5 курс / Госпитальная педиатрия / Принципы_клинической_практики,_основанной_на_доказанном,_Г_Гайятт

Сначала необходимо сформулировать клинический вопрос, который в данном случае будет звучать следующим образом:

"Как влияет прием спиронолактона на смертность и качество жизни при сердечной недостаточности II ФК по NYHA со снижением фракции выброса?".

Поскольку искомый отчет об исследовании был опубликован не более 2 мес назад, его еще не включили в базу данных Best Evidence, с которой вы обычно начинаете поиск. Поэтому вы проведете поиск в базе данных MEDLINE с помощью поисковой системы OVID, а также ключевых слов "heart failure, congestive" ("сердечная недостаточность, застойная"; термин для поиска по предметным рубрикам MeSH) и "spironolactone" ("спиронолактон"; термин для поиска по предметным рубрикам MeSH), ограничив поиск определенной структурой исследований

— "clinical trials" ("клинические испытания") и определенным годом ("1999"). В результате такого поиска вы находите только 4 ссылки; одна из них явно имеет отношение к интересующему вас вопросу [2].

В этой статье сообщается о проведении РКИ, в ходе которого 1663 больным с сердечной недостаточностью III или IV ФК по NYHA рандомизированно предписывался прием спиронолактона (по 25 мг 1 раз в сутки). Продолжительность наблюдения составила в среднем 2 года. Поскольку у вашего больного сердечная недостаточность соответствует II ФК, его вряд ли включили бы в это исследование. Однако вы по-преж- нему предполагаете, что в отчете об РКИ может содержаться полезная информация, и решаете внимательно изучить его.

Как уже отмечалось, в данной книге рассматриваются способы оценки методологического качества исследований, посвященных лечению; однако термин "лечение" авторы понимают достаточно широко. Под ним подразумеваются вмешательства, направленные на снижение выраженности симптомов, предупреждение развития осложнений и наступления смерти при острых и хронических заболеваниях (включая профилактический прием спиронолактона при сердечной недостаточности), на снижение частоты смертности или развития осложнений в отдаленном периоде после перенесенного заболевания (например, применение Р-блокаторов после инфаркта миокарда — ИМ), на снижение смертности и частоты развития заболеваний при исходном наличии факторов риска (например, высокого артериального давления), на повышение качества медицинской помощи для улучшения клинических исходов (см.

Продолжениетабл.1

Каковы результаты исследования?

•Каков размер эффекта изучаемого вмешательства9

•Насколько точным был расчет размера эффекта0

•Как оценивать результаты исследования, если в отчете не приведены значения доверительного интервала?

Можно ли применить результаты исследования при лечении конкретного больного?

•Совпадают ли характеристики участников исследования и конкретного больного?

•Оценивались ли все клинически значимые исходы9

•Перевешивают ли предполагаемые преимущества лечения все возможные побочные эффекты и затраты, связанные с его

Достоверность результатов исследования зависит от того, насколько его структура и особенности проведения позволяли выявить преимущества или недостатки изучаемого вмешательства. При оценке методологического качества исследования следует ответить на вопросы, объединенные в два блока; первый из них позволяет определить, был ли прогноз в основной и контрольной группах одинаковым перед началом исследования, а второй позволяет убедиться, оставался ли он таковым на протяжении исследования. Каждый из этих блоков состоит в свою очередь из 4 вопросов.

ПРОВОДИЛАСЬЛИРАНДОМИЗАЦИЯ?

В качестве примера рассмотрим следующий клинический вопрос: "Может ли лечение в условиях стационара продлить жизнь тяжело больных?". По имеющимся данным, смертность среди таких больных в условиях стационара выше, чем в амбулаторных условиях. Однако наивным был бы вывод о том, что лечение в условиях стационара повышает смертность; интуитивно все понимают, что состояние госпитализированных больных в целом тяжелее, чем состояние больных, получающих лечение в амбулаторных условиях. Если не учитывать это различие, высока вероятность возникновения систематической ошибки и общей недооценки преимуществ госпитализации. В идеале для проведения качественного сравнения необходимо, чтобы больным с одинаково тяжелым состоянием рандомизированно предписывалось лечение либо в условиях стационара, либо в амбулаторных условиях; вряд ли в каком-либо медицинском учреждении комитет по этике разрешит проведение подобного исследования.

Приведем еще один пример. В 70—80-х годах XX века хирурги часто прибегали к наложению анастомоза между поверхностной височной артерией (ветвью наружной сонной артерии) и средней мозговой артерией (ветвью внутренней сонной артерии). Считалось, что это вмешательство предотвращает развитие инсульта при стенозе сонных артерий с клиническими проявлениями в тех случаях, когда невозможно выполнить каротидную эндартерэктомию. Сравнение клинических исходов в нерандомизированных когортах больных (по тем или иным причинам одним больным выполняли эту операцию, а другим нет) подтверждало это мнение. Результаты подобных исследований указывали на большую эффективность хирургического вмешательства по сравнению с его отсутствием. Однако к немалому удивлению врачей при проведении крупного многоцентрового РКИ, в ходе которого больных распределяли по группам хирургического или медикаментозного лечения рандомизированно (т.е. с использованием метода, принципиально не отличающегося от подбрасывания монеты), единственным подтвержденным эффектом хирургического вмешательства оказалось повышение частоты развития осложнений в раннем послеоперационном периоде [3].

Можно привести другие примеры неожиданных результатов, которые были получены в ходе РКИ и противоречат результатам ранних исследований более низкого методологического качества. Показано, например, что инъекции кортикостероидов не уменьшают выраженность боли, связанной с поражением межпозвонковых суставов [4]; что плазмаферез неэффективен при полимиозите [5] и что применение при сердечной недостаточности некоторых "многообещающих" препаратов способствует повышению смертности [6—10]. Такие сюрпризы нередки при сравнении результатов действительно рандомизированных испытаний и исследований, в которых распределение по группам зависит от решения врача или самого больного (см. главу 2В1 на компакт-диске).

В исследованиях последнего типа {обсервационные исследования) зачастую не учитывается тот факт, что на клинические исходы (такие, как развитие осложнений и смерть больного), помимо изучаемого вмешательства, влияют и другие факторы; это способствует возникновению систематической ошибки. В исследованиях, посвященных оценке эффективности лечебного вмешательства, изучается его влияние на развитие таких событий, как инсульт, ИМ или смерть — их называют оцениваемыми клиническими исходами. Возраст больного, тяжесть основного заболевания, наличие сопутствующих заболеваний, а также ряд других обстоятельств(называемыхпрогностическимифакторамиилифакторами, влияющими на прогноз) в значительной степени определяют частоту

развития оцениваемых клинических исходов. При разном распределении прогностических факторов (известных или неизвестных) в основной и контрольной группах сравнительная оценка клинических исходов будет ошибочной, а выявленный эффектлечения окажется завышенным или заниженным. Поскольку наличие известных прогностических факторов часто влияет на принятие решений врачом или больным об использовании того или иного вмешательства, достоверность результатов обсервационных исследованиях, как правило, невелика. В таких исследованиях размер благоприятного эффекта вмешательства обычно завышен по сравнению с РКИ [11—14], хотя может наблюдаться и его систематическая недооценка [15]. Теоретически даже в обсервационных исследованиях можно учитывать известные прогностические факторы (при отборе больных или при последующем статистическом анализе) и добиваться определенного соответствия характеристик больных в группах сравнения (см. главы 5 Оценка риска и 1 раздела II Лечение и риск:

причины недостоверности результатов — систематические и случайные

ошибки). Однако проведение рандомизации существенно повышает вероятность того, что основная и контрольная группы будут сходны по всем известным и неизвестным факторам, способным повлиять на развитие эпределенного клинического исхода.

Следует заметить, что даже при использовании рандомизации не всегда удается добиться однородности групп сравнения. Возможны ошиючные действия, которые могут нивелировать преимущества рандоми- ;ации: например, не применяется сокрытие порядка рандомизации (ис- ;ледователи, оценивающие соответствие больного критериям включе1ия, знают, в какую группу он будет распределен) или при окончательюм анализе данных не учитывается первоначальное отнесение больных с той или иной группе. Кроме того, исследователи просто могут столкгуться с элементарным невезением.

ИСПОЛЬЗОВАЛОСЬ ЛИ СОКРЫТИЕ ПОРЯДКА РАНДОМИЗАЦИИ?

Несколько лет назад группа австралийских исследователей провела 'КИ, в котором сравнивалась эффективность выполнения аппендэктогаи открытым и лапароскопическим способом [16]. В течение дня у иследователей никаких проблем не возникало. Ночью ситуация была [ной, поскольку во время проведения лапароскопического вмешательтва в операционной обязательно должен присутствовать старший врач, при выполнении аппендэктомии открытым способом его присутствие [е требуется; из-за меньшего числа операционных, действующих в ночюе время, выполнение более длительного лапароскопического вмеша-

тельства становится неудобным для персонала. Не желая беспокоить старших врачей, особенно некоторых из них, ординаторы иногда прибегали к "оригинальному" решению этой проблемы. При поступлении больного, отвечающего критериям включения в испытание, они сначала узнавали, кто из старших врачей дежурит и сколько больных готовятся к экстренной операции. Если характер старшего врача и очередь в операционную внушали ординаторам опасения, они просвечивали изготовленные из недостаточно плотной бумаги конверты с указанием об отнесении участника в ту или иную группу и затем вскрывали тот, в котором содержалась инструкция выполнить аппендэктомию открытым способом. Утром при поступлении первого больного, отвечающего критериям включения, вскрывали отложенный ночью конверт; именно таким образом некоторые больные попадали в группу лапароскопического вмешательства [личное сообщение D. Wall, 2000 г.]. Если состояние больных, доставляемых в ночное время, было более тяжелым, чем у поступавших днем, подобное поведение ординаторов могло привести к возникновению систематической ошибки при оценке клинических исходов и недостоверным результатам испытания.

Из этого примера видно, что в отсутствие сокрытия порядка рандомизации лица, принимающие решение о соответствии больных критериям включения, могут систематически включать более тяжелых больных в группу вмешательства, а менее тяжелых больных — в контрольную группу. Это сведет на нет преимущества рандомизации; в результате влияния систематической ошибки полученные данные будут недостоверными [17, 18]. В хорошо организованном исследовании порядок рандомизации должен быть скрыт. Для этого могут применяться такие способы, как одинаковое внешнее оформление самих сравниваемых препаратов и их упаковки; применение "рандомизации по телефону", при которой лица, ответственные за включение больных в исследование, связываются с методическим центром, чтобы узнать, к какой группе следует отнести нового участника; использование запечатанных конвертов с соответствующими указаниями (на взгляд авторов, наименее надежный подход).

УЧИТЫВАЛОСЬ ЛИ ПРИ АНАЛИЗЕ ДАННЫХ ПЕРВОНАЧАЛЬНОЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПО ГРУППАМ?

Исследователи могут также уменьшить преимущества рандомизации, исключая из окончательного анализа данные о больных, которые не получали предписанное вмешательство. На первый взгляд это может показаться правильным, однако подобная тактика приведет к возник-

гда в силу ряда причин эта цель не может быть достигнута при рандомизации. Чем меньше размер выборки, тем более вероятно, что прогноз в сравниваемых группах будет различаться.

Представим себе РКИ нового лекарственного препарата, в котором участвовали больные с сердечной недостаточностью III и IV ФК по NYHA. При сердечной недостаточности IV ФК прогноз значительно хуже, чем при сердечной недостаточности III ФК. В испытание были включены всего 8 участников. Не исключено, что все 4 больных с сердечной недостаточностью III ФК были распределены в основную группу, а 4 больных с сердечной недостаточностью IV ФК — в контрольную группу. Такое распределение может существенно повлиять на результаты исследования и привести к переоценке эффективности изучаемого препарата. Если бы в РКИ участвовали 800 больных, вряд ли все 400 больных с сердечной недостаточностью III ФК при рандомизации были отнесены к группе лечения. Чем больше размер выборки, тем более вероятно, что после рандомизации прогноз в сравниваемых группах будет одинаковым.

Проверить успешность рандомизации можно путем оценки распределения в основной и контрольной группах всех исходных прогностических характеристик. Хотя мы не можем знать, имеются ли между группами различия в распределении неизвестных прогностических факторов, мы будем уверены в сходном влиянии всех известных прогностических факторов.

Статистическая значимость различий в распределении известных прогностических факторов между группами менее важна (поскольку в РКИ любые возникающие различия случайны, что делает бесполезным часто применяемый расчет величины р), чем абсолютное значение этих различий. Если они велики, достоверность результатов исследования сомнительна. Чем сильнее связь между прогностическими факторами и изучаемым клиническим исходом, чем более выражены исходные различия между группами, тем слабее будут любые выводы о влиянии лечения на клинический исход (иными словами, результаты окажутся менее достоверными).

Если сравниваемые группы неоднородны в начале исследования, это совсем не означает, что результаты обязательно будут недостоверными. Существуют статистические методы, позволяющие провести коррекцию результатов с учетом исходных различий. Поэтому необходимо убедиться, что исследователи оценивали сходство групп по исходным характеристикам; если группы были неоднородными, надо убедиться в использовании специальных методов коррекции результатов. В том случае, ко-

гда до и после такого анализа выводы останутся одинаковыми, можно быть уверенным в их обоснованности.

ЗНАЛИ ЛИ БОЛЬНЫЕ О ТОМ, К КАКОЙ ГРУППЕ ОНИ БЫЛИ ОТНЕСЕНЫ

В ПРОЦЕССЕ РАНДОМИЗАЦИИ?

Если больные считают лечение эффективным, их самочувствие и состояние может быть лучше, чем у больных, не верящих в эффективность того же самого вмешательства (даже когда это вмешательство не оказывает биологического действия). Хотя мы не знаем точно, насколько выражен и постоянен эффект плацебо [25], его наличие может ввести в заблуждение исследователей относительно биологического действия лекарственной терапии. Даже в отсутствие истинного эффекта плацебо результаты анкетирования или функциональных проб могут оказаться различными у больных, которые уверены или не уверены в получении настоящего лечебного вмешательства.

Самый лучший способ избежать этих проблем заключается в сокрытии от больных информации о принадлежности к той или иной группе. Например, в контрольной группе больные могут получать таблетки или капсулы с нейтральными компонентами, по цвету, вкусу и консистенции не отличающиеся от таблеток или капсул с активным лекарственным препаратом. Соблюдение этих условий позволяет уравновесить выраженность эффекта плацебо в основной и контрольной группах.

ЗНАЛИ ЛИ ВРАЧИ О ТОМ, К КАКОЙ ГРУППЕ ТОТ ИЛИ ИНОИ БОЛЬНОЙ БЫЛ ОТНЕСЕН В ПРОЦЕССЕ РАНДОМИЗАЦИИ?

Если рандомизация прошла успешно, то исходный прогноз в основной и контрольной группах одинаков. Однако сама процедура рандомизации еще не гарантирует сходства прогностических характеристик в группах сравнения на протяжении всего исследования. Различия в применении каких-либо медицинских вмешательств, не относящихся к изучаемому методу лечения, могут способствовать возникновению систематической ошибки. Вернемся к рассматривавшемуся ранее примеру с оценкой эффективности спиронолактона. Если в ходе РКИ больные основной группы дополнительно получали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или р-блокаторы, которые в контрольной группе не применялись, то конечная оценка эффективности изучаемого вмешательства окажется завышенной, поскольку прием указанных препаратов увеличивает продолжительность жизни при сердечной недостаточности.