5 курс / Госпитальная педиатрия / Принципы_клинической_практики,_основанной_на_доказанном,_Г_Гайятт

шения. Чем больше доля таких больных, тем менее достоверными будут результаты, поскольку прогноз у больных, выбывших из исследования, часто отличается от прогноза у тех, кто наблюдался до его завершения. Больные могут выбывать из исследования в связи со смертью или развитием побочных эффектов либо, напротив, в связи с существенным улучшением состояния (после чего они просто не приходят на повторное обследование). Выше уже указывалась причина, по которой необходимо проводить анализ данных в зависимости от назначенного вмешательства. В этом случае ситуация аналогична: у выбывших больных вероятность возникновения изучаемого неблагоприятного исхода может быть меньшей или (как правило) большей, чем среди наблюдавшихся до конца РКИ.

Когда выбывание больных существенно влияет на достоверность результатов? В этом случае относительные показатели неприменимы (в литературе иногда рекомендуют использовать точку разделения, равную 20%). В качестве примера представимдва РКИ, каждое из которых включает по 1000 больных в основной и контрольной группах Из каждой группывыбыли по 30 больных (3%; табл. 2). В испытанииАв основной группе умерли вдвое меньше больных, чем в контрольной (200 и 400 больных соответственно); снижение относительного риска (СОР) составило 50%. В какой мере выбывание больных из исследования может повлиять на вывод о том, что лечение вдвое снижает смертность? Если предполо-

Таблица 2, В каких случаях выбывание больных из исследования существенно снижает достоверность результатов?

о смерти всех выбывших больных

Г | \ I t В О Ц Ш Л Ь M i l l U h Ш M l U l I I I I M l I i O I l

жить самое худшее, т.е. что в группе лечения все выбывшие из исследования больные умерли, число случаев смерти составит 230 (23%). Если асе в контрольной группе среди выбывших больных не было ни одного случая смерти, значение СОР будет иным; этот показатель изменится с 200/400, или 50%, до 170/400, или 43%. Оба предположения мало повлияли на оценку эффекта лечения, поэтому первоначальные выводы можно считать достоверными.

Теперь рассмотрим результаты испытания В. В нем СОР смерти также составляет 50%, однако число умерших больных меньше — 30 в группе лечения и 60 в контрольной группе. Если предположить, что в группе лечения все выбывшие больные умерли, результаты существенно изменятся: число случаев смерти в группе лечения возрастает с 30 до 60 и становится равным числу случаев смерти в контрольной группе. Если в каждой группе умерли по 60 больных, эффективность лечения снижаетсядо 0. Таким образом, выбывание из исследования 3% больных влияет на достоверность оценки эффективности лечения (СОР=50% без учета клинических исходов у выбывших больных и СОР=0% при наихудшем предположении о том, что все выбывшие больные относились к группе лечения и все они умерли).

Конечно, наихудшее предположение вряд ли отражает истинное положение вещей. Однако, если при его рассмотрении существенно изменяются конечные результаты, необходимо оценить вероятность наличия выраженных различий в частоте возникновения изучаемого клинического исхода у тех больных в основной и контрольной группах, которые не наблюдались до конца исследования. Вероятность таких различий уменьшается, но не становится равной нулю, если в статье представлена информация, подтверждающая одинаковое исходное распределение важных прогностических факторов (таких как возраст и тяжесть состояния) у больных, выбывших из обеих групп.

Таким образом, наблюдение не за всеми участниками исследования может снизить достоверность полученных результатов. Если наихудшее предположение о клинических исходах у выбывших больных не влияет на окончательные результаты, доля таких больных не имеет решающего значения; в противном случае достоверность результатов снижается. Степень снижения достоверности зависит от вероятности развития неблагоприятного клинического исхода у больных, выбывших из основной группы, и от вероятности развития благоприятного клинического исхода у больных, выбывших из контрольной группы.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ РЕКОМЕНДУЕМОГО ПОДХОДА ПРИ ОЦЕНКЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Вернемся к нашему первоначальному примеру. Были ли в ходе испытания спиронолактона сформированы группы, однородные по влиянию прогностических факторов? Исследователи указывают, что испытание было рандомизированным, однако не сообщают о сокрытии порядка рандомизации. Из 822 больных основной группы в связи с отсутствием ожидаемого эффекта, развития побочных реакций или по иным причинам лечение прекратили 214 больных, а в контрольной группе это соотношение составило 841 и 200 больных. По-видимому, данные о всех выбывших больных исследователи включили в окончательный анализ, который проводился исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение. Сообщается о сходстве групп по таким показателям, как возраст, пол, раса, величина артериального давления, частота сердечных сокращений, величина фракции выброса, причина сердечной недостаточности и применениедополнительных лекарственных препаратов. Единственным показателем, неравномерно представленным в обеих группах, была выраженность сердечной недостаточности: признаки сердечной недостаточности IV ФК по NYHA имелись у 31 % больных в контрольной группе и у 27% больных в основной группе. Это могло привести к возникновению систематической ошибки и завышению эффективности лечения. Однако влияние такой неоднородности групп скорее всего быпо незначительным; кроме того, исследователи сообщили о том, что при проведении окончательного анализа данных учитывались исходные различия по известным прогностическим показателям.

Как и во многих отчетах о РКИ, авторы называют свое исследование "двойное слепое". К сожалению, ни эксперты по клинической эпидемиологии, ни читатели не знают точно, что понимается под этим термином. Поэтому следует просто уточнить, по отношению к кому применялся слепой метод. В статье сообщается, что о результатах рандомизации не знали ни больные, ни медицинский персонал, ни лица, оценивавшие клинические исходы; это подтверждают и редакторы справочника Best Evidence, контактировавшие с авторами [28].

В отчете не приведены точные сведения о доле выбывших больных, но представленные данные указывают на то, что наблюдение было полным. Следует заметить, что при выборе смерти в качестве изучаемого клинического исхода такая ситуация маловероятна, хотя она вполне возможна при изучении других клинических исходов.

Конечная оценка достоверности результатов никогда не подразумевает простого ответа ("да" или "нет"). Разумнее представить достоверность конкретного испытания в виде точки на непрерывной шкале; на одном конце этой шкалы можно расположить РКИ высокого методологического качества с надежными и точными результатами, а на другом — исследования низкого методологического качества с результатами, почти наверняка искаженными за счет наличия систематических ошибок. Увы, определить расположение конкретного исследования на этой шкале невозможно без некоторого субъективизма. В данном случае, несмотря на неясность по поводу доли больных, выбывших из исследования, его методологическое качество и достоверность результатов можно в целом расценить как достаточно высокие. Вероятность возникновения систематических ошибок при оценке эффективности спиронолактона у больных с сердечной недостаточностью была минимальной; полученные данные могут быть использованы при решении вопроса о применении спиронолактона в конкретном случае.

КАКОВЫ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ?

КА К О В РАЗМЕР ЭФФЕКТА ИЗУЧАЕМОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА?

Входе РКИ наиболее тщательно оценивается частота развития неблагоприятных клинических исходов. Примеры дихотомических исходов (изучаемое явление возникает или не возникает, при его оценке ответ будет "да" или "нет") включают в себя рецидивирование рака, развитие ИМ и смерть. В отчете об исследовании сообщается о доле больных, у которых развился данный исход. Например, в ходе исследования смертность среди больных контрольной группы составила 20%, а среди больных основной группы — 15%. Как можно выразить эти результаты?

Во-первых, их можно представить в виде абсолютного различия (снижение абсолютного риска, САР) между долей больных, умерших в контрольной (х) и основной (у) группах: х — у = 0,20 - 0,15 = 0,05. Во-вто- рых, результаты можно представить в виде отношения между риском развития этого неблагоприятного клинического исхода в основной и контрольной группе (относительный риск, ОР): х/у = 0,15/ 0,20 = 0,75

Чаще всего данные о дихотомических исходах представляют в виде такого дополнительного показателя, как снижение относительного риска (СОР). Этот показатель выражается Б процентах: (1 — у / х) • 100 = (1 - 0,75) • 100 = 25%. Величина СОР, равная 25%, означает, что примене-

ние нового лечебного вмешательства снижает риск смерти на 25% по сравнению с контрольным вмешательством; чем больше величина СОР, тем более эффективно лечение. Исследователи могут подсчитать ОР за определенный период времени, как при анализе выживаемости; этот показатель называется отношениемриска (см. главу 2В2 на компакт-дис- ке). В тех случаях, когда не указано, имеется ли в виду САР или СОР (например, говорится, что "лечение препаратом X на 30% эффективнее снижало риск смерти" или "эффективность вакцинации составила 92%"), почти всегда речь идет о СОР. В рекламе лекарственных препаратов, даже если это не оговорено особо, почти всегда имеется в виду ОР. По сравнению с другими способами представления результатов показатель СОР всегда формирует субъективное впечатление о более выраженном положительном эффекте лечения; подробнее об этом написано в главе 2В2 на компакт-диске.

НАСКОЛЬКО ТОЧНЫМ БЫЛ РАСЧЕТ РАЗМЕРА ЭФФЕКТА?

В действительности истинное снижение риска никогда нельзя установить. Самое лучшее, что мы имеем, это результат тщательно контролируемых испытаний; лучший расчет основан на истинном эффекте вмешательства, наблюдавшемся в ходе такого испытания. Полученное значение называется точечным. Оно рассчитано на основании наблюдений за ограниченной выборкой, и по нему судят о значении изучаемого показателя в популяции. Такая точечная оценка почти точна, но истинное значение в большей или меньшей степени отличается от нее. Исследователи часто сообщают о диапазоне, в котором, вероятнее всего, находится истинное значение для популяции. Этот диапазон назы-

вают доверительным интервалом (ДИ).[29].

Обычно используется произвольно выбранный 95% ДИ (см. главу 2В2 на компакт-диске), который указывает на то, что в 95% случаев истинная величина СОР будет находиться в приводимом диапазоне значений. Она редко приближается к границам этого диапазона, а за его пределы выходит только в 5% случаев. Такие характеристики ДИ тесно связаны с общепринятым уровнем статистической значимости, т.е. соответствуют значению р<0,05 (см. главу 2В2 на компакт-диске). Приведем несколько примеров использования ДИ.

Пример 1. В начале испытания в основную и контрольную группурандомизированно были распределены по 100 больных, затем в контрольной группе зарегистрированы 20 случаев смерти, а в основной группе —

15. При расчете СОР исследователями его точечное значение составило 25% (х = 20 / 100, или 0,20; у = 15 / 100, или 0,15; 1 - у/х = [1-0,75] • 100=25%). Однако можно предположить, что истинное значение СОР окажется меньше или больше 25%, поскольку расчет СОР основывался на небольшом абсолютном различии, составлявшем всего 5 случаев смерти. Фактически не исключено, что лечение может оказаться неэффективным (СОР=0%) или даже принести вред (отрицательное значение СОР). Действительно, полученное точечное значение СОР находится в интервале от —38% (в основной группе риск смерти на 38% выше, чем в контрольной) до +59% (в основной группе риск смерти почти на 60% ниже, чем в контрольной). Другими словами, результаты этого испытания (СОР=25% при 95% ДИ от -38 до +59%) не помогут решить вопрос, стоит ли применять новый препарат.

Пример 2. Допустим, что в каждой группе было не по 100, а по 1000 больных при тех же значениях смертности: 200 случаев смерти в контрольной группе (х = 200/1000 = 0,20) и 150 — в основной группе (у = 150 / 1000 = 0,15). В таком испытании точечное значение СОР также составит 25% (х = 200 / 1000, или 0,20; у = 150 / 1000, или 0,15; 1 - у/х = [1-0,75] • 100=25%). Однако при рассмотрении результатов более крупного исследования можно предположить, что истинное СОР гораздо ближе к 25%; скорее всего, это будет именно так. В данном случае значения всего диапазона 95% ДИ будут выше 0 (СОР=25% при 95% ДИ от 9 до 41%).

Таким образом, чем больше размер выборки, тем выше частота возникновения изучаемого клинического исхода и уверенность в том, что истинное значение СОР (или любого другого показателя эффективности) будет близким к расчетному. Во втором из приведенных примеров при оценке СОР нижняя граница ДИ составляла 9%, а верхняя — 41%. Точечное значение (в данном случае 25%) наиболее близко к истинному значению СОР. Чем больше любое другое значение СОР будет отклоняться от этой точечной оценки, тем ниже будет вероятность того, что оно соответствует истинному значению СОР. В момент пересечения верхней или нижней границы ДИ эта вероятность минимальна.

На рисунке представлены диапазоны ДИ при определении СОР в двух вышеуказанных примерах (СОР=0 означает отсутствие лечебного эффекта). В обоих испытаниях точечное значение СОР одинаково (25%), однако во втором случае ДИ гораздо более узок.

Результаты 2 испытаний с одинаковым точечным значением изучаемого показателя (СОР=25%), но с разным размером выборки и, следовательно, с разным диапазоном ДИ. Сплошной линией обозначены значения ДИ в первом испытании (по 100 больных в основной и контрольной группе; 15 и 20 случаев смерти соотв.), пунктирной — значения ДИ во втором испытании (по 1000 больных в основной и контрольной группах; 150 и 200 случаев смерти соотв.).

Таким образом, чем больше размер выборки, тем уже диапазон ДИ. Какой размер выборки можно считать достаточно большим [30] (см. главу 2В2 на компакт-диске)? При чтении материалов исследования с положительнымрезультатом (т.е. исследования, вкотором сделанвыводоб эффективности изучаемого лечения) следует обращать внимание на нижнюю границу ДИ. Во втором из приведенных примеров нижняя граница ДИ составляла 9%. Если вы считаете это значение СОР (минимальное в рамках данного исследования) клинически значимым (т.е. позволяющим рекомендовать такое лечение), то размер выборки будет достаточным. Если же это минимальное значение СОР (9%) расценивается как клинически незначимое, результаты исследования нельзя считать бесспорными, хотя они статистически значимы (диапазон значений ДИ не включает 0). Следует помнить о том, что вероятность выхода истинного значения СОР за нижнюю границу ДИ составляет лишь 2,5%. Кроме того, использование иного ДИ (например, 90% ДИ) может быть столь же или даже более приемлемым.

Анализ значений ДИ позволяет также интерпретировать результаты

исследований с отрицательным результатом (т.е. исследований, в кото-

рых был сделан вывод об отсутствии преимуществ изучаемого вмешательства по сравнению с контрольным). В отчетах о таких исследованиях нужно обратить внимание на верхнюю границу ДИ. Если при соответствующем ей значении СОР результаты клинически значимы, то размер выборки скорее всего был недостаточным для исключения клинически значимого эффекта лечения. В первом из рассмотренных выше примеров (испытание, включавшее по 100 больных в основной и контрольной группах) нельзя исключить возможность вреда от лечения (повышение ОР смерти на 38%); такому результату должно соответствовать значение р>0,05. Поскольку убедительно продемонстрировать преимущества лечения не удалось, результаты исследования можно было бы расценить как отрицательные (см. рис. 1). Однако верхняя граница ДИ составляла 59%. Истинное значение СОР может находиться неподалеку от верхней границы ДИ; в этом случае польза от лечения будет существенной. Поэтому можно сделать вывод о том, что исследователи не доказали наличие преимуществ изучаемого вмешательства по сравнению с плацебо, но не доказали и их отсутствие; полученные данные не позволяют исключить возможность существенного положительного эффекта лечения. В заключение хочется напомнить, что выбор 95% ДИ произволен. Вполне приемлемо использовать более узкий 90% ДИ.

КАК ОЦЕНИВАТЬ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ, ЕСЛИ В ОТЧЕТЕ НЕ ПРИВЕДЕНЫ ЗНАЧЕНИЯ ДОВЕРИТЕЛЬНОГО ИНТЕРВАЛА?

Что можно сделать, если в публикации приводится значение СОР, но не сообщается о диапазоне его ДИ? Проще всего проанализировать значения р. Если р=0,05, нижняя граница 95% ДИ значений СОР располагается на нулевой отметке (ОР=1), а потому невозможно исключить вероятность того, что лечение неэффективно. Если р<0,05, нижняя граница 95% ДИ всегда выше 0.

Можно также рассчитать ДИ самостоятельно [31] или обратиться за помощью к кому-либо еще (например, к статистику). После расчета ДИ вы будете знать, насколько высоким и низким может быть значение СОР (т.е. оценить точность определения размера эффекта), и сможете интерпретировать результаты по вышеописанной методике.

Не во всех РКИ оцениваются дихотомические клинические исходы, порой это и не требуется. Так, авторы публикации об испытании спиронолактона могли сообщить только об изменениях физической активности или качества жизни. В исследовании, посвященном оценке эффек-

тивности тренировки дыхательных мышц при хронических обструктивных заболеваниях легких, в качестве одного из основных клинических исходов было выбрано расстояние, которое больные могли пройти за 6 мин по коридору [32]. В основной группе это расстояние увеличилось с 406 до 416 м (т.е. на 10 м), а в контрольной группе — с 409 до 429 м (т.е. на 20 м). Точечное значение различия между этими показателями оказалось отрицательным (—10 м) и свидетельствовало не в пользу изучаемого вмешательства.

Однако в данном случае тоже полезно проанализировать диапазон 95% ДИ. В статье указано, что нижняя граница 95% ДИ составила -26 м (т.е. больные из контрольной группы могли пройти на 26 м больше), а верхняя граница — +5 м. Даже при наилучшем стечении обстоятельств увеличение исходного расстояния, которое больной может пройти за 6 мин, в основной группе составило бы всего 5 м; такое улучшение клинического исхода несущественно для больных, поэтому полученный результат позволяет полностью исключить наличие клинически значимых преимуществ тренировки дыхательных мышц (по крайней мере такой, какая применялась в данном исследовании).

Оценив размер эффекта и точность его расчета, врач может рассмотреть последнюю группу вопросов о том, как применить результаты исследования в собственной практике.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ РЕКОМЕНДУЕМОГО ПОДХОДА ПРИ ОЦЕНКЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

За время наблюдения (в среднем 2 года) в группе лечения умерли 284 (35%) из 822 больных, в контрольной группе — 386 (46%) из 841 больного.Исследователипровелианализвыживаемости,прикотором учитывается не только число больных, умерших к концу испытания, но также и сроки наступления смерти у этих больных. На основании общих данных об уровне смертности можно рассчитать значения ОР (76%) и СОР (24%) Поскольку в контрольной группе больные умирали не только чаще, но и раньше больных из основной группы, при анализе выживаемости значение СОР (илиотношение риска) составило35% при 95% ДИ от 18 до 48%. Кривые выживаемости стали расходиться через 6 мес после начала исследования, и далее эта тенденция нарастала.

Числобольных, госпитализированныхпо поводузаболеванийсердца, в основной и контрольной группах составило 336 и 260 соответственно

(ОР=0,70 при 95% ДИ от 0,59 до 0,82). В группе плацебо примерно у 33% больных было отмечено улучшение состояния (уменьшение выраженности сердечной недостаточности по классификации NYHA на 1 ФК и более), у 18% больных состояние не изменилось, ау48% больных оно ухудшилось. В группе спиронолактона эти показатели составили 41, 21 и 38% соответственно. Маловероятно, что различия в изменениисостояния,оцениваемогопоклассификацииNYHA,былислучайными (р<0,001).

У 9 (1%) больных в контрольной группе и у 61 (10%) больного в основной группе отмечалось развитие гинекомастии или возникновение боли в молочной железе (р<0,001). Выраженная гиперкалиемия возникла у 10 (1%) и 14 (2%) больных соответственно; различие в частоте развитияданногопобочногоэффектабылостатистическинезначимым.

МОЖНО ЛИ ПРИМЕНИТЬ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ КОНКРЕТНОГО БОЛЬНОГО?

СОВПАДАЮТ ЛИ ХАРАКТЕРИСТИКИ УЧАСТНИКОВ ИССЛЕДОВАНИЯ И КОНКРЕТНОГО БОЛЬНОГО?

Часто характеристики больного, которого вам предстоит лечить, и участников исследования различаются. Ваш больной может быть старше, его состояние — более или менее тяжелым по сравнению с состоянием участников исследования, он может иметь сопутствующие заболевания, из-за которых его не включили бы в исследование. Если характеристики конкретного больного соответствуют критериям включения и не отвечают ни одному из критериев исключения, результаты исследования можно уверенно применять на практике.

Однако и тут есть ограничения. Эффективностьлечебного вмешательство не всегда одинакова у отдельных больных. Обычно у одних больных наблюдается существенное улучшение, а у других оно вообще отсутствует. В ходе РКИ, какправило, оценивается средний эффектлечения. Руководствуясь средними результатами, врач с большей или меньшей долей вероятности подвергает некоторых больных риску неэффективного лечения с сопутствующими побочными эффектами и затратами.

Эту проблему можно решить, проводя РКИ с участием отдельно взятого больного (РКИ "п=1"). Чтобы свести к минимуму вероятность возникновения систематических ошибок, в этих исследованиях использу-