3 курс / Патологическая физиология / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ_СИСТЕМНОГО_КРОВООБРАЩЕНИЯ_И_ВНЕШНЕГО_ДЫХАНИЯ

обширных ожогах,

острых отравлениях,

тяжело протекающих инфекционных заболеваниях,

органических поражениях и функциональных расстройствах ЦНС.,

гиперчувствительности барорецепторов каротидного синуса,

надпочечниковой недостаточности и др.

Как острая, так и хроническая системная сосудистая недостаточность характеризуется уменьшением объёмной скорости кровотока и интенсивности обмена веществ через мембраны капилляров во всех органах и тканях организма из-за снижения давления крови в артериальной системе и капиллярах. Следствием этого являются гипоксия, дефицит энергообеспечения и нарушения метаболизма в клетках различных органов, приводит к частичному или полному выпадению их функций. Гемодинамической основой артериальной гипотензии может быть снижение сердечного выброса (МОК), в том числе вследствие уменьшения венозного возврата; снижение периферического сопротивления кровотоку (преимущественно на уровне прекапилляров), уменьшение ОЦК или сочетание этих факторов.

При острой сосудистой недостаточности в соответствии с ведущим значением недостаточности какого-либо из гемодинамических механизмов формирования кровяного давления можно выделить три варианта коллапса – кардиогенный, ангиогенный и гиповолемический. Последний развивается вследствие абсолютного уменьшения ОЦК при кровопотере (составная часть проявлений геморрагического шока), плазмопотере (при обширных ожогах), обезвоживании организма.

Гиповолемический коллапс сопровождается компенсаторными реакциями центрального кровообращения (снижением тонуса мозга и резкой гипертонией периферических артерий), повышением тонуса системных вен. Однако это не предотвращает критического снижения венозного возврата при вертикальном положении тела, в результате чего легко возникают ортостатические обмороки. Из-за значительного роста периферического сопротивления кровотоку, диастолическое АД снижается медленнее систолического, поэтому раньше всего отмечается падение пульсового АД.

В основе кардиогенного коллапса лежит резкое снижение насосной функции сердца с падением МОК. Последнее наблюдается при внезапной значительной брадикардии, напри-мер при полной поперечной блокаде сердца, при пароксизмальной тахикардии и пароксизмах трепетания или мерцания предсердий (см. Мерцательная аритмия) с очень высокой частотой сокращения желудочков сердца или при их фибрилляции (так называемый аритмогенный коллапс); при значительном снижении сократительной функции сердца у больных с острым инфарктом миокарда, миокардитом, а также при тампонаде сердца.

Ангиогенный коллапс чаще всего обусловлен патологическим увеличением ёмкости венозного русла с частичной секвестрацией в нем крови и уменьшением её венозного возврата к сердцу (при этом в артериальном русле объём крови уменьшается, и развиваются реакции централизации кровообращения, как при гиповолемическом коллапсе), а в некоторых случаях (например, при инфекцион- но-токсическом коллапсе) его развитию способствует и острая системная артериальная гипотония, ведущая к патологическому снижению периферического сопротивления к току. Причиной увеличения емкости венозного русла могут быть как органическое поражение стенок, так и функциональная гипотония вен вследствие нарушений регуляции сосудистого тонуса: ослабления адренергических, в частности симпатико-тонических, влияний, преобладания ваготонии, дисбаланса влияний на тонус гуморальных вазоактивных факторов (например, при гипокапническом обмороке). Нарушения нервной регуляции, приводящие к сосудистой недостаточности, могут быть психогенными (так называемый простой обморок), рефлекторными (наиболее характерно для синдрома гиперчувствительности кардиогенного синуса); обусловленными интоксикацией ЦНС (при отравлениях, инфекциях) лекарственной блокадой адренергических состояний (при передозировке гипотензивных средств) или связанными с органическим поражением симпатического отдела ЦНС (синдром Шая-Дрейджера). Без нарушения регуляции сосудистого тонуса кратковременная функциональная сосудистая недостаточность возможна в тех случаях, когда скорость перераспределения большой массы крови в венозное русло превышает скорость развития адаптационной тонической реакции вен (так называемый перераспределительный обморок). Это наблюдается, например, при внезапном расширении вен брюшной полости из-за резкого снижения внутрибрюшного давления во время быстрой пункционной эвакуации жидкости при асците, вставании после длительного пребывания на корточках, когда гравитационное перераспределение крови ускоряется механизмом реактивной гиперемии. Ангиогенный кол-

121

лапс лежит в основе большинства острых ортостатических расстройств кровообращения и нередко сопровождается ортостатическим обмороком. В патогенезе обморока, развивающегося при гипервентиляции, существенное значение имеет обусловленное гипокапнией сужение мозговых артерий (вместо их компенсаторного расширения при падении АД).

Приведенные гемодинамические факторы патогенеза острой сосудистой недостаточности, даже в случае её проявлений в форме кратковременного обморока, обычно сочетаются. Так, в развитии вазовагального обморока при синдроме гиперчувствительности каротидного синуса участвуют как вазодепрессорные (из-за рефлекторной асимпатикотонии), так и кардиодепрессорные (вследствие рефлекторного возбуждения вагуса) механизмы падения АД. Однако общий ОЦК при кратковременной острой сосудистой недостаточности, проявляющейся только обмороком, не уменьшается (он лишь перераспределяется из артериального русла в венозное). Более длительная и выраженная сосудистая недостаточность, т.е. коллапс как самостоятельная форма её клинических проявлений, независимо от его первичной гемодинамической природы (геморрагический, кардиогенный, ангиогенный) и от того, сопровождается коллапс обмороком или нет, характеризуется непременным участием в его патогенезе гиповолемии, происхождение которой при сосудистой недостаточности разной этиологии различно. Так, при инфекционно-токсическом коллапсе, разлагающемся вследствие острой гипотонии сосудов обычно на фоне критического снижения температуры тела (см. Лихорадки), в механизме его развития с самого начала имеет значение гиповолемия, обусловленная потерей жидкости

исолей в связи с обильным потоотделением и избыточной фильтрацией жидкости из крови в ткани из-за повышенной проницаемости стенок капилляров. Последний механизм всегда участвует в патогенезе гиповолемии при шоке любой этиологии, для которого характерны нарушения функции клеточных мембран, в том числе в капиллярах. При этом коллапс составляет лишь часть проявлений шока, характеризующегося тотальной дезорганизацией регуляции вегетативных функций на всех уровнях. Отличительной чертой шока являются глубокие расстройства микроциркуляции во всех органах

итканях с блокадой клеточного дыхания и резким нарушением клеточного метаболизма, для устранения которых восстановление АД до нормальных значений само по себе обычно бывает недостаточным.

Впатогенезе хронической системной сосудистой недостаточности участвуют те же гемодинамические нарушения, что и при острой, но формирующиеся на основе постоянно действующей причины – хронического заболевания сердца, сосудов или аппарата их регуляции (см. артериальная Гипотензия). Сочетанное участие гиповолемии, кардио- и ангиогенных факторов в патогенезе хронической системной сосудистой недостаточности характерно для её развития при аддисоновой болез-

ни.

Клиническая картина и диагноз

Объективным и достаточным для обоснования диагноза системной сосудистой недостаточности признаком является патологическое снижение АД. Однако абсолютная величина АД из-за выраженных колебаний индивидуальной нормы не может быть оценена как патологическая без учёта других проявлений сосудистой недостаточности, особенно острой, ибо последняя может развиться при величине АД, определяемой в границах формальной нормы (например, у лиц с исходной артериальной гипертензией) и отсутствовать при значениях АД ниже 100/60 мм рт.ст. (у лиц с так называемой физиологической артериальной гипотензией). Поэтому диагноз острой сосудистой недостаточ-

ности устанавливают на основании совокупности симптомов недостаточности системной гемо-

динамики, которые мо-гут формировать клиническую картину обморока, коллапса или шока. Хроническая системная сосудистая недостаточность имеет свои особенности, которые зави-

сят от её этиологии и патогенеза, однако выделяют и общую для большинства её этиологических форм совокупность симптомов. К ним относятся:

низкое АД,

жалобы больного на общую слабость и быструю утомляемость при физической и умственной нагрузке, нередко зябкость,

склонность к гипотермии (если нет текущей хронической инфекционной интоксикации),

ортостатический обморок,

тахикардия (за исключением сосудистой недостаточности при аддисоновой болезни, синдроме Шая-Дрейджера и других заболеваниях, сопровождающихся брадикардией).

малый пульс на лучевых артериях, особенно при вертикальном положении тела.

122

Патогенетический диагноз уточняют с помощью исследования величины сердечного выброса (в условиях поликлиники определение её возможно методом реокардиографии) и среднего АД (методом механокардиографии) для расчёта общего периферического сопротивления кровотоку, проведения ортостатических проб.

Обычно хроническую сосудистую недостаточность устанавливают при уже известном основном заболевании, но в некоторых случаях сосудистая недостаточность выявляется при первом обращении больного к врачу и её этиологический диагноз требует целенаправленного обследования больного.

АТЕРОСКЛЕРОЗ

Одним из самых распространенных заболеваний, играющим важнейшую роль в развитии других патологических процессов, поражающих сердечно-сосудистую систему является атеросклероз (от греч. athere – кашица, sclerosis – уплотнение).

Следует указать, что разрастание соединительной ткани в стенке артерии может быть следствием самых различных заболеваний. Существует патологический процесс, который носит название болезни Менненберга, или атерокальциноза. Он заключается в том, что в средней оболочке сосуда начинают откладываться соли кальция, вокруг которых развивается реактивное воспаление, и окружающая ткань склерозируется. В основе развития склеротических процессов в сосудистой стенке может лежать гиалиноз, который является следствием ее пропитывания плазматическими белками. Если в стенке артерии развился воспалительный процесс, то он тоже может завершиться склерозированием ткани. Например, при сифилитическом мезоаортите, (сифилитическом воспалении средней оболочке аорты) в ней развивается склероз – разрастается соединительная ткань, и интима аорты становится морщинистой, приобретает вид “шагреневой кожи”. Склероз сосудистой стенки может возникать и при аллергических васкулитах, когда она поражается антителами, и в очагах этого поражения начинается склеротический процесс.

Термин «атеросклероз» был предложен в 1904 г. Ф. Маршаном, который выделил это заболевание в качестве самостоятельной нозологической единицы из собирательного понятия «артериосклероз», объединявшего практически все виды структурных изменений сосудистой стенки (медиокальциноз, гиалиноз, атеросклероз и др.).

Следует подчеркнуть, что, хотя атеросклероз и находит свое выражение в поражении сосудистой стенки, тем не менее, он представляет собой заболевание организма в целом.

Атеросклероз – заболевание, возникающее в результате первичной альтерации эндотелия сосудов, поражающее преимущественно артерии мышечного и мышечно-эластического типа, в основе которого лежит воспалительный процесс и нарушение транспортной функции липопротеинов, проявляющееся имбибицией сосудистой стенки липидами с последующим развитием вокруг этих отложений реактивных изменений.

Эта патология занимает ведущее место (около 60%) среди всех причин смерти людей в развитых странах мира. Если же проанализировать причины возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, то можно констатировать, что атеросклероз лежит в основе не менее 90% всех случаев возникновения этой патологии.

Коварность атеросклероза состоит в том, что он длительное время протекает бессимптомно и клинически не проявляется до тех пор, пока не нарушается кровообращение соответствующего органа. Как правило, симптомы ишемии появляются при стенозировании просвета сосуда более чем на 50% (так называемый гемодинамически значимый стеноз). Чаще всего атеросклеротическим изменениям подвергаются аорта, артерии сердца, головного мозга, нижних конечностей и почек (рис. 1). Поэтому среди причин смерти на первом месте стоят ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, разрыв аневризмы аорты, ишемический или геморрагический инсульт.

123

Рис. 1. Заболевания сердечно-сосудистой системы, вызванные атеросклерозом (по А.Н. Климову, 1981)

Экспериментальные модели атеросклероза

В 1912 г. Н.Н. Аничков и С.С. Халатов предложили способ моделирования атеросклероза у кроликов путем введения внутрь холестерина (через зонд или примешивая его к обычному корму). Выраженные атеросклеротические изменения развиваются через несколько месяцев при ежедневном применении 0,5-0,1 г холестерина на 1 кг массы тела. Как правило, им сопутствует повышение уровня холестерина в сыворотке крови (в 3-5 раз по сравнению с исходным), что явилось основанием для предположения о ведущей патогенетической роли в развитии атеросклероза гиперхолестеринемии. Эта модель легко воспроизводима не только у кроликов, но и у голубей, обезьян, свиней.

Усобак и крыс, резистентных к действию холестерина, атеросклероз воспроизводится путем комбинированного влияния холестерина и метилтиоурацила, который подавляет функцию щитовидной железы. Такое сочетание двух факторов (экзогенного и эндогенного) ведёт к длительной и резкой гиперхолестеринемии. Добавление к пище сливочного масла и солей жёлчных кислот также способствует развитию атеросклероза.

Укур (петухов) экспериментальный атеросклероз аорты развивается после длительного воздействия диэтилстильбестролом. В этом случае атеросклеротические изменения проявляются на фоне эндогенной гиперхолестеринемии, возникающей вследствие нарушения гормональной регуляции обмена веществ.

Этиология атеросклероза

В настоящее время господствует точка зрения, что атеросклероз – многофакторное заболевание. Факторы, которые способствуют развитию атеросклероза, принято называть факторами рис-

ка.

Выполненные во многих странах мира эпидемиологические исследования позволяют выделить целый ряд таких факторов риска (рис. 2).

124

На роль кандидатных генов атеросклероза претендует также ген, кодирующий структуру транспортного белка эфира холестерина. Мутация этого гена сопровождается нарушением транспорта холестерина из крови в печень и отложением его избытка в интиме артерий.

Аномалия гена, детерминирующего аминокислотную последовательность в пептидной цепочке фермента супероксиддисмутазы, приводит к уменьшению антиоксидантной активности крови, накоплению продуктов перекисного окисления липидов, роль которых в атерогенезе несомненна.

Установлено, что важную роль в генезе атеросклероза играет ген, кодирующий структуру ангиотензинконвертазы – фермента, который катализирует биосинтез ангиотензина-II. Этот мутантный ген обозначили латинской буквой D. Установлено, что у людей, гомозиготных по данному гену, повышается активность ангиотензинконвертазы, в результате чего возрастает уровень ангиотензина-II, который вызывает вазоконстрикцию и способствует избыточной пролиферации гладкомышечных клеток, участвующих в формировании атеросклеротической бляшки. Более того, оказалось, что у людей, страдающих сахарным диабетом и имеющих генотип DD, резко увеличивается риск развития атеросклероза даже при нормальном уровне холестерина и липопротеинов крови.

4. Дислипопротеинемия. Оптимальный уровень общего холестерина в крови – 5,2-6,0 ммоль/л (200-230 мг%). При обычном питании в организм человека ежедневно поступает с пищей около 500 мг холестерина, кроме того, столько же образуется в самом организме, главным образом в печени.

На процесс атерогенеза влияет не столько уровень общего холестерина крови, сколько нарушение оптимального соотношения между разными фракциями липопротеинов. В связи с этим для клиники важным является определение трех основных показателей плазмы крови, взятой натощак:

общего холестерина;

холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП);

триацилглицеролов.

Общий холестерин представляет собой сумму холестерина, входящего в состав трех липопротеинов:

общий холестерин = холестерин ЛПВП + холестерин липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) + холестерин ЛПНП.

Во всех европейских странах уровень общего холестерина до 250 мг% (6,5 ммоль/л) принято считать умеренной гиперхолестеринемией, от 250 до 300 мг% (7,8 ммоль/л) – выраженной гиперхолестеринемией и свыше 300 мг% – высокой гиперхолестеринемией. Многочисленные популяционные исследования показали достоверное возрастание смертности населения от сердечно-сосудистых заболеваний по мере повышения уровня холестерина.

Кроме того, на практике чаще пользуются определением так называемого коэффициента атерогенности (по Климову и Фридлянду).

Коэффициент атерогенности (Ка) – расчетный показатель степени риска развития атеросклероза у человека. Определяется по количеству в крови липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), общего холестерина. У здоровых людей значение этого коэффициента не превышает 2-3 (максимум 3,5), при прогрессировании атеросклероза может увеличиваться до 4, а иногда даже более 6-7 единиц. Основные показания к применению: признаки атеросклероза, сердечно-сосудистые заболевания, ожирение, оценка лечения атеросклероза.

Расчёт коэффициента представляет собой отношение содержания холестерина ЛПНП и ЛПОНП к содержанию холестерина ЛПВП.

Ка = (холестерин ЛПНП + холестерин ЛПОНП)/холестерин ЛПВП.

Часто расчёт проводят также по формуле: Ка = (общий холестерин – холестерин ЛПВП)/холестерин ЛПВП.

5.Артериальная гипертензия. Сочетание атеросклероза и гипертонии встречается настолько часто, что неоднократно возникали суждения об этиологической и патогенетической общности этих заболеваний. Стойкий подъём кровяного давления любой этиологии намного ускоряет развитие атеросклероза. Это обусловлено тем, что спазм артерий сопровождается сдавлением проходящих в их стенке собственных кровеносных и лимфатических сосудов (vasa vasorum) и, как следствие, нарушением оттока липидов из интимы и медии. Кроме того, повышенный тонус сосудов стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток, что способствует формированию атеросклеротической бляшки. Вместе с тем атеросклероз может протекать без гипертонии, равно как известны слу-

126

чаи гипертонической болезни, когда в артериальной стенке атеросклеротические изменения вовсе не выявляются.

6.Нерациональное питание. Употребление в пищу избыточного количества животных жиров и продуктов, богатых холестерином, в сочетании с недостатком в диете растительных жиров, витаминов и микроэлементов приводит к развитию гиперхолестеринемии, увеличению содержания атерогенных липопротеинов одновременно со снижением уровня ЛПВП. Наиболее богаты холестерином такие продукты, как зернистая икра, шоколад, мозги, печень, сливочное масло, сметана, сливки, яичные желтки. Кроме того, атерогенность жиров в большой степени зависит от трансили цисконфигурации жирных кислот. В частности, такие жиры, как маргарин, содержащие искусственные трансизомеры, могут увеличивать риск развития атеросклероза. Атерогенным действием обладают и легкоусваиваемые углеводы (сахар, крахмал), что связано с их способностью быстро расщепляться до глюкозы, которая метаболизируется в ацетил-КоА, являющийся субстратом для синтеза холестерина

илипидов, поэтому любое избыточное усиление его продукции неизбежно ведет к дислипопротеинемии и атерогенезу.

7.Ожирение. Известно, что для мужчин в возрасте 40-69 лет, у которых избыточная масса тела составляет 30% и более, показатель смертности от заболеваний, непосредственно связанных с атеросклерозом, увеличивается на 40%, а у женщин того же возраста – на 35%. Ожирение, как правило, сопровождается гиперхолестеринемией и увеличением концентрации атерогенных липопротеинов. При ожирении возникает «порочный круг»: избыточная масса тела способствует развитию гипертензии, сахарного диабета, дислипопротеинемии, прогрессированию осложнений атеросклероза. Перечисленные состояния приводят к ограничению физической активности, которое способствует увеличению избыточной массы тела.

В странах, где на долю жиров животного происхождения приходится незначительная часть энергетической ценности суточного рациона (около 10%), заболеваемость атеросклерозом низкая (Япония, Китай).

8.Стресс и хроническое психоэмоциональное напряжение. Считается признан-

ным, что чрезмерные, особенно длительные стрессовые ситуации способствуют развитию атеросклероза.

Полагают, что одним из механизмов атерогенного действия отрицательных эмоций является активация симпатоадреналовой системы с повышением концентрации катехоламинов в крови. В результате в жировых депо усиливаются процессы липолиза и происходит мобилизация жирных кислот, которые в нормальных условиях обеспечивают организм достаточным количеством энергии. Выделяясь же в избыточном количестве, они не утилизируются, а используются на синтез липидов, в том числе холестерина, триацилглицеролов и атерогенных липопротеинов.

9.Гиподинамия. Малоподвижный образ жизни, резкое уменьшение физической нагрузки (гиподинамия), свойственные современному человеку, – еще один важный фактор атерогенеза. В пользу этого положения свидетельствуют меньшая заболеваемость атеросклерозом среди работников физического труда и большая – у лиц, занимающихся умственным трудом; более быстрая нормализация уровня холестерина в сыворотке крови, после избыточного поступления его извне, под действием физической нагрузки.

В эксперименте обнаружены выраженные атеросклеротические изменения в артериях кроликов после помещения их в специальные клетки, значительно уменьшающие их двигательную активность. Особенную атерогенную опасность представляет сочетание малоподвижного образа жизни и избыточного питания.

10.Гормональные нарушения. Среди эндокринных факторов, способствующих возникновению атеросклероза, ведущую роль играют сахарный диабет и гипотиреоз. Чем тяжелее протекает сахарный диабет, тем выше гиперхолестеринемия и дислипопротеинемия. При этой патологии в организме нарушается не только утилизация глюкозы, но и метаболизм ацетил-КоА, который в этом случае не окисляется в цикле Кребса, а используется для синтеза холестерина и липидов, что способствует формированию диабетической дислипопротеинемии с последующим развитием атеросклероза.

Известно, что гипофункция щитовидной железы является одной из причин прогрессирования атеросклероза. Это связано с тем, что тироксин и трийодтиронин стимулируют катаболизм липидов и их окисление в цикле Кребса, а недостаток названных гормонов способствует преобладанию процес-

127

сов синтеза липидов над их распадом и как следствие увеличению содержания холестерина и атерогенных липопротеинов в плазме крови.

11.Курение. Установлено, что курение сопровождается достаточно выраженным и продолжительным подъемом уровня холестерина и атерогенных липопротеинов в крови. Наряду с этим никотин вызывает спазм артерий, в том числе и v. vasorum, нарушая микроциркуляцию в сосудистой стенке, и стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток. Никотин повышает свертываемость крови и способствует тромбообразованию в области атеросклеротической бляшки.

12.Интоксикации. Влияние алкоголя, интоксикации бактериального происхождения и вы-

званные различными химическими веществами (фториды, СО, H2S, свинец, бензол, соединения ртути), также являются факторами, способствующими развитию атеросклероза. В большинстве рассмотренных интоксикаций отмечались не только общие нарушения жирового обмена, свойственные атеросклерозу, но и типичные дистрофические и инфильтративно-пролиферативные изменения в артериальной стенке.

13.Подагра. При подагре поражаются не только суставы, но и сосуды (преимущественно почек, сердца, лёгких), что может создавать дополнительные условия для ускоренного развития атеросклеротических бляшек.

Патогенез атеросклероза

Многочисленные теории патогенеза атеросклероза укладываются в рамки двух основных положений:

первичным при атеросклерозе является нарушение липидного обмена, а повреждение артериальной стенки – вторичным;

основным звеном патогенеза атеросклероза является повреждение клеточных, соединительнотканных и других структур артериальной стенки различной этиологии.

Некоторые теории происхождения атеросклероза представлены на рис. 3.

Рис. 3. Теории происхождения атеросклероза

Описание истории изучения атеросклероза следует начать с трудов Альбрехта фон Галлера (1708-1777) – известного ученого-естествоиспытателя, анатома, физиолога, хирурга, химика. Швейцарец по происхождению А. Галлер в период своей работы в Геттингенском университете описал (1755 г.) жировые отложения в стенке сосудов, которым он присвоил название «атером».

Систематические исследования атеросклероза относятся уже к XIX веку. Так Карл Рокитанский (1804-1878) известный австрийский патолог, чех по происхождению, в 1850 году опубликовал свои работы, в которых рассматривал атеросклеротические повреждения сосудов как результат проникновения («инкрустации») фибрина и тромботических компонентов в сосудистую стенку. Совре-

128

менник К. Рокитанского – великий немецкий патолог Рудольф Вирхов (1821-1902) считал, что атеросклеротическое повреждение сосудов связано с воспалительным процессом, в результате которого происходит раздражение и повреждение интимы, приводящее к дистрофии и жировой инфильтрации сосудистой стенки.

Большой вклад в изучение атеросклероза внес ученик Р. Вирхова – Ю. Конгейм (1839-1884), который считал, что в основе развития атеросклероза лежит хроническое воспаление сосудистой стенки, завершающееся жировой дистрофией, склерозом и кальцинозом.

В 1911 году российские ученые Н.Н. Аничков (1885-1964) и С.С. Халатов (1884-1951) опубликовали результаты своих экспериментальных исследований, которые убедительно показали, что причиной атеросклероза является повышенное потребление с пищей продуктов, содержащих значительное количество холестерина. Теория патогенеза атеросклероза, получившая в литературе название «холестериновой», была сформулирована Н.Н. Аничковым в 1915 г. Суть её сам автор выразил словами: «без холестерина не может быть атеросклероза». Продолжая свои исследования, Н.Н. Аничков выдвинул «комбинационную теорию» происхождения атеросклероза, согласно которой холестерин рассматривается как фактор, непосредственно реализующий атеросклеротические изменения артерий. Способствуют отложению холестерина следующие явления:

нарушения липидного обмена и его регуляции (конституциональные, эндокринные и др.);

алиментарный фактор (избыток холестерина в пище);

«механические» влияния (главным образом гемодинамические) на стенки сосудов;

первичные изменения артерий (дистрофические, возрастные и др.).

Представления Н.Н. Аничкова о патогенезе атеросклероза легли в основу так называемой ин- фильтрационно-комбинационной теории, которая исходит из положения о том, что основная часть энергетических потребностей артериальной стенки восполняется за счёт липидов плазмы крови, которые поступают в интиму и медию путём инфильтрации. В норме эти липиды проходят в адвентицию без задержки и удаляются через систему лимфатических сосудов. В тех же случаях, когда концентрация липидов в крови возрастает, они накапливаются в сосудистой стенке, вызывая развитие липидоза. Однако инфильтрационная теория не давала ответа на два важных вопроса: почему атеросклерозом поражаются только артерии и не поражаются вены и почему нередко развитие атеросклероза происходит при нормальном уровне холестерина и липопротеинов в крови? В связи с этим возникли другие теории атерогенеза.

Эндотелиальная теория утверждает, что «пусковым фактором» для возникновения атерогенной бляшки служит повреждение клеток эндотелия, а роль нарушений липидного обмена сводится к способствующим атерогенезу условиям. Например, известно, что ряд вирусов (Коксаки, Эпштейна-Барр, простого герпеса, др.) может поражать клетки сосудистого эндотелия, нарушая в них липидный обмен и создавая условия для формирования атеросклеротической бляшки. Повреждения внутренней оболочки сосудов могут индуцировать перекиси липидов (по A. Szczeklik, 1980), которые ингибируют в эндотелиальных клетках артерий фермент простациклинсинтетазу. В результате развиваются локальная недостаточность простациклина (вазодилататор) и относительное преобладание его функционального антагониста тромбоксана, проявляющего вазоконстрикторные свойства. Это приводит к адгезии тромбоцитов на поверхности эндотелия, способствующей повреждению клеток последнего и развитию бляшки.

Особое место среди теорий, объясняющих происхождение атеросклероза, занимает паразитарная теория. Действительно, многочисленные исследования выявили в атероматозных бляшках два вида инфекционных агентов – Chlamydia Pneumoniae и вируса цитомегалии, относящегося к семейству герпес-вирусов. Оба вида этих инфекционных агентов весьма широко распространены среди населения и их наличие в организме человека достоверно коррелируется с наличием атеросклеротических поражений сосудов. Так цитомегаловирус у пациентов, страдающих выраженным атеросклерозом, обнаруживается в макрофагах, фибробластах и эндотелиальных клетках. С другой стороны, Ch. Pneumoniae так же находят в макрофагах, эндотелиоцитах, гладкомышечных клетках сосудов. Кроме того, исследования показывают, что эти микроорганизмы резко увеличивают агрегацию тромбоцитов к сосудистой стенке за счёт усиления экспрессии Р-селектина тромбоцитами. По-видимому, и цитомегаловирусы и хламидии способны индуцировать микровоспалительный процесс в сосудистой стенке, способствуют перекисной модификации макрофагов и превращению их в пенистые клетки, а также увеличивают агрегационные свойства тромбоцитов. Излишне говорить, что все эти

129

процессы являются различными звеньями патогенеза атеросклероза и, в конечном итоге, приводят к формированию атеросклеротических бляшек.

Морфогенез атеросклероза был подробно описан в 1958 году российским патологом В.Д. Цинзерлингом и другими авторами (пять стадий атеросклероза: липоидоз, липосклероз, атероматоз, атерокальциноз, атероматозная язва). В дальнейшем А.Л. Мясниковым и А.М. Вихертом (1962-1965) была описана так называемая «долипидная стадия» атеросклероза, в процессе развития которой нет явных морфологических изменений сосудистой стенки, но имеется только альтерация эндотелия сосудов, являющаяся пусковым механизмом всех дальнейших стадий патогенеза этого заболевания.

Вначале 60-х годов американский патолог Kilmer MaCully связал увеличение концентрации в крови гомоцистеина и повреждение сосудистого эндотелия. В последующем, уже в конце прошлого века многие исследователи подтвердили его предположение. Гомоцистеин – аминокислота, образующаяся в результате метаболизма широко известной аминокислоты – метионина. Утилизация гомоцистеина в организме происходит при обязательном участии таких кофакторов как фолиевая кислота,

витамины В6 и В12. Показано, что увеличение концентрации гомоцистеина на 5-10 мкмоль/л (норма: 5-15 мкмоль/л) приводит к увеличению риска развития атеросклероза на 80% у женщин и на 60% у мужчин (Boushey, 1995). Известно, что потере организмом витаминов группы В и фолиевой кислоты способствует гипергликемия – патология, характерная для сахарного диабета. Само повреждающее действие гомоцистеина на сосудистый эндотелий, по-видимому, связано с его способностью при окислении образовывать большое количество свободных радикалов, содержащих активный кислород. Кроме того, гомоцистеин способствует окислению липопротеинов низкой плотности и пролиферации гладкомышечных клеток сосудов.

В1974 г. появилась моноклинальная теория, рассматривающая атероматозную бляшку как своеобразную «доброкачественную опухоль», образование которой вызвано вирусами и мутагенами. Автором этой теории явился американский ученый E. Bendit, обративший внимание на то, что для атеросклеротических поражений характерна пролиферация гладкомышечных клеток. Близка по своей сути к предыдущей теории мембранная гипотеза D. Jackson и A. Gotto (1976), объясняющая причину пролиферации гладкомышечных клеток избыточным поступлением в них неэстерифицированного холестерина, который, встраиваясь в мембранные структуры клеток, способствует их гиперплазии.

Внастоящее время активно развивается аутоиммунная теория патогенеза атеросклероза (акад. А.Н. Климов), согласно которой этот патологический процесс инициируют аутоиммунные комплексы, содержащие липопротеины в качестве антигена. Аутоиммунные комплексы характеризуются следующими особенностями:

вызывают повреждение эндотелия и тем самым ускоряют проникновение липопротеинов крови в сосудистую стенку;

продлевают циркуляцию липопротеинов в крови;

задерживают окисление и экскрецию холестерина с желчью, т.е. способствуют развитию гиперлипопротеинемии;

проявляют цитотоксическое действие, откладываясь и фиксируясь в стенке артерий. Представления о патогенезе атеросклероза были значительно расширены после появления ис-

следований различных видов липопротеинов – сложных структур, образованных липидами (холестерином, эфирами холестерина, триглицеридами, фосфолипидами) и белками – апопротеинами, и их роли в транспорте холестерина как к сосудистой стенке и другим внесосудистым структурам, так и к печени для их утилизации и трансформации (Дж. Гофман, Д.С. Фредериксон, 1954, 1961, 1967). Схема транспортной функции липопротеинов различных видов получила законченный вид после открытия рецепторов липопротеинов двумя американскими учеными Дж.Л. Голдштейном и М.С. Брауном, получившим за открытие этих рецепторов и описание патогенеза семейной гиперхолестеринемии в 1985 году Нобелевскую премию.

В целом, не смотря на всё ещё имеющиеся «белые пятна», к 90-м годам прошлого века схема патогенеза атеросклероза, примирившая различные теории его происхождения, была вырисована достаточно полно. Принципиальные положения этой схемы заключались в следующем. Атеросклероз начинается с повреждения эндотелия сосудов («теория ответа на повреждение» (Р.Росс, А.Гломсет, А.Готто, Р.Джексон, 1976). Далее, в результате измененных отношений между эндотелиоцитами, макрофагами и некоторыми липопротеинами происходит сначала внутриклеточное, а затем и внеклеточное накопление липидов (холестерина). В свою очередь, альтерация сосудистой стенки способствует как развитию воспаления, так и пролиферации гладкомышечных клеток и синтезу ими колла-

130