3 курс / Патологическая физиология / Основы общей патологии

Поэтому у женщин ген проявляется только в исключительных случаях — при высоком уровне андрогенов, например, в результате гормонообразования в андрогенпродуцирующих опухолях яичника или надпочечника.

Таким образом, ограниченное полом наследование — не что иное как аутосомно — доминантное наследование в условиях пермиссивного влияния половых гормонов.

Ряд заболеваний (пигментный ретинит, альбинизм, перонеальная мышечная атрофия, спастическая параплегия) наследуются в одних семьях аутосомно-доминантно, в других-аутосомно-рецессивно, в третьих — сцепленно с полом. В подобных случаях говорят о существовании генокопий. При генокопиях мутации разных генов ведут к сходной или идентичной клинической картине. Механизмы генокопий и гетерогенности наследственных болезней обсуждаются

вразделе их патогенеза.

Внастоящее время описано не менее 2500 различных моногенных наследственных болезней, подавляющее большинство которых встречается весьма редко (Л. О. Бадалян и соавт, 1971, 1980).

Другая группа, наоборот, включает практически все наиболее важные и широко распространенные болезни, с которыми врач встречается едва ли не каждодневно. Это полигенные или мультифакториальные наследственные болезни. Для этих заболеваний вопрос о типе наследования не может быть решен на основе законов Менделя. Развитие [132] [133] каждого из них зависит от сложения действия нескольких неаллельных генов. Так как среди тих генов могут быть доминантные и рецессивные, сцепленные с полом и аутосомные, то по отношению к ним вышеперечисленные представления о стандартных типах наследования неприменимы. Наследование подагры, например, обусловлено двумя генами, один из которых. аутосомный, а другой сцеплен с потом. Во многих случаях ситуация еще сложнее. Так, наклонность к развитию алкоголизма зависит от генов, обуславливающих низкую наивность продукции ренина, генов, контролирующих синтез эндогенных опиоидов и гена

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Рис. 22. Аддитивно-полигенное исследование с пороговым эффектом. При условной заболевании резистентность к внешнему фактору зависит от 10 различных аллелей. Суммирование их действия ведет к тому, что индивиды переходят порог болезни при разно интенсивности действия болезнетворного фактора.

Отметим, что с учетом мультифакториального наследования нет болезней, в развитии которых наследственность вообще не играла бы никакой роли. Котран и Кумар приводят в качестве примера исключительно экзогенного заболевания автомобильную травму. Но даже и в этом случае, при одинаковом характере и степени повреждений процесс развивается и выздоровление протекает у разных больных индивидуально. Поскольку реактивность индивида участвует в развитии любой болезни и задается, в основном, нормой реакции его генов — влияния наследственного фактора ни одна болезнь не избегает. Итак, рассматривая этиологию болезней, вызванных прямым повреждением наследственных программ клеток, мы пришли к парадоксальному выводу: нет болезней, на 100% определяемых одной наследственностью, но нет и болезней, для которых она совсем несущественна.

Третья группа генетических нарушений включает хромосомные аберрации (в зарубежной литературе — цитогенетические

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Рис. 23. Аномалии числа гоносом у человека

Трисомии по 13 и 18 паре хромосом (соответственно, синдромы Патау и Эдвардса) характеризуются настолько тяжелыми и множественными врожденными пороками развития, что их носители редко живут дольше года.

Так как большинство случаев хромосомных аберраций связано с нерасхождением хромосом при овогенезе (для синдрома Дауна материнское происхождение лишней хромосомы доказано в 80% случаев), вероятность большинства этих синдромов сильно возрастает по мере увеличения возраста матери. Для случаев, обусловленных мозаицизмом, данная закономерность отсутствует.

Помимо (или наряду) с аномалиями числа хромосом, возможны изменения их строения.

Это, в первую очередь, различные транслокации. При робертсоновских транслокациях акроцентрические хромосомы сливаются своими центромерами. Возникает одна очень большая и одна маленькая хромосомы. Последняя может теряться при делении.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

традиции.

Дело в том, что любые вновь возникшие хромосомные аномалии при мейозе затрудняют правильное перераспределение хромосом, поэтому семейный характер может иметь сама склонность к разнообразным нарушениям гаметогенеза. Повышенная ломкость хромосом характеризует вышеописанные наследственные синдромы дефицита репараз. Кроме того, изредка, например, при синдроме Дауна, вызванном транслокацией длинного плеча 21-й хромосомы на 14-ю или 22-ю хромосому (4% всех случаев), аберрация наследуется от одного из родителей, чаще всего, от матери с робертсоновской аномалией.

ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

В1909 году А. Гарод на примере алкаптонурии разработал классическую концепцию метаболического блока, как основы патогенеза наследственных нарушений обмена веществ. В 1941-1944 годах американские ученые Дж. У. Бидл и Э. Л. Тейтам сформулировали [137] свой знаменитый принцип, перекинувший мостик между классической и биохимической генетикой — с одной стороны, и клиникой наследственных болезней, с другой.

Висходном варианте принцип Бидла-Тейтама звучит, как «один ген — один фермент — один признак (симптом)».

Согласно концепции метаболического блока, при наследственном заболевании имеется дефицит белка-фермента. Это ведет к нарушению определенной биохимической реакции. Создается избыток вовлеченного в эту реакцию субстрата. Часть его может выделяться из организма или откладываться в тканях

«болезни накопления» или тезаурисмозы). Избыток субстрата может вовлекаться в альтернативные превращения, давая такие продукты, которые отсутствуют или имеются лишь в виде следов в норме. Помимо избытка субстрата и действия альтернативных продуктов (которые могут быть токсическими), часть симптомов наследственных болезней порождается нехваткой конечных продуктов блокированной реакции и подавлением реакций,

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

описана.

2.Не все белки, кодируемые генами — ферменты. Множество наследственных болезней не связано с дефектом какого бы то ни было фермента, так как при них поражаются гены, кодирующие неэнзиматические белки. Функции белков в клетке, кажущиеся весьма разнообразными, на деле могут быть сведены к двум основным: либо белок ускоряет какую-то химическую реакцию (каталитическая функция), либо он распознает и связывает по комплементарному принципу какую-то другую молекулу (распознающая функция). Последняя даже более универсальна, так как все ферменты распознают свои субстраты, но не все распознающие белки каталитически активны. Поэтому метаболический блок не обязательно развивается как блок ферментативный (каталитический). Это может быть и результат

[138]блока информационного (когда дефектный белок не распознает или не распознается). Некоторые примеры таких наследственных нарушений были даны выше при рассмотрении рецепторных болезней.

3.Один белок кодируется чаще всего не одним геном, а несколькими, причем каждый ответственен за структуру одного полипептида в составе белка. Это создает основу для неаллельной гетерогенности наследственных болезней, когда мутации в различных генных локусах ведут к разным дефектам одного и того же белка. Например, синдром Леша-Нихена, характеризующийся у мальчиков умственной отсталостью, центральными спастическими параличами, хореоатетозом, гиперурикемией, артритом и уролитиазом, а также мазохистским поведением (больные кусают сами себя), вызван рецессивными сцепленными с Х-хромосомой дефектами гипоксантин:гуанин-фосфорибозилтрансферазы. Снижение активности этого фермента наблюдается и при семейной подагре. Но клиническая картина подагры сильно отличается от синдрома Леша-Нихена, несмотря на наличие общих симптомов (артрит, уролитиаз). Так, умственная активность у подагриков, наоборот, повышена.

Кроме того, в различных семьях дефект фермента проявляется в его неспособности метаболизировать различные субстраты

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/