3 курс / Патологическая физиология / ОБЩАЯ_НОЗОЛОГИЯ_–_ОБЩЕЕ_УЧЕНИЕ_О_БОЛЕЗНИ,_ЭТИОЛОГИИ_И_ПАТОГЕНЕЗЕ

Рис. 7 и 8.

Острая крапивница.

В основе патогенеза крапивницы лежат повышение проницаемости сосудов и развитие отёка окружающей ткани под влиянием медиаторов, освобождающихся из тучных клеток и базофилов. Главное место в развитии аллергической крапивницы занимает реагиновый механизм, однако крапивница может развиваться по второму типу иммунного повреждения (при переливании крови) и иммунокомплексному (при введении пенициллина, антитоксических сывороток).

Классификация

В зависимости от стимула, вызывающего активацию тучных клеток, различают иммунологическую и неиммунологическую формы крапивницы.

Иммунологическая крапивница

IgE-опосредованная. Причины – аллергены (лекарственные, пищевые, гельминтов).

Комлементзависимая. Причины – наследственный или приобретённый дефицит Clqинактиватора, аутоиммунные заболевания.

Контактная. Причина – контактные аллергены.

Неиммунологическая крапивница

Связанная с приёмом гистаминолибераторов (ЛС, декстран, бензоаты, пищевые продукты – клубника, креветки).

Употребление продуктов, содержащих гистамин и другие вазоактивные амины (некоторые виды сыров, рыба семейства тунцовых, копчёности, кислая капуста и др.).

Вызванная воздействием физических факторов (холод, тепло, физическая нагрузка).

По течению различают острую и хроническую (персистирующую > 6 нед) крапивницу.

Острая крапивница

Часто вызвана иммунными механизмами (пищевые, лекарственные аллергены, укусы насекомых) или действием гистаминолибераторов.

Проходит через несколько часов.

Может протекать в виде единичного эпизода.

Хроническая крапивница

Персистирует > 6 нед.

Вызвана чаще неиммунными механизмами, в т.ч. системными заболеваниями.

Часто (в пределах 70% случаев) первопричина остаётся невыясненной.

Клинические формы крапивницы

Холодовая крапивница. Развивается при воздействии холода. Может оказаться фатальной при общем охлаждении (холодовая крапивница с массивным высвобождением гистамина).

Холинергическая крапивница (тепловая крапивница). Небольшие папулы (5-10 мм), возникающие в последствии перегрева, бани, горячего душа.

Крапивница физического напряжения. Провоцируется физической нагрузкой; проявляется в виде холинергической крапивницы, отёка сосудов, свистящего дыхания, артериальной гипотензии. Её развитие часто связано с принятием аллергенной пищи.

191

Дермографическая (механическая) – линейные папулы и покраснение кожи в результате механического раздражения.

Солнечная крапивница – результат воздействия солнечного света. Различают несколько типов, в зависимости от длины волн света, индуцирующих реакции. Большинство реагирует на ультрафиолет. Начинается через несколько минут; проходит через 1-2 ч в последствии инсоляции.

Крапивница от воздействия давления – возникает через 4-6 ч сдавления кожи (эластичные чулки, обувь и т.д.).

Аквагенная крапивница – редкая форма. Небольшие папулы после контакта с водой при любой температуре.

Идиопатическая крапивница – первопричина неясна.

Клиническая картина

Одиночные или множественные высыпания в виде волдырей и папул, выступающих над поверхностью кожи, с кольцевидной гиперемией и чёткими границами

Быстрое начало (традиционно с сильного зуда)

Высыпания могут сочетаться с сосудистым отёком

Размеры элементов колеблются от 1-2 мм (наиболее типично для холинергической крапивницы) до 15-20 см и даже больше; иногда элементы сливного характера

Отсутствие пигментации, рубцов после исчезновения сыпи и пятен (важно для дифференциальной диагностики)

Может развиться генерализованная анафилактическая реакция, потенциально фатальная.

При острой крапивнице сыпь существует короткое время – в среднем 2 часа, после чего бесследно исчезает. Общая продолжительность острой формы крапивницы длится 3-7 дней. Формой острой крапивницы является солнечная и холодовая крапивница. При возникновении холодовой крапивницы в крови появляется повышенное содержание криоглобулинов. Сыпь появляется при низкой температуре и исчезает в тепле. Солнечная крапивница характеризуется сыпью на открытой коже, часто проявляется весной и летом.

При хронической крапивнице высыпания появляются ежедневно и на любых участках кожи.

Отёк Квинке

Отёк Квинке (гигантская крапивница или ангионевротический отек) – скопление большого количества транссудата в подкожной клетчатке и коже, чаще всего в области губ, век, гениталий, слизистой языка и гортани, что может вызвать асфиксию.

Особенность отека Квинке, который не сопровождается зудом, состоит в развитии глубокого и одновременно обширного диффузного, уртикарного отека, который, как и типичные для крапивницы волдыри, является относительно нестойким. Характерной особенностью являются также рецидивы in loco (на том же месте).

Ангиоотек развивается примерно у каждого второго пациента с острой или хронически рецидивирующей крапивницей.

Патогенез отека Квинке аналогичен крапивнице.

Рис. 9. Отёк Квинке

Поллинозы

Поллинозы (от лат. Рollen – пыльца) – хронические сезонные аллергические заболевания, вызываемые пыльцой растений.

В медицинской литературе поллиноз именуют по-разному: весенний катар, сенная лихорадка, сезонный ринит и конъюнктивит, пыльцевая астма.

Развитию поллиноза способствует ряд факторов: отягощенная наследственность (выявляется у 60-80% больных), курение, злоупотребление алкоголем, частые респираторные вирусные инфекции, стрессы, нарушение режима и характера питания, загрязнение окружающего воздуха (окись азота, диоксид серы, озон, твердые частицы).

192

Поллиноз вызывают аллергены пыльцы в основном ветроопыляемых растений. Аллергенные свойства пыльцевых зерен обусловлены белками, сосредоточенными преимущественно в их оболочке.

Известны 3 группы растений, пыльца которых вызывает развитие поллиноза:

деревья,

злаковые травы,

сорняки.

Весенний поллиноз вызывает пыльца деревьев и кустарников: березы, ольхи, лещины, клена, дуба, платана и др.

В этиологии весенне-летнего поллиноза ведущая роль принадлежит пыльце семейства мятликовых (злаковых трав): тимофеевки, овсяницы, райграса, костра, мятлика и др.

Летне-осенний поллиноз вызывает пыльца сорных трав: лебеды, полыни и др. Наиболее сильными аллергенными свойствами обладает пыльца амброзии и полыни. Это наиболее опасные растения для аллергиков. С ними не дружат более 40% страдающих поллинозом.

Имеется сходство между аллергенами различных видов пыльцы. Антигены присутствуют не только в пыльцевых зернах, но и в других частях растений (семенах, листьях). Это является причиной формирования у больных поллинозами перекрестной пищевой аллергии и непереносимости лекарств, изготавливаемых из лечебных трав (фитопрепаратов)

Таблица 2. Продукты, которые не рекомендуется употреблять при поллинозе

Эозинофильный летучий инфильтрат

Характеризуется образованием в лёгких преходящих инфильтратов, содержащих большое число эозинофилов, и увеличением количества этих клеток в крови.

Рис. 10 Рентгенограмма грудной клетки (прямая проекция)

больного с эозинофильными летучими инфильтратами

– множественные инфильтраты в обоих лёгких (указаны стрелками).

Встречается одинаково часто у мужчин и у женщин. В этиологии значительная роль принадлежит гельминтам, личинки которых мигрируют через лёгкие (аскариды человека, кошек и собак, анкилостомы), ингаляционным аллергенам (пыльца растений, спор грибов, некоторые профессиональные аллергены, в частности никелевая пыль), лекарственным препаратам (сульфаниламиды, пенициллин, нитрофураны, соединений золота, β-адреноблокаторы, интал), пищевым продуктам (некоторые сорта мяса, рыба, раки, яйца). Существуют указания на этиологическую роль бактерий (стафилококки, β-гемолитический стрептококк, бруцеллы).

Патогенез окончательно не выяснен. Известно, что инфильтрация тканей эозинофилами происходит вследствие их привлечения из кровотока различными хемотаксическими факторами: эозинофильным хемотаксическим фактором анафилаксии, который выделяется тучными клетками (лаб-

193

роцитами) при их активации как иммунными (IgE-обусловленными), так и неиммунными механизмами; гистамином; фрагментами компонентов комплемента, особенно С5а; некоторыми лимфокинами. Таким образом, в формировании эозинофильных инфильтратов вероятно участие аллергических реакций I, III и IV типов.

В большинстве случаев больные жалоб не предъявляют, а инфильтраты в лёгких выявляются случайно при рентгенологическом обследовании.

Иммунокомплексные реакции

Сывороточная болезнь

Сывороточная болезнь (Пирке и Шик, 1905) возникает спустя 7-12 дней после парентерального введения с лечебной целью сывороток (противостолбнячная, противодифтерийная, антирабическая, антилимфоцитарная).

Проявляется кожной сыпью, зудом, отеком, недомоганием, повышением температуры тела, болью в суставах и мышцах, нарушением работы сердца, увеличением лимфоузлов, протеинурией.

В развитии сывороточной болезни участвует несколько механизмов, из которых ведущим является повреждающее действие иммунных комплексов. Одновременно с введением сыворотки идёт образование антител, относящихся к реагинам, которые включают аллергическую реакцию I типа, приводящую к повышению проницаемости сосудов.

Лекарственная аллергия

Лекарственная аллергия – аллергические реакции, вызванные лекарственными препаратами. Механизм аллергических реакций на лекарственные препараты многообразен и сложен.

Различают истинные аллергические и псевдоаллергические реакции.

В основе истинных аллергических реакций лежат иммунологические реакции (аллергические реакции иммунокомплексного типа).

Псевдоаллергические реакции на лекарственные препараты не имеют в основе своего патогенеза иммунологической стадии. Эти реакции не определяются взаимодействием лекарственного вещества с распознающими иммунологическими структурами.

Наиболее важным механизмом псевдоаллергических реакций на лекарственные препараты является высвобождение под действием лекарственного средства гистамина и других медиаторов аллергии из лаброцитов (тучных клеток) и базофилов крови, активация препаратом компонентов системы комплемента, воздействие на пути метаболизма арахидоновой кислоты и влияние на кининовую систему организма. Кроме того, развитие псевдоаллергических реакций зависит от свойств вводимого лекарственного препарата (либератор гистамина и др.), от генетических факторов, влияющих на метаболизм препарата, а также от имеющихся патологических изменений в различных органах и системах организма (нарушение функции печени, желудочно-кишечного тракта, ЦНС и др.).

Лекарственную аллергию в основном вызывают следующие группы препаратов:

Полноценные антигены: ксеногенные сыворотки и иммуноглобулины, которые вводят с лечебной или профилактической целью, некоторые гормоны (адиурекрин, кортикотропин, инсулин). Однако большая часть лекарств или продуктов их метаболизма в организме являются гаптенами.

Бета-лактамные антибиотики группы пенициллина – наиболее изученная и типичная группа лекарственных аллергенов, вызывающих преимущественно истинные аллергические реакции; реакции возникают под влиянием коньюгатов продуктов метаболизма.

Сульфаниламидные препараты (имеются данные о возможности истинных аллергических реакций, в редких случаях с участием IgE).

Преимущественно контактные сенсибилизаторы, вызывающие аллергический дерматит (аминогликозиды, формальдегид, соединения металлов, анестезин, нитрофурановые препараты и др.).

Преобладающее большинство групп других лекарственных препаратов дает псевдоаллергические реакции (рентгеноконтрастные средства, плазмозамещающие растворы, содержащие декстран, производные пиразолона, антибиотики различных групп и др.).

Клиническая картина характеризуется развитием аллергических реакций немедленного или замедленного типа: анафилактического шока, острой аллергической крапивницы или

194

ангионевротического отека, бронхоспазма, картины, напоминающей сывороточную болезнь, контактных аллергических дерматитов и др.

Аллергические реакции при лекарственной аллергии, как правило, возникают не на один конкретный препарат, а на их группу, вызывающую перекрестные реакции за счёт антигенного родства образующихся в организме метаболитов и их конъюгатов. В других случаях общими являются аналогичные пути воздействия лекарств на патохимические процессы (например, на метаболизм арахидоновой кислоты).

Идиосинкразия

Идиосинкразия (греч. idios – собственный, свой, synkrasis – смещение) – особая чувствительность некоторых людей к отдельным пищевым веществам или лекарственным препаратам.

Экспериментальная иммунокомплексная реакция (феномен Артюса)

Артюс и Бретон (1903), а затем Г.П. Сахаров (1905) вводили кроликам подкожно лошадиную сыворотку в дозе 3-5 мл каждые 5-6 дней. Уже после 3-4 инъекции на месте введения сыворотки появлялся инфильтрат, не исчезавший в течение 2-х дней. После 5-6 инъекций наступают явления резкого воспаления с некрозом и отёчностью ткани (аллергическое, гиперергическое воспаление). Развиваются нарушения в кровеносных сосудах (лейкоцитарные тромбы → некроз), в основном веществе соединительной ткани, в нервных окончаниях и нервных стволах.

Механизм указанных явлений – III тип аллергической реакции по Кумбсу и Джеллу. Феномен Артюса можно воспроизвести у морских свинок. У человека наблюдают артюсоподобные реакции.

Аллергические реакции замедленного типа

Туберкулиновая проба (Пирке)

В месте введения туберкулина через 48-72 часа развивается воспаление, сопровождающееся инфильтрацией ткани лейкоцитами, отёком и гиперемией; возможен некроз тканей. Туберкулиновая проба является отражением бактериальной аллергии, характерной для инфекционно-аллергических заболеваний.

Контактный дерматит

Контактный дерматит развивается при контакте кожи с органическими или неорганическими химическими соединениями (фенолы, пикриновая кислота, красители, металлы – кобальт и никель, моющие и косметические средства).

Отторжение трансплантата

Отторжение трансплантата возникает вследствие антигенного различия пересаживаемой ткани от того комплекса антигенов, к которому в организме сформировалась иммунологическая толерантность.

195

АУТОАЛЛЕРГИЯ

Развивается в результате выработки антител или сенсибилизированных Т-лимфоцитов, взаимодействующих с антигеном собственного организма, т.е. по 2-му и 4-му механизмам, по Кумбсу

иДжеллу. Это может происходить при:

демаскировании антигенов – повреждение гистогематических барьеров (в головном мозге, хрусталике, щитовидной и половых железах);

снятии иммунологической толерантности к нормальным компонентам ткани;

соматических мутациях (появление клеток, обладающих антигенными свойствами);

мутации иммуноцитов и по др. механизмам.

ДЕСЕНСИБИЛИЗАЦИЯ

Десенсибилизация – это выведение организма из состояния сенсибилизации.

Пути десенсибилизации:

1.Подавление выработки антител:

устранение аллергена;

воспроизведение специфической толерантности (пренатальное или неонатальное введение данного антигена; у взрослых – большие дозы растворимого антигена);

иммунодепрессивные состояния (облучение, иммунодепрессанты антилимфоцитарная сыворотка).

2.Специфическая десенсибилизация по Безредко (введение в малых дозах аллергена, поскольку высвобождающиеся при этом биологически активные вещества быстро инактивируются самим организмом и не вызывают патогенных эффектов).

3.Десенсибилизацию могут вызвать вещества, действующие на нервную систему (неспецифическая десенсибилизация) – хлоралгидрат, адреналин, атропин и др.

4.Инактивация биологически активных веществ.

5.Защита клеток от действия биологически активных веществ.

6.Коррекция патофизиологических нарушений.

196

ЗАНЯТИЕ №8

Тема: АУТОИММУННЫЕ РЕАКЦИИ И БОЛЕЗНИ

Актуальность темы. Иммунная система обеспечивает ответ организма на антигенный стимул, она обеспечивает контроль за индивидуальным антигенным составом организма, инактивацию, удаление инородных антигенов из организма, т.е. иммунитет. Одним из нарушений иммунитета являются аутоиммунные заболевания и реакции, которые существенно влияют на развитие и ход болезней. Аутоиммунные заболевания – это группа болезней, при которых происходит разрушение органов и тканей организма собственной иммунной системой, которая в норме призвана распознавать и уничтожать чужеродные структуры (бактерии, чужеродные белки, опухолевые клетки, трансплантированные ткани и прочее). Аутоиммунные реакции лежат в основе многих широко распространённых заболеваний человека.

Общая цель – уметь характеризовать закономерности развития и проявления аутоиммунных заболеваний.

Для этого необходимо уметь (конкретные цели):

1.Определить аутоиммунные заболевания.

2.Характеризовать разновидности аутоиммунных заболеваний.

3.Определить причину, механизм развития и проявления аутоиммунных заболеваний.

Необходимые для реализации целей обучения базисные знания-навыки. Уметь:

1.Характеризовать структуру иммунокомпетентной системы (каф. гистологии).

2.Объяснить функции отдельных клеток иммунокомпетентной системы (каф. гистологии).

ВОПРОСЫ К ЗАНЯТИЮ

1.Понятие об иммунитете и иммунологической реактивности.

2.Специфические и неспецифические, клеточные и гуморальные механизмы иммунологической реактивности (иммунные реакции).

3.Этиология и патогенез аутоагрессии.

4.Виды аутоиммунных заболеваний.

5.Органоспецифические и системные аутоиммунные заболевания.

197

ТЕОРЕТИЧЕСКИЙ МАТЕРИАЛ ДЛЯ ПОДГОТОВКИ К ЗАНЯТИЮ

АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Развитие принципов современной цивилизации ведет к ослаблению гармонии существования человека с окружающим миром. Следствием этого является возникновение экологических, физиологических и психических аномалий-кризисов, которые способны существенно нарушить законы здоровой жизни человека.

Важнейшей системой человеческого организма обеспечивающей его защиту от вредящих факторов и дающая рост всех его элементов является иммунная система. Так из 1018 всех клеток нашего организма до 1014 приходится на клетки иммунной системы. Во многом эта система и определяет сохранность целостности и устойчивости человеческой жизни.

Термин «аутоиммунные заболевания» понимается врачами всего мира как болезни, вызванные повышенной разрушающей активностью иммунной системы по отношению к собственным клеткам. Известно, что в норме у каждого человека происходит формирование аутоиммунного ответа («естественные аутоантитела», естественная Т-клеточная элиминация клеток своего организма). Неоспорим и тот факт, что иммунная система слишком умна, чтобы активироваться там, где это не нужно. Корни сверхреактивности иммунной системы находятся намного глубже привычных представлений о снижении толерантности её звеньев.

Аутоиммунные заболевания – это класс разнородных по клиническим проявлениям заболеваний, развивающихся вследствие патологической выработки аутоиммунных антител (Ат) или размножения аутоагрессивных клонов киллерных клеток против здоровых, нормальных тканей организма, приводящих к повреждению и разрушению нормальных тканей и к развитию аутоиммунного воспаления.

Аутоиммунные состояния и болезни – нарушения жизнедеятельности организма, вызванные развитием патогенных иммунных реакций, направленных против антигенов (Аг) собственных клеток и неклеточных структур.

Этиология и патогенез аутоагрессии

Сегодня мы являемся свидетелями прогрессивного развития иммунологии, и это, несомненно, внесло немало существенных прорывов в понимание механизмов развития аутоиммунных заболеваний (рис. 1).

Рис. 1. Этиология аутоиммунных заболеваний (Б.А. Никулин, 2007)

Конкретные причины и механизмы аутоиммунных болезней сложны и недостаточно изучены. К наиболее вероятным и аргументированным механизмам происхождения болезней иммунной аутоагрессии относят заболевания, обусловленные изменениями в системе иммунобиологического надзора (ИБН) (иммунозависимые болезни) и вызванные изменениями вне системы ИБН (иммунонезависимые болезни).

198

Иммунозависимые аутоиммунные болезни

В основе возникновения и развития иммунозависимых, но антигеннезависимых аутоиммунных болезней лежит единый механизм – образование клонов Т- и В-лимфоцитов, а также Ig, действующих против собственных интактных структур. При них, как правило, выявляются признаки наследственной предрасположенности. Это однозначно показано для таких болезней как системная красная волчанка (СКВ), иммуноагрессивные формы гемолитической анемии, тиреоидита, ревматоидного артрита. У многих пациентов с этими и другими аутоиммунными болезнями выявлены их маркёры – Аг HLA. К ним относят, в частности, аллели HLA DR3 и HLA DR1r.

Патогенез иммунозависимых аутоиммунных заболеваний представлен на рис. 2.

Действие патогенных факторов

Образование запретных (аутоагрессивных) клонов иммуноцитов и Ig

Развитие аутоиммунных болезней

Рис. 2. Патогенез иммунозависимых аутоиммунных заболеваний

Мутации в пролиферирующих иммуноцитах

Причины

Физические агенты (радиоактивное излучение, термические воздействия, избыток свободных радикалов).

Химические вещества – мутагены (алкилирующие агенты, гидроперекиси липидов, цитостатики).

Биологические факторы – фрагменты ДНК вирусов и бактерий (разрушившихся нормальных и опухолевых клеток, способные внедриться в геном пролиферирующих иммуноцитов), ДНК-рестриктазы, фрагментирующие нуклеиновые кислоты и др.

Механизм развития

В результате указанных воздействий появляются иммунокомпетентные клетки с изменённым геномом, в том числе клоны Т-лимфоцитов, а также антигенпредставляющие клетки, воспринимающие антигенные структуры организма как чужеродные.

Клоны Т-киллеров повреждают и разрушают несущие Аг структуры в результате реакций цитолиза.

Примеры

oРазвитие цитопений (гемолитической анемии, тромбоцитопении, лейкопении) или панцитопении.

199

oПоявление иммуноагрессивных аутоантител после инфицирования В-лимфоцитов лимфотропным вирусом Эбштейна-Барр.

Нарушение оптимального соотношения количества и/или активности

Т-супрессоров и Т-хелперов

В норме устанавливается оптимальное динамическое соотношение числа и функциональной активности Т-супрессоров и Т-хелперов. Это обеспечивает поддержание необходимой численности Т-киллеров, осуществляющих контроль за однородным и индивидуальным антигенным составом организма.

При патологии нарушение этого соотношения (уменьшение числа и/или активности Т- супрессоров либо увеличение количества и/или активности Т-хелперов) приводит к конечному результату – интенсивной пролиферации эффекторных лимфоцитов: Т-киллеров, а также В- лимфоцитов, созревающих в плазматические клетки. И то, и другое приводит к цитолизу и разрушению антигеннесущих нормальных структур организма.

Примеры:

o СКВ,

o ревматоидный артрит,

oрассеянный склероз.

Нарушение оптимального соотношения в системе «идиотип – антиидиотип»

В норме иммунная система («глобальная иммунная сеть») контролирует численность и биохимическую специфику идиотипов организма. Этот контроль реализуется, в частности, посредством образования Aт-«надсмотрщиков», специфичных (комплементарных) идиотипам. Указанные «аутоантитела к аутоантителам» получили название антиидиотипических (или антиидиотипов).

При патологических состояниях уменьшение или увеличение содержания антиидиотипических Aт обеспечивает соответственно иммуностимулирующий или иммунодепрессивный эффект. При различных экзо- и эндогенных воздействиях могут сложиться условия, благоприятствующие синтезу «запрещённых» классов Ig к собственным структурам. При значительном увеличении их содержания возникает иммунная аутоагрессия.

Причины

Дефицит Т-супрессоров (например, при наследственных или приобретённых Т-кле-точных и В-клеточных иммунодефицитах).

Избыточная пролиферация Т-хелперов.

Неспецифическая полигенная стимуляция В-лимфоцитов (например, вирусом ЭбштейнаБарр, микоплазмами или липополисахаридами грамнегативных бактерий).

Примеры:

o гемолитические анемии, o тромбоцитопении,

o лейкопении, o СКВ,

o склеродермия,

oмиопатии.

Отмена анергии Т-лимфоцитов к аутоантигенам

Наблюдается при воздействии на Т-лимфоциты избытка костимулирующих факторов (например, ИЛ-12). Синтез костимулирующих факторов индуцируется антигенпредставляющими клетками (моноцитами/макрофагами).

Поликлональная антигеннеспецифическая активация Т- и В-лимфоцитов

Например, продукты обмена веществ микроорганизмов или липополисахаридов (ЛПС) не имеют строгой антигенной специфичности. В связи с этим они, как и другие подобные вещества, стимулируют несколько клонов лимфоцитов. Последние оказывают литический эффект на клетки собственного организма.

200