5 курс / Госпитальная педиатрия / Практикум_по_промышленной_технологии_лекарственных

ность аэрозольной упаковки; нормы наполнения баллона; контроль на нали-

чие механических включений; химический контроль; дисперсность частиц аэрозоля, который подается из распылительной головки. После получения позитивных результатов в соответствии с НД готовую продукцию марки-

руют и пакуют в групповую тару.

Задание №3. Изучение технологических характеристик клапанно-

распылительных систем разных производителей.

Оцените работу клапанно-распылительной системы по следующим показателям: средняя масса одной дозы, размер частиц аэрозоля.

Определение средней массы одной дозы

При температуре (20±2)оС распылителем нажимают 5-6 раз на шток клапана для создания давления в середине баллона и получения дисперсной струи. Далее баллон с распылителем взвешивают с точностью до0,01 г (m1),

нажимают на шток клапана от 1 до 20 раз и снова взвешивают (m2). Сред-

нюю массу одной дозы рассчитывают по формуле:

mcp m1 m2 , n

где n – число нажатий.

Отклонение в дозе допускается не более ±20%, если нет других ука-

заний в частных статьях.

Определение размера аэрозольных частиц

На предметное стекло наносят тонкий слой смеси вазелина и масла вазелинового (1:1) для фиксации аэрозольных частиц. Испытуемый препа-

рат распыляют с помощью механического клапана, нажимая на шток кла-

пана до упора, пока не образуется аэрозольное облако. В аэрозольное об-

лако вносят подготовленное предметное стекло, на которое оседают ча-

стицы испытуемого раствора.

Размер частиц определяют с помощью микроскопа, в окуляр которого вставляют специальную сетку с делением 20 мкм. (при увеличении 10х8).

181

Контрольные вопросы

1.Дайте определение аэрозолей как фармацевтических препаратов.

2.Классификация препаратов под давлением.

3.Преимущества и недостатки аэрозолей.

4.Пропелленты, используемые в производстве аэрозолей. Требова-

ния к ним.

5.Классификация пропеллентов.

6.Охарактеризуйте виды аэрозольных баллонов, которые использу-

ются.

7.Строение аэрозольного клапана и принцип его работы.

8.Типы клапанно-распылительных систем.

9.Пути замены озоноразрушающих пропеллентов в технологии аэро-

золей.

10. Охарактеризуйте альтернативные виды баллонов и клапанно-рас-

пылительной системы.

11. Охарактеризуйте технологию приготовления препаратов под дав-

лением.

12. Контроль качества аэрозолей.

182

МОДУЛЬ 2. Производство твердых и мягких лекарствен-

ных средств. Промышленное получение пластырей медицин-

ских

Смысловой модуль 3. Физико-химические и фармако-технологиче-

ские свойства порошков, гранул. Приготовление таблеток методом прямого прессования и с предварительной грануляцией. Промышленное производ-

ство каплет, пелет, таблеток, покрытых оболочкой. Производство медицин-

ских капсул. Технологические аспекты изготовления капсул и таблеток с модифицированным высвобождением действующих веществ.

Лабораторное занятие №13

 Тема: Изучение физико-химических и фармако-технологиче-

ских свойств сыпучих материалов в производстве таблеток

Цель: Изучить физико-химические и технологические свойства по-

рошкообразных действующих веществ и их влияние на технологию табле-

тирования.

Вопросы для самоподготовки

1. Приведите классификацию порошков по составу, способу приме-

нения, характеру дозирования.

2. Как влияет дисперсность измельченных материалов на стабиль-

ность и биодоступность фармацевтических препаратов?

3. Назовите основные правила смешивания порошков.

Информационный материал

Производство таблеток начинается с изучения свойств исходных ве-

ществ, которые во многом определяют рациональный способ таблетирова-

ния, выбор ассортимента и количества вспомогательных веществ. Как дей-

ствующие материалы применяют сыпучие вещества в виде порошкообраз-

ных (размер частиц до 0,2 мм) или гранулированных (размер частиц от 0,1

183

до 3 мм) частиц, которые имеют определенные физико-химические и тех-

нологические свойства.

Физико-химические свойства порошкообразных веществ включают в себя форму и размеры кристаллических частиц, удельную, контактную по-

верхность и истинную плотность порошков, коэффициент контактного тре-

ния, наличие кристаллизационной воды, растворимость, смачиваемость,

гигроскопичность и др.

Порошкообразные действующие вещества являются грубодисперс-

ными системами и имеют частицы разных форм и размеров. Большинство из них является кристаллическими системами; аморфное состояние встре-

чается реже.

Частицы порошков чаще всего бывают анизодиаметрическими

(несимметричные, разноосные). Они могут быть удлинённой формы, когда длина значительно превышает ширину (палочки, иголки и др.), или пла-

стинчатыми, когда длина и ширина значительно больше толщины (пла-

стинки, чешуйки, листочки, и т. п.). Меньшая часть порошкообразных ве-

ществ имеет изодиаметрические частицы (симметричные, равноосные) –

шарообразной формы, кубики, октаэдры и т. п.

Форма и размер частиц порошков зависят: у кристаллических ве-

ществ от структуры кристаллической решетки и условий роста частиц в процессе кристаллизации, у измельченных растительных материалов – от анатомо-морфологических особенностей измельченных органов растений и типа измельчающей машины.

Известно много способов определения формы и размеров частиц дис-

персных систем: ситовой, микроскопический, седиментационный, адсорб-

ционный, рентгеноструктурный и др. Наиболее распространенным методом является изучение этих свойств с помощью оптического или электронного микроскопов.

184

Форму частиц определяют по отношению их средней длины к сред-

ней ширине – так называемый фактор формы. Существует шесть кристал-

лических систем: кубическая, гексагональная, тетрагональная, ромбиче-

ская, моноклиническая, триклиническая.

Среди действующих веществ, которые используются для производ-

ства таблеток, значительное место занимают кристаллогидраты. Их поведе-

ние в технологическом процессе получения таблеток различно, и в ряде слу-

чаев требует особенных подходов при проведении любой технологический стадии. Так, для некоторых веществ нужны специальные условия сушки:

без нагревания или при температуре, не выше 30ºС; некоторые прессуются в таблетки непосредственно без вспомогательных веществ и др.

Кристаллизационная вода играет важную роль в образовании кри-

сталла, определяя его структуру. Химические методы определения распо-

ложения кристаллизационной воды недостаточно объективны, и только рентгеноструктурный анализ позволяет установить количество и положе-

ние ее молекул. От наличия кристаллизационной воды зависит явление «це-

ментации», то есть увеличение времени распадаемости таблеток.

Одним из важнейших физико-химических свойств действующих по-

рошкообразных веществ, которые определяют поверхностную активность частиц количественно, является способность твердой поверхности взаимо-

действовать с различными жидкими средами, то есть лиофильность, а при взаимодействии с водой – гидрофильность.

Физико-химические характеристики таблетируемых масс находятся в тесной взаимосвязи с технологическими свойствами порошкообразных ве-

ществ, такими как: фракционный (гранулометрический состав), насыпной объем, сыпучесть, угол естественного откоса, сила выталкивания, стой-

кость таблеток к раздавливанию, содержание влаги, время распадаемости.

185

Измельченность порошка и его фракционнй состав, согласно

ГФУ, могут быть определены посредством просеивания через сита с опре-

деленными размерами отверстий.

Соответственно, степень измельченности порошка выражают следу-

ющими терминами:

Грубый порошок – не менее 95% массы порошка должно проходить через сито номером 1400 и не более 40% массы порошка - через сито номе-

ром 355.

Средне-мелкий порошок – не менее 95% массы порошка должно проходить через сито номером 355 и не более 40% массы порошка - через сито номером 180.

186

Мелкий порошок – не менее 95% массы порошка должно проходить через сито номером 180 и не более 40% массы порошка - через сито номе-

ром 125.

Очень мелкий порошок – не менее 95% массы порошка должно про-

ходить через сито номером 125 и не более 40% массы порошка - через сито номером 90.

Если такие параметры не могут быть использованы, измельченность порошка выражают отношением массы порошка, который прошел через сито (сита), к общей массе испытуемого порошка, в процентах (м/м).

Если указан один номер сита, то не менее 97% массы порошка должно проходить через указанное сито, если нет других указаний в частной статье.

Для определения измельченности порошка собирают сита, порошок полно-

стью просеивают и взвешивают каждую фракцию.

Насыпная плотность порошков – отношение массы неуплотнен-

ного образца к его объему, включая и междучастичный свободный объем.

Насыпная плотность зависит как от плотности частичек порошка, так и от пространственного расположения частичек в слое порошка. Насыпную плотность выражают в граммах на миллилитр, хотя Международная Еди-

ница выражается в килограммах на метр кубический (1 г/мл = 1000 кг/м3),

поскольку измерения проводят с помощью цилиндра. Насыпную плотность можно также выражать в граммах на сантиметр кубический (г/см3).

Способность порошков к увеличению объема зависит от приготовле-

ния, обработки, хранения, а также от обращения с пробой. Частички могут быть упакованы по диапазону насыпной плотности и больше того, наимень-

шее нарушение порошкового слоя может привести к изменению насыпной плотности. Поэтому насыпную плотность порошков очень часто тяжело из-

мерить с хорошей воспроизводимостью и при представлении результатов важно указывать условия проведения испытания.

187

Плотность после усадки – увеличенная насыпная плотность, которая достигается механическим встряхиванием образца порошка в резервуаре.

Насыпную плотность после усадки получают механическим встряхиванием градуированного мерного цилиндра или емкости, которые содержат обра-

зец порошка. После определения начального объема или массы порошка в мерном цилиндре или емкости проводят механическое встряхивание до по-

лучения постоянного объема или массы.

Текучесть (сыпучесть) – способность порошкообразной системы высыпаться из емкости воронки или «течь» под силой собственной тяжести и обеспечивать равномерное заполнение матричного канала. Материал,

имеющий плохую сыпучесть в воронке, прилипает к ее стенкам, что нару-

шает ритм его поступления в матрицу. Это приводит к тому, что заданная масса и плотность таблеток будут колебаться.

Прессуемость порошка (гранулята) – это способность его частиц к взаимному притяжению и сцеплению под давлением. Прессуемость харак-

теризуется прочностью модельной таблетки после снятия давления. Чем лучше прессуемость порошка, тем выше при равных условиях прочность таблетки.

Действующие вещества, которые входят в состав таблетки, имеют разную индивидуальную прессуемость. Значение прессуемости таблеточ-

ных масс играет важную роль в технологии получения таблеток. Значение этой величины дает возможность подобрать вспомогательные вещества, ме-

тод получения, соответствующие пресс-формы, и правильно определить силу давления для получения высококачественных таблеток.

Давление выталкивания – сопротивление, которое возникает во время выталкивания таблетки из матрицы, обусловленное силами адгезии и трения, которые действуют на боковую поверхность таблетки, является пропорциональным давлению прессования и зависит от свойств прессуе-

мых материалов. Большое давление выталкивания приводит к расслоению

188

таблеток и быстрому изнашиванию пресс-инструмента. Величина давления выталкивания обычно является одним из показателей для определения количества антифрикционных веществ.

Обучающие задачи

1. При просеивании сырья получили основную фракцию, которая проходит через сито №180 – 95% и 25% через сито №125. К какому виду порошков относится данный фракционный состав?

Примеры решения

1. Данные показатели просеянного порошка соответствует мелкому порошку (не менее 95% порошка прошло через сито №180 и не более 40%

– через сито №125).

Контрольные задачи

1.Во время просеивания сырья через сито №125 получили отсев в количестве 97% и 3% через сито №90. Определите тип фракционного состава данной порошкообразной массы.

2.При анализе качества исследуемой субстанции обнаружено, что серии 100513, 110513, 130513 обладают сыпучестью 11,1, 8,0, 5,1 с/100 г,

соответственно. Какие причины могли привести к подобному разбросу дан-

ных? Какая из перечисленных серий субстанции лучше?

Лабораторная работа

Задание №1. Определение фракционного (гранулометрического)

состава

Методика. 100,0 г порошка, взвешенного с погрешностью ±0,1 г, просеивают через набор из пяти последовательно собранных сит. Сита необходимо использовать с диаметром отверстий 2,0; 1,0; 0,5; 0,25 и 0,1 мм.

189

Навеску порошка помещают на верхнее (самое крупное) сито и весь ком-

плект встряхивают (вручную или на механизированном устройстве) в тече-

ние 5 мин. Затем сита снимают по очереди одно за другим. Просев и отсевы материала на ситах взвешивают. Содержание фракций различной крупно-

сти выражают в процентах от общей массы. Фракцию, прошедшую через сито определенного размера, обозначают знаком «-» (минус), а оставшуюся на данном сите - знаком «+» (плюс). Например, фракция, прошедшая через сито с диаметром отверстий 1,0 мм, но оставшаяся на сите с размером от-

верстий 0,5 мм, допустим, составляет 25 %, тогда записывают: -1,0+0,5 = 25%.

Задание № 2. Определение формы и размера частиц порошков ме-

тодом микроскопии

Методика. Определённое количество порошка (напр., от 10,0 мг до

100,0 мг) суспендируют в 10 мл соответствующей жидкости, в которой по-

рошок не растворяется, добавляют, если необходимо, вспомогательное ве-

щество, которое улучшает смачиваемость частиц. Порцию полученной го-

могенной суспензии помещают в расчётную чашку микроскопа и наблю-

дают форму частиц и их площадь, соответствующую не менее 10,0 мкг ис-

следуемого порошка.

Учитывают все частицы, размеры которых выходят за пределы уста-

новленного интервала. Допустимое количество частиц, которое выходит за пределы установленного интервала,указано в частных статьях.

Задание № 3. Определение насыпной плотности материала

Насыпную (объемную) плотность порошка определяют на устройстве для вибрационного уплотнения порошков 545Р-АК-3 Мариупольского за-

вода технологического оборудования (МЗТО) (рис. 10), который состоит из таких частей:

190