3 курс / Патологическая физиология / ОБЩАЯ_НОЗОЛОГИЯ_–_ОБЩЕЕ_УЧЕНИЕ_О_БОЛЕЗНИ,_ЭТИОЛОГИИ_И_ПАТОГЕНЕЗЕ

ТЕОРЕТИЧЕСКИЙ МАТЕРИАЛ ДЛЯ ПОДГОТОВКИ К ЗАНЯТИЮ

РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ В ПАТОЛОГИИ

Наследственность – свойство организмов сохранять и обеспечивать передачу признаков потомкам, а также предопределять особенности их индивидуального развития в конкретных условиях среды.

Состояние здоровья или болезни – результат взаимодействия наследственных и средовых факторов

Генетические факторы играют одну из ключевых ролей в возникновении и распространении в популяции патологических процессов и состояний, однако конкретный вклад наследственных факторов в возникновение той или иной нозологической формы различен. В зависимости от степени наследственного вклада и влияния внешних повреждающих факторов выделяют следующие группы заболеваний:

1.Моногенные (монофакторные) – заболевания, развитие которых обусловлено наследствен-

ными (генетическими) факторами.

2.Полигенные (мультифакториальные) – заболевания, в этиологии которых основное значение имеет влияние внешних повреждающих факторов на фоне наследственной предрасполо-

женности.

3.Заболевания, в этиологии которых решающая роль принадлежит различным экзогенным факторам (например, инфекции или травмы). При этих заболеваниях роль генотипа ограничена регулированием степени восприимчивости организма, эффективностью иммунного ответа и возможностями адаптационно-компенсаторных реакций в ответ на внешнее воздействие.

Виды генетических заболеваний в зависимости от степени влияния наследственных и средовых повреждающих факторов и их причины представлены на рис. 1.

Около 10% всех форм патологических состояний являются монофакторными болезнями, причина которых исключительно генетическая – поломки на генном или хромосомальном уровне. Функциональная единица наследственности – ген. Через половые клетки родителей передаются не признаки, а информация о них. Первичное действие генов состоит в том, что они программируют биосинтез ферментов по принципу «один ген – один фермент».

Ферментные системы контролируются соответствующими комплексами генов и изменения (мутации) в них гена влекут за собой цепи процессов – изменяется или выпадает фермент, что приводит к выпадению соответствующей ступени метаболической реакции и, как следствие, к изменению или нарушению развития отдельных признаков организма, т. е. развитие наследственных при-

знаков идет по схеме «ген – фермент – биохимическая реакция – признак».

Для моногенных заболеваний характерно проявление признака в альтернативной форме: есть генетическая поломка – есть болезнь (например, фенилкетонурия), нет поломки (дефекта генома) –

нет болезни. Тогда как у полигенных заболеваний признак варьируется количественно (например, такой признак, как артериальное давление, есть у всех особей, но уровень проявления этого признака строго индивидуальный).

Хромосомные и генные мутации оказывают разнообразные воздействия на организм. Во многих случаях эти мутации летальны, так как нарушают развитие; у человека, например, около 20% беременностей заканчиваются естественным выкидышем в сроки до 12 нед., и в половине таких случаев можно обнаружить хромосомные аномалии. В результате некоторых хромосомных мутаций определенные гены могут оказаться вместе, и их общий эффект может привести к появлению како- го-либо «благоприятного» признака.

Кроме того, сближение некоторых генов друг с другом делает менее вероятным их разделение в результате кроcсинговера, а в случае «благоприятных» генов это создает преимущество. Геномные мутации, наряду с изменением фенотипа, часто приводят к самопроизвольному аборту или

81

раньше, иметь потомство, что увеличивает частоту индивидуумов с генетическими дефектами в популяции.

Врождённые болезни – это болезни, проявляющиеся при рождении ребенка.

Врождённые болезни могут быть как генетически детерминированными, так и внутриутробно приобретенными (в том числе фенокопии).

Генетически детерминированные врожденные заболевания развиваются в результате по-

вреждения генетического аппарата родителей, а также могут также быть результатом мутации «de novo» – вновь возникающих мутаций в гаметах родителей.

Внутриутробно приобретенные болезни являются врожденными состояниями. Они возникают в результате действия экзогенных тератогенных факторов в период беременности.

Фенокопии – изменения признаков организма под влиянием факторов внешней среды в период эмбрионального развития, которые по основным проявлениям сходны с наследственной патологией.

Причины возникновения фенокопий:

Кислородное голодание плода.

Болезнь матери во время беременности.

Психическая травма у беременной.

Эндокринные заболевания у беременной.

Неправильное питание беременной (недостаток витаминов С, В, Р, РР и микроэлементов кобальта, кальция, железы и др.).

Прием лекарственных препаратов во время беременности (антибиотиков, сульфаниламидов и др.).

Изменчивость – свойство организма приобретать новые признаки и особенности индивидуального развития, отличающиеся от родительских.

Изменчивость может быть фенотипической и генетической.

Фенотипическая (ненаследственная, модификационная) изменчивость. Изменения каса-

ются только индивидуальных признаков при неизменном генетическом материале. Такие изменения не передаются по наследству.

Генетическая (наследственная) изменчивость. Изменения происходят в геноме.

Генеративная изменчивость – изменения в наследственном аппарате гамет (половых клеток).

Соматическая изменчивость – изменения в аппарате клеток тела (соматических клетках).

Как генеративная, так и соматическая изменчивость бывает мутационной и комбинативной.

Мутационная изменчивость обусловлена возникновением мутаций – устойчивых изменений генетического материала, приводящих к изменению наследуемого признака.

Комбинативная изменчивость обусловлена случайной перекомбинацией аллелей в генотипе потомков, что приводит к возникновению отличий их генотипа от родительского. Таким образом, при комбинаторной изменчивости сами гены не изменяются, но генотипы родителей и детей оказываются различными.

Механизмы комбинативной изменчивости: независимое расхождение хромосом в мейозе, рекомбинация генов при кроссинговере, случайная встреча гамет при оплодотворении.

Многие наследственные заболевания проявляются после рождения не сразу. Это обусловлено следующими причинами:

83

1.Ген, детерминирующий определенную патологию, находится в заторможенном (зарепрессированном) состоянии, а через некоторое время экспрессируется.

2.Нужно время, чтобы фактор среды достаточно подействовал на свойство, детерминируемое данным геном.

3.С возрастом изменяется активность процессов репарации.

Мутация – стойкое внезапное скачкообразное изменение в наследственном аппарате клетки, не связанное с обычной рекомбинацией генетического материала.

Виды мутаций

1.По причинам возникновения:

Спонтанные. Возникают при действии обычных факторов внешней среды. Частота их невелика.

Индуцированные: возникают под влиянием различных физических, химических и биологических факторов (мутагенов).

2.По локализации:

Соматические. Возникают в соматических клетках. Последствия соматических мутаций связаны только с судьбой данного организма. С его гибелью исчезают следы произошедшей мутации.

Половые. Возникают в половых клетках. Последствия мутации сказываются на судьбе потомства.

3.По характеру изменения генотипа в соответствии с 3-мя уровнями организации генетического материала (гены-хромосомы-геном) различают:

Генные мутации, обусловленные изменением последовательности пуриновых и пиримидиновых оснований участка ДНК (изменения структуры гена). При этом мутантные гены могут быть доминантными, проявляющими себя в гетерозиготном состоянии, и рецессивными – проявляющимися в гомозиготном состоянии.

Хромосомные мутации, т.е. структурные перестройки хромосом (делеции, дупликации, инверсии, транслокации).

Геномные мутации, обусловленные изменением числа хромосом вследствие неправильного распределения их в процессе деления, но не сопровождающиеся изменением их структуры.

4.По значению для организма:

Полезные мутации. Повышают жизнеспособность организма или вида (например, темная окраска кожного покрова у жителей африканского континента).

Нейтральные мутации. Не влияют на жизнедеятельность организма (веснушки, изменения цвета волос и радужной оболочки глаза).

Вредные (патогенны) мутации. Приводят к гибели эмбриона (летальные мутации) и к развитию наследственной и врожденной патологии (нелетальные).

Мутагенные факторы – это факторы, являющиеся причиной мутаций.

Группы мутагенных факторов:

1.По происхождению:

Экзогенные мутагены. Это различные факторы внешней среды (вирусы, радиационное излучение, окислители, алкилирующие соединения и др.).

Эндогенные мутагены. Образуются в процессе жизнедеятельности организма (свободные радикалы О2, продукты перекисного окисления липидов и др.).

84

2.По природе:

Физические: ионизирующее и ультрафиолетовое облучение.

Химические: цитостатики, особенно ингибиторы синтеза ДНК – меркаптопурин, теофиллин; алкилирующие соединения – азотистый иприт, фенол, формальдегид; аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований; свободные радикалы и антиметаболиты.

Биологические: вирусы (например, краснухи, вирусного гепатита), антигены некоторых микроорганизмов.

Классификация наследственных болезней

Подходы к классификации наследственных болезней приведены на рисунке 2. Основные критерии классификации наследственных болезней: вид мутантных клеток и вклад наследствен-

ных факторов и среды.

В зависимости от вида первично поражённых клеток выделены следующие группы забо-

леваний:

Болезни вследствие мутаций в половых клетках – «гаметические», т.е. собственно наследственные болезни (например, фенилкетонурия, гемофилии). Эти болезни передаются по наследству.

Болезни вследствие мутаций в соматических клетках – «соматические» (например, опухоли, некоторые болезни иммунной аутоагрессии). Эти заболевания не передаются по наследству.

Болезни вследствие комбинации мутаций в половых и соматических клетках (например, семейная ретинобластома).

Виды наследственных болезней

Рис.2. Классификация наследственных болезней

Взависимости от роли наследственности и среды выделяют четыре группы заболеваний:

Собственно наследственные болезни (развиваются вследствие мутаций).

Экогенетические заболевания (развиваются при наличии мутации под влиянием специфиче-

ского фактора среды).

Болезни генетической предрасположенности (вклад генетических факторов очевиден).

85

Болезни, вызываемые факторами внешней среды (строго говоря, эта группа болезней не относится к наследственным болезням, так как вклад генетических факторов в их возникновение, развитие и исход может быть крайне малым, сомнительным или неизвестным).

Собственно наследственные болезни

Причина: мутации (генные, хромосомные, геномные).

Условия: факторы внешней среды не влияют на их возникновение и могут лишь модифицировать их клиническое течение.

Пенетрантность – проявляемость данного гена в популяции особей, обладающих данным геном.

Пенетрантность может быть высокая, средняя, низкая.

Экспрессивность – степень выраженности действия гена у конкретного больного.

Примеры собственно наследственных заболеваний:

Моногенные болезни (фенилкетонурия, гемофилии А и В, мукополисахаридозы, галактоземия, гемоглобинопатии).

Хромосомные болезни (синдром Дауна, синдромы Шерешевского-Тернера, Клайнфельтера, трисомии X).

Экогенетические заболевания

Причина: генные мутации.

Необходимое условие: действие на организм специфического фактора внешней среды.

Примеры экогенетических заболеваний:

Анемия у индивидов, гетерозиготных по HbS при снижении парциального давления О2 во вдыхаемом воздухе.

Постанестетическое апноэ под влиянием суксамтония (из группы деполяризующих миорелаксантов периферического действия).

Гемолиз эритроцитов при приёме сульфаниламидов (при дефекте глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы).

Болезни генетической предрасположенности (многофакторные заболевания)

Непосредственная причина: фактор внешней среды или, чаще, комплекс факторов.

Необходимое условие: генетически детерминированная предрасположенность индивида.

Степень предрасположенности может быть у различных индивидов слабой, умеренной либо высокой. В связи с множеством факторов, вносящих вклад в развитие заболевания, эти болезни называют также многофакторными.

Примеры многофакторных заболеваний:

Ишемическая болезнь сердца.

Гипертоническая болезнь.

Сахарный диабет.

Псориаз.

Шизофрения.

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Болезни, вызываемые факторами среды

Причины: факторы внешней и внутренней среды (инфекционные и неинфекционные; физической, химической и биологической природы).

86

Генетические факторы не влияют на возникновение болезни, но определяют особен-

ности её течения (возможность осложнений, выраженность адаптивных реакций, степень резистентности организма, эффективность лечения и др.).

Примеры болезней, вызываемых факторами среды:

Большинство инфекционных болезней.

Многие травмы и посттравматические состояния.

Болезни, вызванные химическими агентами и др.

Генные болезни

Эта группа заболеваний патогенетически и этиологически обусловлена мутациями в одном гене, повреждение которого имеет определяющее значение для эффекта развития болезни. Наследование данного генетического дефекта приводит к повторному появлению, так называемому «выщеплению», патологического фенотипа в пределах конкретной семьи.

Результатом таких мутаций обычно является функционально значимый дефект фермента,

рецептора, структурного белка клетки или транспортной молекулы. Наследование моногенных за-

болеваний идет в соответствии с законами Менделя, поэтому они называются менделирующими заболеваниями, по имени выдающегося исследователя-генетика Грегора Менделя, сформулировавшего в 1866 г. основные общебиологические законы наследственности (менделевские законы).

Наследование генетических факторов (причин моногенных заболеваний) в пределах родословных семей подчиняется строгим генетическим законам, отражающим характер сегрегации генетического дефекта в ряду поколений. При наследственных менделирующих заболеваниях роль основного генетического локуса в этиопатогенезе болезни является ведущей, однако фенотипическая экспрессия мутации может в определенной степени модифицироваться под действием других факторов как эндогенной, так и экзогенной природы.

Наследование – процесс передачи генетической информации, который осуществляется через гаметы (при половом размножении) и через соматические клетки (при бесполом размножении).

Типы наследования моногенных заболеваний:

1)аутосомно-доминантный,

2)аутосомно-рецессивный,

3)сцепленный с хромосомой X (доминантный и рецессивный),

4)голандрический (сцепленный с хромосомой Y),

5)митохондриальный.

Аутосомно-доминантный тип наследования

При данном типе наследования патологический ген проявляет себя всегда, независимо от состояния, в котором он пребывает (гомозиготном или гетерозиготном).

Доминантные гены обладают различной пенетрантностью – вероятностью проявления действия мутантного гена у его носителя. При неполной пенетрантности мутантного гена отдельные члены семьи, имеющие мутантный ген, заведомо являющиеся носителями мутации (так называемые «облигатные» носители), могут на протяжении всей жизни оставаться клинически здоровыми, но при этом передать свой мутантный ген потомкам (детям).

Аутосомно-рецессивный тип наследования

Большинство наследственных болезней передается по рецессивному типу. Болезнь проявляется тогда, когда дети получают патологический ген от обоих родителей, т.е. патологический ген проявляет себя только в гомозиготном состоянии. Сами же родители, являясь гетерозиготными носителями признака, остаются фенотипически здоровыми.

Наследование, сцепленное с половой хромосомой

Чаще имеет место сцепление с Х-хромосомой – патологический ген находится в Х-хромосоме и проявляется всегда у мужчин (у них только одна Х-хромосома); у женщин рецессивный мутационный ген может проявляться только в гомозиготном состоянии, что встречается очень редко.

Виды генных болезней в зависимости от типа их наследования представлены на рис. 3.

87

Марфана синдром – наследственное системное поражение соединительной ткани, проявляющееся патологическими изменениями опорно-двигательного аппарата, глаз и сердечно-сосудистой системы. Впервые синдром описал Марфан в 1896 г. Встречается редко. Заболевание наследуется по ауто- сомно-доминантному типу. Основной дефект связан с нарушениями коллагена, хотя не исключена возможность поражения эластических волокон соединительной ткани. Оба пола поражаются одинаково часто.

Рис. 4 и 5. Синдром Марфана

Отдельные клинические признаки могут наблюдаться уже при рождении, например арахнодактилия – удлинение пальцев кистей и стоп, но наиболее ярко симптомокомплекс проявляется у детей школьного возраста. У больных резко выражен астенический тип сложения (высокий рост, истончение подкожной клетчатки, мышечная слабость), изменение

формы головы (долихоцефалия), «птичье лицо», деформация ушных раковин, высокое небо. Конечности, пальцы кистей и стоп удлинены, грудная клетка воронкообразная или килевидная, позвоночник искривлен (сколиоз, кифоз или лордоз), разболтанность суставов, плоскостопие. Поражения глаз (вывих или подвывих хрусталика, отсутствие ресниц, голубая окраска склер, косоглазие, гетерохромия радужки, катаракта, дистрофические изменения сетчатки глаза). Интеллект, как правило, сохранен.

Муковисцидоз – наследственное заболевание, характеризующееся системным поражением экзокринных желез и проявляющееся тяжелыми расстройствами функций органов дыхания, желу- дочно-кишечного тракта и ряда других органов и систем.

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В патогенезе выделяют три основных звена: поражение экзокринных желез, нарушение электролитного обмена, поражение соединительной ткани. Экзокринные железы продуцируют секрет, характеризующийся повышенной вязкостью, высоким содержанием белка и некоторых электролитов и обладающий пониженными ферментными свойствами. Вязкий секрет закупоривает протоки желез, что приводит к их расширению и образованию кист, которые в последующем могут инфицироваться.

Рис.6. Муковисцидоз

Электролитные нарушения проявляются высоким содержанием кальция в секрете экзокринных желез, накоплением натрия и хлора в ногтях, волосах, слезной жидкости, высоким содержанием натрия и хлора в поте. Поражение фибробластов, являющихся активным элементом соединительной ткани, играющих важную роль в синтезе гликозаминогликанов, в росте и дифференцировке коллагеновых волокон, ор-

ганизации волокнистых структур, приводит к раннему развитию склеротических процессов в органах. В случае присоединения вторичной инфекции и развития воспаления склероз прогрессирует зна-

89

чительно быстрее. Выделяют легочную, кишечную, смешанную (кишечно-легочную), атипичные формы и мекониальную непроходимость. Ведущим синдромом, определяющим тяжесть и прогноз заболевания, является легочный.

Первые симптомы заболевания возникают чаще на первом году жизни, реже в более старшем возрасте. Чем раньше проявляется заболевание, тем тяжелее оно протекает и тем серьезнее прогноз.

Хромосомные болезни

Хромосомные болезни возникают вследствие нарушения количества хромосом или их структуры в результате геномных и хромосомных мутаций (рис. 8).

Виды хромосомных болезней

формы

Рис. 8. Виды хромосомных болезней

Клиническая картина и тяжесть хромосомных болезней зависит от характера перестройки, величины вовлечённых фрагментов и их функциональной значимости.

Полные формы хромосомных болезней возникают в результате мутаций в гаметах. В этой ситуации изменения кариотипа наблюдаются во всех клетках организма.

Мозаичные формы хромосомных болезней являются результатом мутации в соматических клетках. В этом случае часть клеток организма имеет нормальный кариотип, а другая часть – аномальный.

Аномалии половых хромосом

Кариотип YO – гибель плода на ранних стадиях внутриутробного развития.

Синдром Клайнфельтера. В клетках содержится 47 хромосом (кариотип XXY), но встречается 48 (XXXY) и 49 (XXXXY). Заболевание встречается у мужчин. Наружные половые органы сформированы по мужскому типу. Характерен высокий рост, астеническое телосложение, слабо развитая мускулатура, длинные ноги, выраженное снижение сперматогенеза, иногда умственная отсталость. В соматических клетках обнаруживается половой хроматин в количестве, равном числу X-хромосом минус 1.

Синдром Шерешевского-Тернера (или Х-моносомия). У женщин отсутствует одна X- хромосома (кариотип 45, ХО). Отмечается низкорослость (125-140 см), щитоподобная грудная клетка, недостаточное физическое развитие. В яичниках развита овариальная строма без зародышевых клеток, половые органы в инфантильном состоянии, типичны первичная аменорея и бесплодие. Половой хроматин в ядрах клеток слизистой полости рта отсутствует.

Трисомия по X-хромосоме (кариотип ХХХ). У таких женщин наблюдается гипофункция яичников и бесплодие, но в других случаях половые функции сохранены и женщины могут иметь детей. Обнаруживаются 2 тельца полового хроматина.

Аномалии аутосом

Болезнь Дауна (трисомия по 21 паре хромосом) характеризуется уменьшением размеров черепа и плоским затылком (микробрахицефалия), монголоидным разрезом глаз, короткими конеч-

90