3 курс / Патологическая физиология / Основы общей патологии

практически во всех ядерных клетках организма и в ряде безъядерных постклеточных структур (кроме эритроцитов), с помощью мощного семейства кальцийзависимых изоферментов, традиционно обозначаемого как фосфолипаза А2.

Образуемые из арахидоната эйкозаноиды являются как внутриклеточными посредниками сигналов (например, влияя на проницаемость ионных каналов клеток), так и координаторами совместного ответа соседних клеток на повреждение. Последний эффект эйкозаноидов как медиаторов, в свою очередь, опосредован через мембранные рецепторы, сопряженные с G-белками и рассматривается ниже в разделе «Повреждения плазмалеммы».

Пострецепторные поломы оказались повинны в тех патологических симптомах, которые издавна известны врачам и составляют основу клинической картины опасных инфекционных заболеваний.

Так, понос и водно-электролитные нарушения при холере вызваны действием холерного токсина, выделяемого вибрионом Мечникова. Данный экзотоксин вызывает АДФ-рибозилирование а- субъединиц Gs-белка в клетках кишечного эпителия, что ведет к «зависанию» этого передатчика сигнала в активном состоянии. В результате избыточной продукции клеткой цикло-АМФ начинается экскреция воды и электролитов в просвет кишечника.

При коклюше экзотоксины бордетеллы стойко связывают а- субъединицы Gi/Go белков в бронхах, а также действуют сами в качестве кальмодулинзависимой аденилатциклазы. Вследствие этого, содержание цикло-АМФ в клетках растет, что обусловливает ряд симптомов, включая снижение бактерицидной активности лейкоцитов и кашель.

При сибирской язве токсин В. anthracis тоже действует как кальмодулинзависимая аденилатциклаза, вызывая отек в кожных очагах поражения и понос при кишечном пути заражения. Персистирующая активация G-белков, особенно, в эндокриноцитах, для которых цикло-АМФ может быть митогенным стимулом, повышает риск опухолевого роста. [122]

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

в поколение. Например, мутация гена, кодирующего соединительно- тканный белок фибриллин, передается потомству и у всех своих носителей вызывает нарушение образования поперечных химических связей, сшивающих коллаген и эластин, что приводит к нестабильности волокон соединительной ткани и проявляется поражениями скелета, глаз и сердечно-сосудистой системы, известными как синдром Марфана. Считается, что только у 30% больных синдромом Марфа на причинная мутация произошла заново. Остальные же унаследовали ее от более дальних предков.

Соматические мутации искажают запись генетической программы в неполовых клетках и, в результате митоза, (бесполого размножения клеток организма, предусматривающего идентичное копирование дочерними клетками материнского генома) передаются всему потомству данной клетки — то есть клону. Соматические мутации, хотя и не передаются потомству организма, имеют большое медицинское значение, так как порождают клональные заболевания. При клональных болезнях в организме живет (а иногда

— прогрессирует и конкурирует с другими) самоподдерживающаяся линия клеток с ненормальной программой.

К клональным относятся доброкачественные и злокачественные опухоли, клональную природу имеют лейкозы и другие гемобластозы, а также некоторые болезни тех тканей и органов, где клеточный пул быстро обновляется (например, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, макроглобулинемия Вальденстрема и другие болезни крови и иммунной системы).

Наследственные болезни иногда называют семейными. Вместе с тем, термин «врожденная болезнь» в профессиональном языке медиков не равнозначен понятию «наследственная болезнь». Наследственные и врожденные болезни — это 2 частично перекрывающихся множества (рис. 17).

Генотип организма формируется в момент зачатия в зиготе и в дальнейшей индивидуальной жизни гены не теряются. Но не все гены одновременно начинают работать — их экспрессия происходит в разные моменты и периоды онтогенеза. [123]

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

которой аутосомно-доминантный дефектный ген проявляет себя в конце третьего - начале четвертого десятилетия жизни.

Гораздо более распространенное (особенно, в Скандинавии) заболевание с поздним проявлением мутантного гена — генуинная эмфизема. При данной патологии дефектный ген — аутосомно- рецессивный мутантный ген α-1-антитрипсина — присутствует, конечно, от момента оплодотворения. Дефицит вышеназванного пептида — важного ингибитора ферментов-протеаз (особенно эластазы) может быть обнаружен лабораторно сразу после рождения. Однако, обусловленная этим эмфизема легких требует времени для своего развития. Возникновение эмфиземы — проблема механического запаса эластичности и химического баланса. Химический баланс существует между протеазами и антипротеазными системами бронхолегочного аппарата и, особенно, альвеолярных макрофагов. Механический запас — это соотношение между пружинным резервом легочного эластина и его механическим износом вследствие дыхания, особенно, при форсированном выдохе. У здорового человека механического запаса хватает на много десятков лет, так как протеолитическая «коррозия» легочной пружины во время воспалений сведена к минимуму адекватной работой антитрипсина, как противовоспалительного медиатора (рис. 18). [124]

Рис. 18. Патогенез эмфиземы, как проблема механо-химического баланса

При генуинной эмфиземе химический баланс нарушен с самого

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

повреждать ДНК (рис. 19). В то же время, справедливо будет отметить, что вещества, не взаимодействующие с ДНК, не обладают прямым мутагенным эффектом. Нельзя исключить, что в некоторых случаях изменение структуры ДНК может быть вызвано непрямым действием повреждающего агента. Показано, например, что свободные кислородные радикалы, образующиеся в кариоплазме под влиянием квантов радиации, не угодивших непосредственно в мишень ДНК, способны вторично взаимодействовать с молекулярным носителем наследственности и вызывать мутации. [125]

Рис. 19. Мутагенные и антимутагенные факторы

Не только повреждение генома (то есть, верной ДНК), но и мутации плазмона (в частости, митохондриальной ДНК) могут приводить к наследственным болезням.

Поскольку зигота получает митохондрии и соответствующую ДНК от яйцеклетки, наследованне митохондриальных мутаций у чело-иска будет своеобразным — от матери всем потомкам без расщепления. В антропологической генетике сопоставление митохондриальной ДНК давно используется для изучения происхождения этнических групп и, в частности, позволило У. У. Хавеллзу и А. К. Уилсону (1987) установить, что все человечество получило свою митохондриальную ДНК от общего

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

наследственных заболеваний, носители которых проявляют повышенную умственную активность (подагра, синдром Марфана, синдром Морриса). Но справедливо и то, что генетические болезни остаются ведущей причиной слабоумия, мужского бесплодия, первичной аменореи у женщин и многих других состояний, понижающих биологическую полноценность индивидуума. Существует представление об относительной стабильности отдельно взятого гена и низкой вероятности его мутирования. Тем не менее, поскольку геном содержит более 50 000 структурных генов, Н. П. Бочков приводит рассчеты, согласно которым генотип среднего индивида в латентном виде несет не менее 5 опасных мутаций. Известно эмоциональное высказывание Феодосия Добржанского, заметившего как-то, что медицинское ограничение естественного отбора приведет человечество к биологическому закату, а евгенический отбор — к закату моральному. Но сколько ни будь существенное медицинское ограничение естественного отбора в человеческих популяциях, по-видимому, проблема далекого будущего и высказывание выдающегося генетика может быть отнесено, скорее к футурологии. Вопреки распространенному среди непрофессионалов ошибочному мнению о том, что цивилизация вообще и медицина, в частности, уже свели на нет действие естественного [126] отбора в человеческих популяциях, механизм природной селекции продолжает действовать достаточно жестко. Более 50% абортированных плодов имеют грубые генетические дефекты, в то время как среди родившихся живыми младенцев частота хромосомных аномалий не превышает 1%. По данным Ш. Ауэрбах, если учесть пренатальный отбор, то не более 1/3 всех оплодотворенных зигот принимает участие в формировании каждого следующего поколения.

И все-таки, генетически обусловленные заболевания вызывают, например, в США до 15% госпитализаций только в педиатрические клинические больницы. Если же включить в эту статистику и лиц, больных полигенными заболеваниями с поздним проявлением, обусловленными сочетанным действием генов и среды, то, по мнению Боде и Бальябио, этот показатель дойдет до 60%. В ранний период развития медицинской и популяционной генетики, в конце 19-го — начале 20-го века тезис об отсутствии или критическом ослаблении отбора в человеческих популяциях породил у части

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/