2 курс / Нормальная физиология / Нормальная_физиология_практикум_Часть_2_Зинчук_В_В_2015

сократимость матки и ее чувствительность к окситоцину. Оказывают слабый анаболический эффект. Контролируют рост, вызывая закрытие эпифизарных зон роста. Путем ингибирования ряда ферментов, участвующих в синтезе гемоглобина, угнетают эритропоэз. У мужчин из общего количества эстрогенов (80–120 мкг/сут) около 70 % образуется в результате процессов периферической ароматизации андростендиона и тестостерона, а 30 % синтезируется яичками (около 30–40 мкг/сут эстрона и эстрадиола).

Гестагены обеспечивают сохранение беременности и репродуктивную функцию, уменьшают способность матки к сокращению. Вызывают секреторные изменения эндометрия в женском половом цикле. Стимулируют развитие альвеолярной системы молочных желез и синтез в них молока. Подавляют секрецию гонадотропинов гипофизом. Стимулируют деятельность сердечно-сосудистой и дыхательной систем, повышают температуру тела (пирогенное действие). Оказывают антиальдостероновый эффект, уменьшая уровень натрия в крови и повышая выделение натрия с мочой.

Ряд пептидных гормонов участвует в паракринных взаимодействиях эндокринных клеток половых желез и в регуляции функций репродуктивной системы. Релаксин вызывает расслабление тазовых связок и расхождение лонного сочленения, размягчает шейку матки, расслабляет гладкую мускулатуру матки. Ингибин обеспечивает обратную связь половых желез с гипофизом путем торможения секреции фоллитропина. Активин, являясь антагонистом ингибина, стимулирует синтез и секрецию фоллитропина. Фоллистатин совместно с ингибином и активином регулирует высвобождение ФСГ и ингибирует образование эстрогенов клетками гранулезы, паракринно регулирует физиологическую активность ингибина и активина, стимулирует развитие мышечной ткани (антагонист миостатина).

12.23.2. Гормональная регуляция репродуктивной функции женского организма

Гормональная регуляция обеспечивает контроль репродуктивной функции и размножения. Под репродуктивной функцией понимают совокупность различных механизмов, обеспечивающих воспроизведение здорового потомства, обеспечивающих непрерывность

и преемственность жизни. Женские и мужские особи имеют ряд специфических половых признаков. Цикличность функционирования является отличительной чертой женского организма.

Половой цикл женского организма (менструальный цикл)

является сложным физиологическим процессом, характеризующимся циклическими изменениями во всем организме женщины, повторяющимися каждые 21–30 (и более) суток и включающим изменения гормонального фона, половых органов, интенсивности работы внутренних органов и т.д.

Различают четыре фазы женского полового цикла: менструация, фолликулярная фаза, овуляция и лютеиновая фаза. Составными частями полового цикла являются:

гипоталамо-гипофизарно-яичниковый цикл;маточный цикл;шеечный цикл;влагалищный цикл;цикл молочных желез;

менструальная волна (изменение интенсивности работы внутренних органов на протяжении цикла).

В норме половой цикл имеет регулярный характер со средней продолжительностью 28 суток у 60 % , 21–27 суток у 28 % и 29–35 и более суток у 12 % женщин.

Фертильный период включает 8–15 суток цикла. Фолликулярная фаза (6–14-е сутки при средней продолжи-

тельности цикла) заключается в пролиферативных изменениях эндометрия, созревании доминантного фолликула. На протяжении этой фазы постепенно нарастает уровень эстрогенов в организме женщины.

Овуляция (14 ± 2-е суток) характеризуется выходом зрелой яйцеклетки из яичника в полость тела. Данная фаза имеет сложную гормональную природу. К моменту окончания созревания фолликула уровень эстрадиола становится максимальным, по принципу положительной обратной связи активируется гипоталамус и происходит всплеск образования фоллитропина и лютропина в аденогипофизе. На фоне пикового значения лютропина происходит высвобождение яйцеклетки.

Лютеиновая фаза (15–28-е сутки) характеризуется секреторными изменениями эндометрия и процессом лютеинизации (пре-

образованием остаточного фолликула в желтое тело). В данной фазе наблюдается достаточно высокий уровень эстрогенов и значительное увеличение секреции прогестерона, который подготавливает эндометрий к возможной имплантации, а весь организм, путем стимуляции обмена веществ, дыхания и других систем — к возможной беременности.

Если беременность не наступает, желтое тело прекращает функционировать, снижается уровень эстрадиола и прогестерона. Развивается отечность и некротические изменения эндометрия. Под влиянием простагландинов возникает спазм сосудов и сокращения матки, наблюдается фаза менструации (1–5-е сутки). Затем начинается новый половой цикл.

Нейро-гуморальная регуляция репродуктивной функции у мужчин находится под контролем тонического центра медиобазального гипоталамуса, секретирующего гонадолиберины в постоянном импульсном режиме (импульс длится несколько минут каждые 1–1,5 ч). В женском организме, наряду с тоническим, дополнительно имеется циклический центр секреции гонадолиберинов в переднем гипоталамусе и супрахиазматических ядрах. В связи с чем отличительной особенностью женского организма является наличие половых циклов. Под влиянием гонадолиберинов гипоталамуса секретируются гонадотропные гормоны аденогипофиза (ЛГ, ФСГ), которые обеспечивают менструальный цикл у женщин, выработку тестостерона и сперматогенез у мужчин. Половые центры гипоталамуса находятся под корригирующим контролем вышележащих структур ЦНС (лимбическая система, кора больших полушарий).

12.23.3. Эндокринная функция плаценты

Плацента является эмбриональным органом, образующимся из зародышевых оболочек плода. Она плотно прилегает к стенке матки и при помощи ворсинок проникает в слизистую оболочку, обеспечивая зародыш питанием и дыханием. Эмбрион связан с плацентой при помощи пуповины.

Наряду с трофической, газообменной и защитной, плацента выполняет функцию эндокринной железы. В ней образуются нейропептидные (тиреолиберин, соматостатин, кортиколиберин,

гонадолиберин, соматолиберин), пептидные (хорионический го­ надотропин, релаксин, плацентарный лактогенный гормон (со­ матомаммотропин), окситоцин, кортикотропин, тиреотропин, β­липотропин, α­меланотропин, β­эндорфин и др.) и стероидные (эстрадиол, эстрон, эстриол, прогестерон и др.) гормоны.

Хорионический гонадотропин (237 аминокислотных остатков) объединяет свойства ЛГ и ФСГ, поддерживает функциональную активность желтого тела и секрецию прогестерона, оказывает ана­ болические эффекты, стимулирует синтез кортикостероидов в коре надпочечников, поддерживает нормальную трофику и активность плаценты и др. Обнаружение β­субъединицы хорионического го­ надотропина является основой ранней диагностики беременности.

Плацентарный лактогенный гормон (190 аминокислотных остат­ ков) объединяет свойства соматотропина и пролактина, обеспечи­ вает созревание и развитие молочных желез во время беременности, подготавливает их к лактации, поддерживает функционирование желтого тела, оказывает анаболические эффекты.

12.23.4. Гормональная регуляция лактации

У половозрелой женщины в молочной железе имеются прото­ ки, но секреторной ткани недостаточно для выработки молока. Во время беременности под воздействием нарастающей концен­ трации плацентарного лактогенного гормона, эстрогенов и проге­ стерона происходит разветвление протоков, в окончаниях которых образуются альвеолы. Стенка альвеол состоит из секреторных (лактоцитов) и сократительных (миоэпителиальных) клеток. С 16–18 недели беременности лактоциты начинают синтезировать молозиво. После родов и отделения плаценты происходит запуск сложных процессов образования молока. Плацентарные гормоны (прогестерон, плацентарный лактоген, эстрогены) прекращают по­ давлять синтез молока, и в лактоцитах под действием пролактина начинается молокообразование. Выделение молока происходит при участии окситоцина, вызывающего сокращение миоэпители­ альных клеток. Диаметр протоков увеличивается, и молоко начи­ нает вытекать по направлению к соску. Акт сосания приводит к рефлекторному увеличению секреции окситоцина из нейрогипо­ физа (окситоциновый рефлекс), который часто сопровождается

субъективными ощущениями покалывания, распирания груди («прибывания молока»). После очередного кормления секреция пролактина увеличивается, что стимулирует образование молока для следующего кормления. Молозиво выделяется на 2–3 сутки после родов. Начиная с 3–4 суток секретируется молоко. Количество продуцируемого молока колеблется от 600 до 1 300 мл в сутки. Максимальная секреция молока наблюдается к 6–12 суткам после родов, после чего его количество стабилизируется. Процесс подготовки молочной железы к выработке молока называется лактогенезом, а процесс поддержания лактации у кормящей женщины называется лактопоэзом.

Образование молока, наряду с пролактином, контролируется

вмолочной железе по принципу обратной связи посредством ау­ токринного фактора, белка, содержащегося в молоке ингибирующего лактацию (feedback inhibitor of lactation). Данный фактор синтезируется при растяжении альвеол молоком. Частое и регулярное удаление молока из железы минимизирует его локальный ингибирующий эффект и белок удаляется вместе с молоком. Наличие ингибитора лактации защищает молочную железу от переполнения и позволяет ребенку регулировать количество молока у матери. Скорость синтеза ингибирующего фактора регулируется

вкаждой молочной железе независимо от другой. Его влияние является основным в регуляции объема синтезируемого молока. Пролактин при содружественном действии кортизола, инсулина, тиротропина и других гормонов обеспечивает поддержание процесса лактации, но не контролирует ее объем. В связи с этим именно выраженность сосательного рефлекса у ребенка, его аппетит определяют суточную выработку молока у матери. Для поддержания оптимальной продукции молока рекомендуется кормить ребенка при каждом его требовании, а не в определенное время и с определенной кратностью. Количество кормлений в сутки и их продолжительность не ограничиваются. Такой подход получил название «кормление по требованию» и рекомендован ВОЗ как наиболее оптимальный. В связи с исключительной важностью и незаменимостью грудного молока для формирования иммунитета, развития внутренних органов, скелета и психического развития ребенка, а также положительного влияния кормления на здоровье матери, рекомендуется обеспечить продолжительное естественное грудное вскармливание.

Релактацией называется процесс восстановления лактации у женщины, которая ранее кормила грудью. В случаях, когда ребенок был рожден другой женщиной (усыновлен и др.), можно индуцировать лактацию с помощью механической стимуляции сосков (частые прикладывания к груди). Описаны случаи релактации даже у женщин старше 60 лет.

12.23.5. Эндокринная функция предстательной железы

Предстательная железа размером с грецкий орех (каштан) расположена под мочевым пузырем и окружает мочеиспускательный канал. Имеет массу около 20 г. Через железу проходят мочеиспускательный канал и два семявыносящих протока, которые открываются в просвет мочеиспускательного канала по бокам семенного бугорка. Продуцирует молокообразный секрет, содержащий большое количество простагландинов, цинк, лимонную кислоту, специфический антиген простаты (prostate specific antigen, PSA), протеазы и др. Вместе с гонадотропными гормонами гипофиза поддерживает сперматогенез, обеспечивает продвижение сперматозоидов по семявыносящим протокам и семяизвержение, участвует в формировании полового влечения и оргазма. Стимулируют секрецию предстательной железы андрогены, ЛГ, ФСГ, кортикотропин, соматотропин. Данная железа является тестостерон-зависимым органом.

Еще в ХIХ в. было обращено внимание на факт атрофии предстательной железы у мужчин после кастрации до периода полового созревания. После выделения тестостерона и определения роли яичек в его продукции было установлено, что нормальный рост предстательной железы происходит при непосредственном участии тестостерона. Масса предстательной железы значительно возрастает после полового созревания. Свободный тестостерон проникает в клетки предстательной железы путем простой диффузии, где под влиянием 5α-редуктазы 90 % его превращается в ди­ гидротестостерон — важнейший активный андроген предстательной железы. Его активность в клетках железы в 5 раз и более превосходит активность тестостерона плазмы. При наличии генетического дефекта фермента 5α-редуктазы и нормальном уровне

циркулирующего тестостерона, предстательная железа редуцируется и не развивается. Внутриклеточный тестостерон и дигидротестостерон могут образовываться непосредственно в клетках предстательной железы из надпочечниковых андрогенов под воздействием фермента 3α-гидроксистероид-оксидоредуктазы с образованием 5α-андростандиола, который, наряду с андрогенными, проявляет слабые эстрогенные и α1-адреноблокирующие свойства.

Эстрогены (эстрон, эстрадиол) обладают отчетливым влиянием на замедление процессов старения и гибели клеток предстательной железы. Эффект андрогенов и эстрогенов на рост предстательной железы и ее функциональное состояние опосредует факторы роста. В норме факторы роста, стимулирующие пролиферацию клеток предстательной железы (эпидермальный — EGF, трансформирующий — TGF-α, фибробластический — FGF, инсулиноподобные — IGF-I и IGF-II типов и др.), находятся в равновесии с фактором роста, ингибирующим пролиферацию и участвующим в регуляции старения и гибели эпителиальных клеток предстательной железы (трансформирующий — TGF-β).

12.24. понятие о пептидах-регуляторах

Регуляторные пептиды — высокомолекулярные соединения, представляющие собой цепочку аминокислотных остатков, соединенных пептидной связью. Регуляторные пептиды, насчитывающие до 10 аминокислотных остатков, называют олигопептидами, от 10 до 50 — полипептидами, свыше 50 — белками.

Регуляторные пептиды синтезируются повсеместно, в том числе

вЦНС (нейропептиды), ЖКТ (гастроинтестинальные пептиды), легких, сердце (атриопептиды), эндотелии (эндотелины и др.), половой системе (ингибин, релаксин и др.). Они имеют короткий период полураспада и после внутривенного введения сохраняются

вкрови недолго. Оказывают преимущественно местное действие. Часто оказывают эффект не самостоятельно, а в тесном взаимодействии с медиаторами, гормонами и другими физиологически активными веществами (модулирующий эффект пептидов).

Разнообразные эффекты регуляторных пептидов могут быть сгруппированы следующим образом:

пептиды-анальгетики, антиноцицептивная система мозга — эндорфины, энкефалины, дерморфины, киоторфин, казоморфин;пептиды памяти и обучения — вазопрессин, окситоцин,

фрагменты кортикотропина и меланотропина;пептиды сна — пептид дельта-сна, фактор Учизоно, фактор

Паппенгеймера, фактор Нагасаки;стимуляторы иммунитета — фрагменты интерферона, таф-

цин, пептиды вилочковой железы, мурамил-дипептиды;стимуляторы пищевого и питьевого поведения, в том числе

вещества, подавляющие аппетит (анорексигенные) — нейротензин, динорфин, мозговые аналоги холецистокинина, гастрина, инсулина;

модуляторы настроения и чувства комфорта — эндорфины, вазопрессин, меланостатин, тиреолиберин;

стимуляторы сексуального поведения — люлиберин, окситоцин, фрагменты кортикотропина;

регуляторы температуры тела — бомбезин, эндорфины, вазопрессин, тиреолиберин;

регуляторы тонуса поперечнополосатой мускулатуры — соматостатин, эндорфины;

регуляторы тонуса гладкой мускулатуры — церуслин, ксенопсин, физалемин, кассинин;

нейромедиаторы и их антагонисты — нейротензин, карнозин, проктолин, субстанция П, ингибитор нейропередачи;

противоаллергические пептиды — аналоги кортикотропина, антагонисты брадикинина;

стимуляторы роста и выживаемости — глутатион, стимулятор роста клеток.

Пристальное внимание уделяется пептидным гормонам, участвующим в регуляции голода и насыщения. К ним относятся лептин, грелин, орексин и др.

Лептин секретируется жировыми клетками (так называемый голос жировой ткани) и снижает аппетит. Связывается со специфическими рецепторами в гипоталамусе, изменяя экспрессию ряда гормонов (нейропептид U, тиреолиберин, кортиколиберин, мела-

нотропин и др.). Недостаток или патология выработки лептина сопровождается ожирением.

Орексиновая система мозга играет ключевую роль в пищевом поведении, эмоциональных реакциях и запуске парадоксального сна. Система представлена небольшой группой пептидов, расположенных в срединной области гипоталамуса, в районе пищевого центра. Орексин (от древнегреч. слова «орексис» — голод) состоит из 30 аминокислотных остатков и выделяется нейронами гипоталамуса. На основании информации, поступающей в гипоталамус (зрительной, о психологическом состоянии человека, о составе его крови и т.д.) изменяется секреция орексина. Выделяясь в кровь, орексин повышает аппетит, в частности, активизируя желудочную секрецию. Вероятно, орексин — важнейший пептид, влияющий на аппетит. Орексин синтезирован, и при введении его мышам их аппетит возрастает в 6–10 раз!

Грелин состоит из 28 аминокислотных остатков, открыт в 1999 г. Секретируется преимущественно желудком, действует на нейропептид Y-содержащие нейроны гипоталамуса и вызывает чувство голода. Обеспечивает адаптативный ответ на потерю веса. Эффект грелина опосредуется через рецептор, стимулирующий секрецию гормона роста (повышает уровень соматотропина). Низкий уровень грелина в плазме ассоциируется с инсулинорезистентностью, гипертензией и преобладанием диабета 2-го типа. Повышение уровня грелина в плазме крови после снижения веса, вызванного диетой, согласуется с гипотезой, что грелин играет значительную роль в долгосрочной регуляции веса тела.

12.25. простагландины и их роль в организме

Эйкозаноиды — физиологически активные вещества, тканевые гормоны, производные преимущественно арахидоновой кислоты, оказывающие разнообразные физиологические эффекты и подразделяющиеся на простагландины, простациклины, тромбоксаны, левугландины, лейкотриены и др. Эйкозаноиды обладают разносторонней физиологической активностью, являются вторичными мессенджерами гидрофильных гормонов, контролируют сокращение

гладкомышечной ткани (кровеносных сосудов, бронхов, матки), принимают участие в высвобождении продуктов внутриклеточного синтеза (гормонов, HCl, мукоидов), оказывают влияние на метаболизм костной ткани, периферическую нервную систему, иммунную систему, передвижение и агрегацию клеток (лейкоцитов

итромбоцитов), являются эффективными лигандами болевых рецепторов.

Эйкозаноиды, образовавшиеся из разных жирных кислот, могут обладать совершенно различными физиологическими свойствами. Это открытие помогло понять причину того, почему народы, потребляющие большие количества морских продуктов, богатых омега-3 жирными кислотами, подвержены сердечно-сосудистым и другим заболеваниям в значительно меньшей степени, чем те, чья пища содержит заметные количества арахидоновой кислоты (омега-6) или много насыщенных жирных кислот (мясные и молочные продукты). При образовании эйкозаноидов из омега-3 жирных кислот вместо активного тромбоксана А2 образуется неактивный тромбоксан А3

иодновременно простагландин I3, сходный по активности с простагландином I2. Вероятно, поэтому омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты уменьшают тромбообразование, оказывают антиатеросклеротическое и кардиопротективное действие. Различные морские продукты, рыба и в особенности рыбий жир, являются важным компонентом профилактического и лечебного питания. Оптимальное соотношение омега-6:омега-3 для здоровых людей 8–9:1, для пожилых и ослабленных людей 3–5:1.

Эйкозаноиды, имеющие линейную структуру (гепоксилины, лейкотриены, липоксины), обозначают как гидро(перо)кси-, кето-

иоксирановые производные жирных кислот. Для обозначения природных форм эйкозаноидов принято также использование сокращенных названий, состоящих из трехбуквенной абревиатуры. При этом первые две буквы указывают на принадлежность к определенной группе соединений:

HX — гепоксилины; LG — левугландины; LT — лейкотриены; LX — липоксины;

PG — простагландины; TX — тромбоксаны.