефератов публикаций по данной тематике. Применение критериев отбора к этим названиям и рефератам существенно сократит список публикаций; тогда уже можно изучать полный текст этих публикаций, снова применяя критерии отбора. После этого авторы оценивают методологическое качество публикаций о каждом из оставшихся исследований и отбирают необходимые данные. В конце концов эти данные обобщают, применяя при необходимости методы количественного анализа или мета-ана- лиз. Анализ данных включает в себя выявление различий между первичными исследованиями и попытку объяснить причину различий в их результатах (т.е. изучение возможной гетерогенности исследований), получение общих результатов, оценку их точности и достоверности. Ниже приводится рекомендуемый подход к оценке достоверности ре-

зультатов любого обзора и использованию его результатов в собственной клинической практике (табл. 1).

Таблица 1. Рекомендуемый подход к оценке качества обзорных статей и их применению в повседневной практике

Достоверны ли результаты обзора?

Рассматривается ли в обзоре интересующий вас конкретный клинический вопрос?

Проведен ли детальный и исчерпывающий поиск исследований по данной тематике?

Характеризовались ли оригинальные исследования, включенные в обзор, высоким методологическим качеством?

Воспроизводимы ли результаты оценки оригинальных исследований?

Каковы результаты обзора?

Были ли сходными результаты разных первичных исследований? Каковы общие результаты обзора?

Насколько точны результаты обзора?

Как применить результаты обзора на практике?

Как правильно интерпретировать результаты обзора, чтобы наилучшим образом использовать их на практике?

Оценивались ли в обзоре все клинически значимые исходы?

Сопоставимы ли преимущества изучаемого вмешательства с материальными

ДОСТОВЕРНЫ ЛИ РЕЗУЛЬТАТЫ ОБЗОРА?

РАССМАТРИВАЕТСЯ ЛИ В ОБЗОРЕ ИНТЕРЕСУЮЩИЙ ВАС КОНКРЕТНЫЙ КЛИНИЧЕСКИЙ ВОПРОС?

Представьте себе систематический обзор, авторы которого обобщили информацию обо всех возможных методах консервативного лечения при всех существующих видах рака, чтобы дать общую оценку влияния такого лечения на уровень смертности. Представьте себе еще один обзор, авторы которого обобщили данные о влиянии терапии любыми антиагрегантами (включая аспирин, сульфинпиразон и дипиридамол) в любых дозах на смертность и частоту развития тяжелых тромбоэмболических осложнений (включая инфаркт миокарда, инсульт, острую недостаточность кровообращения в нижних конечностях) при атероскле-

розе с клиническими проявлениями (вне зависимости от того, какие артерии преимущественно поражены — сердца, головного мозга или нижних конечностей). И наконец, представьте себе третий обзор, в котором оценивается эффективность приема аспирина в разных дозах для профилактики ишемического инсульта после преходящего нарушения мозгового кровообращения в бассейне сонных артерий. Вряд ли врачи сочтут первый из этих обзоров полезным, они решат, что его тематика слишком широка. По той же причине большинству врачей не понравится и второй обзор, хотя заслуживающая доверия группа опытнейших исследователей сочла эту тему правомерной и опубликовала результаты соответствующего мета-анализа в одном из ведущих медицинских журналов [7—9]. Тема третьего обзора удовлетворит практически всех врачей, хотя некоторые из них могут выразить сомнения по поводу обобщения результатов исследований, в которых аспирин применялся в разных дозах.

Что делает тему систематического обзора слишком широкой или слишком узкой? Ранее уже отмечалось, что четкое определение популяции, вмешательства или потенциально вредного воздействия, а также определенных клинических исходов необходимо при формулировании клиническойзадачи(см.главу2Поискдоказательнойинформации).Оценивая значимость клинического вопроса, решению которого посвящен обзор, врач должен обратить внимание на определение изучаемого заболевания (от этого зависит, будет ли эффект данного вмешательства одинаковым у разных больных). Одновременно следует обращать внимание и на другие составляющие основного клинического вопроса. Например, такова ли биологическая сущность заболевания или состояния, что при использовании разных вмешательств и оценке разных клинических исходов предполагается более или менее сходный эффект лечения? Аналогичные вопросы уместны и при анализе результатов исследований других типов. Например, будут ли сопоставимыми отношения правдоподобия результатов диагностического теста у разных больных при использовании разных модификаций изучаемого теста и "золотого стан-

дарта" (см. главу 8 Диагностические методы) [10]?

Практикующие врачи откажутся рассматривать первый систематический обзор, поскольку знают, что при определенных разновидностях рака некоторые методы лечения эффективны, а применение других может нанести вред. При обобщении результатов исследований, в ходе которых применялись разные виды лечения при разных видах рака, рассчитанный размер эффекта будет бессмысленным по сути и неприменимым ни к одному из рассматриваемых вмешательств.

Врачи, отвергающие второй обзор, могут аргументировать свое решение тем, что лечебный эффект разных антиагрегантов может в значительной степени различаться из-за особенностей их фармакологических свойств. Они могут также указать на существенные различия в патофизиологии атеросклероза сосудов сердца, головного мозга и нижних конечностей. Кроме того, поскольку врачам приходится принимать клинические решения относительно ведения конкретного больного, они обычно склонны искать обзоры о вмешательстве, которое применялось у больных, в наибольшей степени соответствующих по своим характеристикам этому конкретному больному.

Врачи, считающие написание второго обзора целесообразным, могут возразить, что патофизиологические механизмы атеросклероза разной локализации и механизмы действия разных антиагрегантов в принципе похожи; поэтому и размер лечебного эффекта должен быть примерно одинаковым. Кроме того, более точные предположения о том, каким будет размер эффекта при лечении конкретного больного, бывает проще сделать на основании результатов обзора с более широкой темой, чем с более узкой. Это обусловлено тремя причинами.

Во-первых, когда в обзоре рассматриваются ограниченная популяция больных (например, с наиболее тяжелым течением атеросклероза), определенное вмешательство (например, прием аспирина в ка- кой-то одной дозе при преходящем нарушении мозгового кровообращения) или ограниченный круг исследований (например, только те из них, материалы которых опубликованы на английском языке), повышается вероятность получения ошибочных результатов [11, 12]. Во-вторых, при рассмотрении данных об определенной подгруппе больных высока вероятность возникновения систематической ошибки, если на критерии, используемые при формировании подгруппы, влияют и другие факторы, определяющие эффект лечения. Так, критерием отбора исследований могут стать только определенные характеристики больных, даже если методологическое качество отбираемых исследований будет сравнительно низким; это может привести к ошибочной оценке лечебного эффекта. В-третьих, включение в обзор максимального числа исследований по определенной тематике позволяет объяснить возможные различия в их результатах (с учетом различий в характеристиках участников, применяемых вмешательствах или способах оценки клинических исходов). Таким образом, на основании более широких обзоров легче оценить эффект конкретного вмешательства при конкретном заболевании и судить о достоверности результатов анализа в подгруппах, чем на основании обзоров

по узкой тематике, в которых результаты такого анализа нередко сомнительны (см. главу 2Е на компакт-диске).

Вернемся к третьему примеру. Большинство врачей согласятся с тем, что фармакологическое действие аспирина скорее всего будет одинаковым при преходящем нарушении мозгового кровообращения с преимущественной ишемией участков правого или левого полушария головного мозга; у больных старше 75 лет и более молодых участников; у мужчин и у женщин; при использовании препарата в любых дозах; при наблюдении в течение 1 года или 5 лет; после инсульта, выявленного лечащим врачом или комиссией экспертов. При едином механизме действия препарата размер эффекта лечения тоже скорее должен быть одинаковым. Однако даже в рамках этого более узко поставленного клинического вопроса могут оставаться другие различия в характеристиках больных, в применяемых вмешательствах, в критериях оценки клинических исходов и методах проведения первичных исследований. Поэтому остается актуальной и необходимость выявления возможных причин несоответствия результатов первичных исследований (см. главу 2Е на компактдиске). Получается, что ответить на вопрос о возможности обобщения результатов разных исследований нельзя до тех пор, пока не будут рассмотрены сами результаты. Если в нескольких исследованиях эффект вмешательства будет одинаковым, результаты таких исследований можно обобщать; в противном случае возникнет вопрос о достоверности любых выводов, которые будут сделаны после обобщения.

Таким образом, врач должен решить, в каких случаях эффект вмешательства будет одинаковым (несмотря на различия в характеристиках больных, особенностях потенциально вредных воздействий или применяемых вмешательств, а также в критериях оценки клинических исходов). Это возможно только в тех случаях, когда в обзоре четко сформулированы критерии включения первичных исследований с перечислением соответствующих характеристик больных, вмешательств и клинических исходов. Кроме того, должны быть указаны критерии, позволяющие оценить соответствие темы включенных исследований основному клиническому вопросу обзора. В целом эти критерии имеют много общего с критериями, применяемыми для оценки достоверности первичных исследований (табл. 2), Наличие таких четких критериев не только облегчает для читателя оценку значимости основного клинического вопроса, но и снижают вероятность того, что в обзор включались преимущественно те исследования, результаты которых свидетельствуют в пользу заранее сформулированной авторами концепции.