5 курс / Госпитальная педиатрия / Практикум_по_промышленной_технологии_лекарственных

При производстве фармацевтических препаратов практическое значе-

ние имеет материальное баланс. Материальный баланс - соотношение между количеством исходного сырья, материалов, полупродуктов и проме-

жуточной продукции, использованных в производстве, и количеством фак-

тически полученной готовой продукции, побочных продуктов, отходов и потерь; соотношение теоретически возможного и практически полученного выхода готовой продукции. Чем полнее он составлен, тем качественнее осу-

ществляется процесс производства.

Составляется материальный баланс как для всего технологического процесса в целом, так и на каждую отдельную стадию или технологическую операцию.

Материальный баланс составляется на одну серию производства со-

гласно объективных результатов предлагаемого уровня технологии изго-

товления лекарственных средств.

Сокращенное уравнение материального баланса имеет следующий вид:

С = С1 + С2, где: С - исходное сырье и материалы;

С1 - готовая продукция; С2 - потери.

Материальный баланс рассчитывается по следующим показателям:

ŋ(выход) = CC1 100%

ε(трата) = CC2 100%

Красх. (Расходный коэффициент) C (Красх. всегда> 1)

C1

Nрасх. (Расходная норма) = Красх.∙n, где n - количество вещества по прописи.

21

На каждую изготовленную серию необходимо составлять протокол производства.

Проведенные технологические операции оформляют в виде ежеднев-

ных протоколов производства и контроля серии.

Валидация - это действия, которые согласно принципам GMP дока-

зывают, что методика, процесс, оборудование, сырье, деятельность или си-

стема действительно обеспечивают получение ожидаемых результатов и является неотъемлемой частью выполнения требований GMP. Валидация -

неотъемлемая часть обеспечения качества и включает систематическое изу-

чение систем, оборудования и процессов; цель валидации - установить, вы-

полняются ли адекватно и постоянно те функции, которые были опреде-

лены сознательно. Операция, которая прошла валидацию, демонстрирует высокую гарантию того, что серии одной и той же продукции будут соот-

ветствовать необходимым требованиям.

Валидация процесса - документированное подтверждение того, что технологический процесс, который происходит в пределах установленных параметров, может осуществляться эффективно, с воспроизведенными ре-

зультатами и приводит к получению препарата, который соответствует установленным требованиям и характеристикам качества.

Существует три подхода к валидации. В зависимости от того, когда проводится валидация производственной стадии, она может быть перспек-

тивной, сопутствующей, ретроспективной или повторной.

Валидация процесса, как правило, должна быть завершена до дистри-

буции (перспективная валидация). В исключительных случаях, когда такая валидация невозможна, может возникнуть необходимость валидировать процессы во время серийного производства (сопутствующая валидация)

Процессы, которые уже проводились в течении некоторого времени также подлежат валидации (ретроспективная валидация).

22

готовленных методом прямого прессования. В состав препарата (на одну таблетку) входят такие компоненты, г:

Изготовление таблеток осуществляется в несколько стадий и имеет суммарный расходный коэффициент 1,150 на стадиях «отвешивание и просеивание сырья», «приготовление таблеточной массы», а также «таблетиро-

вание и обеспыливание».

3. Составьте рабочую пропись и рассчитайте материальный ба-

ланс изготовления капсул «Клацид» № 100, которые содержат на одну кап-

23

Суммарный расходный коэффициент (Красх.) составляет 1,003 на ста-

диях «отвешивание и просеивания сырья», «приготовление массы для ин-

капсулирования» и «инкапсулирование».

Примеры решения

1. Для приготовления порошка «Гриппостад» № 100 необходимо:

Парацетамола - 0,6 × 100 = 60,0 г × 1,025 = 61,5 г

сахарозы - 1,5 × 100 = 150 г × 1,025 = 153,75 г

кислоты аскорбиновой - 0,05 × 100 = 5,0 г × 1,025 = 5,125 г

аэросила - 0,005 × 100 = 0,5 г × 1,025 = 0,5125 г

Суммарный материальный баланс составляет: 220,88 = 215,5 + 5,38

Аналогично осуществляется расчет задач № 2 и № 3.

Контрольные задачи

1. Составьте рабочую пропись и рассчитайте материальный баланс для таблеток «Юниензим» № 100, изготовленных методом прямого прессо-

вания. В состав препарата входят следующие компоненты, г:

грибковой диастазы - 0,0200

папаина - 0,0300

симетикона - 0,0500

уголя активированного - 0,0750

никотинамида - 0,0250

микрокристаллической целлюлозы - 0,1500

крахмала картофельного - 0,0390

кальция стеарата - 0,0055

талька - 0,0055

Производство таблеток состоит из нескольких стадий и имеет такие расходые коэффициенты: 1,005 - на стадии «отвешивание и просеивание сырья» и 1,012 - на стадии «таблетирование и обеспыливание».

2. Составьте рабочую пропись и рассчитайте материальный баланс для капсул «Фунзол» № 150.

24

Содержимое капсулы, г: флуконазола - 0,050

лактозы - 0,100

крахмала кукурузного - 0,050

талька - 0,0001

магния стеарата - 0,0002

Учесть следующие расходные коэффициенты: 1,030 - на стадии «отвешивание и просеивание сырья», 1,070 - на стадии «приготовление массы для инкапсулирования» и 1,005 - на стадии «инкапсулирование».

3. Рассчитайте материальный баланс таблеток, полученных методом прямого прессования, № 100. Красх. на стадии «взвешивание и просеивание сырья» равен 1,010, на стадии «приготовление таблеточной массы» Красх. = 1,002, на стадии «таблетирование и обеспыливание» Красх. = 1,001.

Контрольные вопросы

1.Каким образом осуществляется процесс регистрации фармацевтических препаратов?

2.Чем отличаются методики от протоколов производства? Дайте определение и приведите примеры.

3.Значение материального баланса. Основные его показатели.

4.Как определяются промежуточная и готовая продукция, какая разница между ними?

5.Перечислите категории НД. Определите каждую из них.

6.Что такое валидация и какова цель ее проведения?

7.Виды валидации.

25

Лабораторное занятие № 2

 Тема: Производство настоек

Цель: Научиться готовить настойки способами мацерации,

перколяции, а также модифицированными способами и оценивать их каче-

ство в соответствии с требованиями ГФУ.

Вопросы для самоподготовки

1.Как используется процесс экстрагирования в фармации?

2.Охарактеризуйте строение растительной клетки.

3.Изложите основные положения процесса экстрагирования.

Информационный материал

Настойки - прозрачные жидкие водно-спиртовые извлечения из вы-

сушенного или свежего лекарственного растительного или животного сы-

рья, которые получают без нагревания и удаления экстрагента. При получе-

нии настойки из сухого стандартного растительного сырья, которое содер-

жит несильнодействующие вещества, соблюдают соотношение исходного сырья и готового продукта 1:5, а из сырья, содержащего сильнодействую-

щие вещества, – 1:10.

При этом лекарственное растительное сырье берут по массе, а

настойку получают по объему (с 1,0 кг сырья – 5 или 10 л соответственно).

Производство настоек состоит из следующих стадий (см. технологическую блок-схему производства настоек):

•подготовка производства;

•подготовка исходного сырья;

•получение настойки;

•фасовка, упаковка и маркировка настойки;

•рекуперация спирта из шрота.

Подготовка производства включает подготовку воздуха, помещения,

оборудования, персонала, спецодежды соответственно классам чистоты С

26

и D. Подготовка сырья включает измельчение и просеивание лекарственного растительного сырья. Согласно требованиям НД растительное сырье перед экстрагированием должно иметь определенный размер частиц, при

этом регламентируется содержание крупных частиц и пыли.

Необходимое количество экстрагента определяют по формуле:

где: V1 - объем настойки (готового продукта), л или мл; Р - количество растительного сырья, кг или г;

К - коэффициент поглощения экстрагента сырьем, которое обычно

для травы и листьев составляет 2-3; для коры, корней, корневищ - 1,3-1,5.

Далее осуществляют расчет исходного количества спирта (X) разведением спирта-ректификата или укреплением полученных ранее рекуператов, которое проводится по правилу «креста» или формулам, приведенным

в лабораторном занятии №3.

Вытяжки в производстве настоек получают методами мацерации и ее разновидностями (с использованием турбоэкстракции, циркуляции экстрагента, ультразвука, дробной мацерации), перколяции, растворением густых

и сухих экстрактов.

Процесс проводится в мацерационных баках и перколяторах-экстрак-

торах различной конструкции (рис. 1).

При производстве настоек методом перколяции скорость слива пер-

колята вычисляют по формуле:

где: d - диаметр перколятора, см; h - высота столба сырья, см.

При такой скорости собирают перколят в количестве, равном требуемому объему настойки.

27

Рис. 1. Цилиндрический перколятор:

1 - корпус; 2, 7 - крышка, 3 - прижимная планка, 4, 8 - штурвал; 5 - мерное стекло, кото-

рое указывает количество жидкости в перколяторе; 6 - люк для выгрузки истощенного материала; 9 - коническое днище; 10 – ложное дно; 11 - фильтровальное полотно, 12 -

сетка, 13 - патрубок

После чего из отработанного сырья рекуперируют экстрагент, а пер-

колят поступает на стадию очистки. В лабораторных условиях с малыми загрузками сырья скорость перколяции удобнее рассчитывать в каплях.

Предположим, что при получении настойки красавки скорость вытекания перколята составляет 0,09 мл/мин. Учитывая, что в 1 мл настойки содер-

жится 44 капли (таблица капель, ГФ СССР Х изд, с. 996), скорость вытека-

ния перколята составляет 4 капли в минуту.

Конец перколяции (истощение сырья) определяют по обесцвечива-

нию перколята, отсутствию разницы в плотности перколята и чистого экс-

трагента, отрицательным результатом пробы на подлинность БАВ в жидко-

сти, вытекающей из перколятора, либо другими методами.

28

Очистка вытяжек. Полученные извлечения являются мутными жид-

костями, так как содержат значительное количество взвешенных частиц.

Очистку вытяжек проводят отстаиванием при температуре не выше 10°С до получения прозрачной жидкости. После отстаивания (не менее 2 суток)

проводят фильтрацию.

Стандартизация настоек. Определяют объем настойки, содержание действующих веществ методами, указанными в МКК или монографиях ГФУ, содержание тяжелых металлов (ГФУ, С. 491), содержание этанола

(ГФУ, доп. 1, или ГФ СССР XI изд., С. 26), содержание метанола и пропа-

нола-2 (не более 0,5%).

Обучающие задачи

1.Сколько сырья и экстрагента необходимо для получения 150 мл настойки валерианы? (К = 1,3).

2.Какой объем 95% этанола необходим для приготовления 150 мл настойки валерианы? Как приготовить экстрагент?

3.Какое количество сырья и экстрагента необходимо для приготовле-

ния 350 мл настойки белладонны?

4. Рассчитайте скорость перколяции в каплях в минуту, если диаметр перколятора 5 см, высота слоя загруженного растительного сырья 11 см, 1

мл перколята содержит 40 капель.

Примеры решений

1. Настойка валерианы готовится в соотношении 1:5, так как сырье не является сильнодействующим. Итак, сырья нужно взять: 150:5 = 30,0 г (кор-

невищ с корнями валерианы).

Экстрагента (70% этанола) с учетом, что К = 1,3, необходимо (по формуле (1)): V = 150 + 30 1,3=189 мл

2. Расчет по формуле (2): х 189 7095

29

х = 139,26 мл 95% этанола.

Расчет по правилу «креста»:

Для приготовления 70% этанола отмеряют 139,26 мл 95% этанола и доводят объем в мерном цилиндре водой при перемешивании до объема 189

мл при температуре 20 º С.

3. Из сильнодействующего сырья настойки готовят в соотношении

1:10, тогда количество сырья равно 350:10 = 35,0 г.

Экстрагента (40% этанола) с учетом, что К = 2, необходимо взять (по формуле (1)): V = 350 + 35 2 = 420 мл

4. Скорость перколяции вычисляют из соотношения:

Контрольные задачи

1.Сколько сырья и экстрагента потребуется для получения 225 мл настойки пустырника? (К = 3,3).

2.Как приготовить 315 мл 70% этанола из 95% этанола и воды?

3.Сколько сырья и экстрагента (70% этанола) требуется для приго-

товления 450 мл настойки ландыша? (К = 2,1). Сколько необходимо 96%

этанола и воды для приготовления экстрагента?

30