3 курс / Патологическая физиология / Основы общей патологии

Специальный участок Xq27. 3 на Х-хромосоме, так называемый CpG-островок, содержит множественные цитозин-гуаниновые повторы, которые в геноме эукариот могут метилироваться. Они полностью метилированы в тельце Барр и не метилированы (активны) в мужской единственной Х-хромосоме, а также в активной женской. Интересно, что у сумчатых инактивируются, преимущественно, Х-хромосомы отцовского происхождения. У млекопитающих преимущественная инактивация отцовской Х- хромосомы отмечена лишь в самом начале эмбриогенеза в трофоэктодерме, что объясняют наличием на Х-хромосоме спермального происхождения короткоживущего отцовского маркера, впоследствии утрачиваемого (Г. Р. Мартин, 1982). Случайный характер инактивации в дальнейшем предоставляет женским плодам высших млекопитающих дополнительные возможности в смысле выбора и разнообразия генетических адаптационных программ. Это явление известно, как эффект Мэри Лайон и обсуждается также далее. Яркой иллюстрацией значения гемизиготности нормальных мужских соматических клеток служит генетика тяжелого наследственного заболевания — врожденной умственной отсталости, сцепленной с ломкостью Х-хромосом (синдром Мартина-Белла). Это заболевание проявляется, даже при наличии патологического гена, передаваемого через материнскую Х-хромосому, только у тех индивидов, у которых CpG-островок (в единственной Х-хромосоме мужчин или в активной Х-хромосоме женщин) метилирован. Это приводит к отсутствию белка FMR-1, в норме вовлеченного в транспорт матричных РНК в мозгу, тестикулах и скелете. Болеют оба пола. Но пенетрантность и частота выше у носителей единственной Х-хромосомы, а дочери нормальных мужчин-носителей дефектного аллеля остаются здоровыми за счет эффекта Мэри Лайон (П. Чандрасома, К. Тэйлор; 1998).

Пол у предков млекопитающих, например, пресмыкающихся, определяется под влиянием внешних экологических факторов и не является жестко детерминированным хромосомным набором. У человека развитие мужского пола предопределено наличием Y- хромосомы. В присутствии любого количества Х-хромосом (например, при синдроме Клайнфельтера с кариотипом 47XXY), одной [69] Y-хромосомы достаточно для формирования организма

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

отсутствуют у гетеро- и бисексуалов (Г. Дернер и соавт., 1987). В отсутствие гена SRY. даже если кариотип не 46ХХ, а 45ХО (синдром Шерешевского-Тернера), все вышеописанные события не происходят и формируется соматический и психический женский пол. Асинхрония этих процессов и их зависимость от таких метаболических факторов, как ароматизация половых стероидов и их рецепция тканями, создают почву для множества рассогласований и нарушений соответствия хромосомного, гонадного, нейроэндокринного, психического и соматического иола. Так, при синдроме Морриса — тестикулярной феминизации вследствие наследственного дефекта тканевых рецепторов андрогенов, соматический пол формируется по женскому типу, несмотря на наличие Y-хромосомы. Вместе с тем, ароматизация значительных количеств неиспользованных тканями андрогенов в эстрогены способствует, согласно цитированным выше исследованиям Дёрнера и соавторов, маскулинизации головного мозга и формированию психических и нейроэндокринных черт мужского пола. В результате носители синдрома Морриса, будучи по хромосомному полу мужчинами, имеют паспортный пол женский и интерпретируются социумом как женщины, тем более, что у них из-за дефекта рецепции андрогенов невозможно формирование отчетливого мужского ролевого поведения. Вместе с тем, особенности фетальной организации мозга делают поведение носителей (носительниц?) данного синдрома своеобразным: как правило, это сильные целеустремленные личности, в наше время многие из них, за счет воли и хороших физических данных, в частности, высокого роста, добиваются успеха в [70] большом спорте. Исследования спортивных медиков из ГДР позволили определить, что в составе женских олимпийских сборных команд частота данного синдрома почти на 3 порядка превышает среднепопуляционную, которая оценивается примерно как 1/20000- 1/64000 мужчин. В истории тенниса и легкой атлетики известны даже случаи медицинской переквалификации спортсменок мирового уровня в спортсменов-носителей синдрома Морриса. В. П. Эфроимсон в одной из своих монографий сожалел о невозможности ретроспективного генетического определения пола Жанны д’Арк, полагая, что известные нам об этой замечательной исторической личности сведения не позволяют исключить диагноз «синдром Морриса». Существуют и другие аномалии формирования пола,

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

наследуется голандрически — от отца всем сыновьям. Первопроходцы Дикого Запада наблюдали в индейских племенах голандрическую передачу особенностей оволосения на лице — от вождя всем сыновьям. Наличие особого жёсткого пучка волос на скуле аборигенами трактовалось как бесспорный знак принадлежности к властвующей династии. Есть сведения о голандричес-ком наследовании некоторых форм ихтиоза. Отсутствие кроссинговера создает для Y-хромосомы мужчин уникальную ситуацию.

По образному выражению Д. Пейджа: «Y-хромосома подобна намывному пляжу, песок которого постоянно уносится и восполняется. В ней существует постоянный приток и отток генов, и она постоянно переустраивается».

Таким образом, основы полового диморфизма реактивности связаны с закономерностями хромосомного определения пола.

Некоторые другие аспекты половой детерминации реактивности изложены ниже в разделе «Основы конституционологии». [71]

ВЛИЯНИЕ ВОЗРАСТА НА РЕАКТИВНОСТЬ

Онтогенез — процесс временного развертывания генетических программ, поэтому тот факт, что индивиды разного возраста обладают различной реактивностью, является производным от наследственной детерминации реактивности. Возрастные аспекты учения о реактивности составляют общепатологическую то основу педиатрии и гериатрии.

Возрастное формирование реактивности было подробно рассмотрено в специальном пособии Н. Т. Шутовой и Е. Д. Черниковой «Патофизиология развивающегося организма

»(1974).

Для целей данной главы достаточно будет подчеркнуть, что реактивность индивидов различных возрастов неодинакова, прежде всего из-за асинхронии в экспрессии и репрессии различных генетических программ. В связи с этим, индивид в определенном возрасте может иметь более высокую резистентность по

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

ранних стадиях онтогенеза является меньшая широта спектра доступных организму реакций. Эмбрион дает гораздо менее дифференцированные ответы на различные патогены, чем плод (гибель или пороки развития органов), а бластула ограничена в выборе ответных реакций еще более существенно (гибель, мозаичные хромосомные расстройства, нарушения симметрии, двойниковые уродства). Нельзя дать реактивный ответ, если его программа еще не разархивиро-вана. Вследствие этого самые разные причинные факторы, повреждая организм эмбриона, дают недифференцированную картину пороков развития, характер которых определяется не столько природой патогена, сколько тем. какие именно генетические программы реализовались в момент его действия. Выше уже описывался пример синдрома Грегга (стр. 46).

Углубляясь к началу онтогенеза, мы видим и другое явление: насыщенность единичною отрезка времени генетическими событиями и динамика реактивности тем больше, чем более ранний период онтогенеза рассматривается. [72]

Терапевт может пренебречь даже возрастной разницей в 5 лет между пациентами 25 и 30 лет с одним и тем же диагнозом. Но ход болезни, безусловно, будет различным у детей 6 и 11 лет. На первом году значение имеют уже месяцы — скажем, диета восьмимесячного ребенка неприемлема для четырехмесячного. В течение первого месяца внеутробной жизни, как и у плода, важны недели: желтуха, продолжающаяся неделю, может еще рассматриваться как физиологическая, но если она затягивается более чем на 10 дней — весьма вероятен ее патологический генез.

У эмбриона счет пойдет уже на дни: один и тот же фактор вызывает пороки развития разных органов, поражая эмбриона в разные моменты органогенеза.

Наконец, для бластулы и, особенно, зиготы несколько часов вмещают в себя больше фундаментальных для реактивности событий, чем гораздо более длительные отрезки последующей жизни. Примером может служить перераспределение органоидов в цитоплазме оплодотворенной яйцеклетки в первые 24 часа после оплодотворения: образование зернистого серпа и других

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

нельзя не отметить, что некоторые биохимические и иммунологические процессы не без основания считаются молекулярными эквивалентами их «биологических часов».

Это, прежде всего:

1.Экспрессия антигена стареющих клеток,

нетканеспецифического маркера финальной стадии жизни обратимо

инеобратимо пост-митотических короткоживущих клеток (например, клеток крови).

2.Полиадениловые хвосты долгоживущих информационных РНК, метаболизация которых определяет срок их экспрессии.

3.Онтогенетическое сокращение длины хромосомных теломер в делящихся клетках организма, определяющее срок прекращения пролиферации митотических клеток (К. Харли, К. Грейдер 1991).

Значительно менее ясны механизмы старения на уровне необратимо постмитотических [73] долгоживущих клеток (миокард, мозг), А ведь они могут быть решающими для старения целостного организма, этиология и патогенез которого не вполне ясны, хотя процессы клеточного старения могут вносить в системное старение определенный вклад.

Существующие теории старения можно разделить на две большие группы.

Первая точка зрения трактует старение, как изнашивание. Она восходит к концепции А. Вейсмана (1881) о непрерывности зародышевой плазмы и служебности функций сомы, обеспечивающей выживание половых клеток до момента размножения. По выражению Т. Кирквуда (1982), пессимистически оценивающего средний запас прочности тела в 40 лет, это «теория сомы одноразового использования». Вейсман сформулировал свое понимание проблемы старения следующим образом: «Конечной причиной, определяющей продолжительность жизни, является изнашивание, которому подвергаются особи в течение их существования. Смерть казалась мне целесообразной, так как изношенные особи для вида не имеют цены и даже вредны, отнимая

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/