2 курс / Нормальная физиология / Клиническая_физиология_и_патофизиология_для_анестезиологов_Черний

Список литературы

1. Бицунов Н.С., Плохой А.Д., Шилова И.А. К вопросу о коррекции метаболических и водно-электролитных нарушений при диабетической кетоацидотической коме // Вестн. инт. тер. - 1999.—

№3.-С.31-33.

2. Галстян Г.М., Шулутко Е.М., Буланов А. Ю. и др.

Нетипичные электролитные нарушения у больных с заболеваниями системы крови // Тер. арх.- 2000.- №7.- С.63-66.

3.Малышев В.Д. Интенсивная терапия острых водноэлектролитных нарушений.-М.: Медицина,- 1985.- 192с.

4.Марино П. Интенсивная терапия: пер. с англ. доп. // Под ред. А.И.Мартынова. - М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА.- 1998.-

С.413-470.

5. Рут Г. Кислотно-щелочное состояние и электролитный баланс: пер. с англ.- М.: Медицина.- 1978.- 120с.

Глава 8.

ФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА

Физиологические аспекты, способствующие нормальному функционированию системы гемостаза

Система гемостаза обеспечивает нормальную жизнедеятельность организма, его целостность, приспособительные реакции и гомеостаз. Эта система не только участвует в поддержании жидкого состояния крови в сосудах, но и оказывает влияние на реологические свойства крови, микроциркуляцию, проницаемость сосудов, процессы регенерации тканей, иммунологические реакции.

Гемостаз осуществляется при тесном взаимодействии свертывающей, противосвертывающей, фибринолитической и кининовой систем организма.

Остановка кровотечения из поврежденного сосуда является защитной реакцией организма. В процессе гемостаза можно выделить три основных этапа:

1. Первичный гемостаз, или сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, в котором участвуют сосуды и тромбоциты. Продолжительность его составляет 3-5 мин. Фаза заканчивается образованием тромбоцитарного сгустка.

2.Вторичный гемостаз, или ферментативная коагуляция, в котором участвуют плазменные факторы свертывания и тромбоцитарный фактор. Эта фаза длится 5-10 мин и заканчивается образованием фибрина, скрепляющего тромбоцитарный сгусток (окончательный тромб).

3.Фибринолиз - процесс, приводящий к растворению тромба. Длительность его - 48-72 ч.

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз

В процессе первичного (сосудисто-тромбоцитарного) гемостаза принимают участие все элементы сосудистой стенки (клетки эндотелия, субэндотелиальный слой, гладкомышечные клетки) и клетки крови (тромбоциты, эритроциты).

А. Кровеносные сосуды.

Для сохранения крови в жидком состоянии необходима структурная и функциональная целостность сосудистого эндотелия. Нормальный эндотелий действует как мощная антикоагулянтная поверхность, которая не активирует белки свертывания крови и не привлекает к себе клеточные компоненты крови. Пристеночный слой из гликопротеиновых гликозоаминогликанов и одинаковый по I величине отрицательный заряд с клетками крови обеспечивают I несмачиваемость и интактность обращенного внутрь сосудов i эндотелиального пласта [5].

Клетки эндотелия продуцируют вещества, обладающие диаметрально противоположным эффектом на сосудистый тонус. Так, синтезируемые в эндотелии простациклин и оксид азота (N0), расслабляют гладкомышечные клетки сосуда и тормозят адгезию и агрегацию тромбоцитов. Синтез и последующий выброс ангиотензина II вызывает локальный сосудистый спазм. Кроме того, эндотелиальные клетки выделяют аутокиназу - активатор плазминогена, запускающего фибринолиз.

Субэндотелий состоит из базальной мембраны, коллагена, эластиновых волокон, протеогликанов, фибронектина и фактора Виллебранда. После повреждения эндотелия этот слой сосудистой стенки становится стимулятором адгезии тромбоцитов и активации каскадной системы свертывания крови.

Нормальная реакция микрососуда на повреждение - это немедленный выраженный локальный спазм рефлекторного характера (длительностью менее 1 мин), который поддерживается освобождением из стенок сосудов и тромбоцитов адреналина, серотонина и других биологически активных веществ. В результате спазма капилляры и венулы временно запустевают и кровотечение из них в течение первых 20-30 с прекращается [3]. Замедление скорости кровотока, возникающее при этом, улучшает}'] взаимодействие между тромбоцитами, факторами свертывания! крови и поврежденным участком сосудистой стенки, способствует! сохранению повышеннойлокальной концентрации активированных! факторов в месте образования тромба. Вазоконстрикция кай| реакция на небольшую травму может остановить кровотечение,! а при массивном повреждении только лишь снижает кровопотерю.

198

Б. Тромбоциты.

Тромбоциты образуются в результате фрагментации цитоплазмы мегакариоцитов в костном мозге и частично в легочных капиллярах. Около 1/3 всей массы тромбоцитов находится в селезенке (селезеночный пул: при спленомегалии этот пул возрастает, что может приводить к перераспределительной тромбоцитопении). При стимуляции адренорецепторов селезенки (физическая нагрузка, стресс) происходит выброс тромбоцитов в циркуляцию, что приводит к временному тромбоцитозу.

Продолжительность жизни тромбоцитов человека составляет 7-10 дней. В крови здоровых людей содержится 170— 350109/л тромбоцитов.

Адекватность реакции сосудистой стенки на повреждение и ее нормальное функционирование без повреждающих воздействий зависит от количественного и качественного состояния тромбоцитов, потому что одной из основных функций тромбоцитов является ангиотрофическая. Ежедневно около 15% циркулирующих тромбоцитов "изливает" свое содержимое эндотелиальным клеткам, чтобы поддерживать их функциональную полноценность. При недостаточном содержании тромбоцитов в крови и их качественных дефектах наступает дистрофия эндотелия, что позволяет выходить эритроцитам из капилляров диапедезным путем; повышается ломкость микрососудов (легко возникают петехии и экстравазаты).

Структура тромбоцитов и ее функциональное значение

В состоянии покоя тромбоцит представляет собой дискообразную безъядерную клетку с типичной для всех клеток двухслойной фосфолипидноймембраной. Роль фосфолипидов в свертываниикровисталаизвестнойпослетого,какбылопоказано, что их смесь может заменить тромбоциты при активации свертывания крови in vitro и что так называемый фактор III тромбоцитовпредставляетсобоймембранныефосфолипиды(по своим свойствам этот компонент идентичен используемому в лабораторных тестах кефалину). Тромбоцитарная фосфолипидная оболочкаявляетсяместомвзаимодействия ингредиентовплазмы и поврежденных эндотелиальных клеток. Функция фосфолипидов

199

состоит в образовании структурной основы, на которой при участии Са2+ собираются плазменные факторы свертывания. Возникновение подобных комплексов обеспечивает оптимальное взаимодействие компонентов, за счет чего скорость активации фактора X и протромбина возрастает в десятки тысяч раз [10].

Мембрана тромбоцитов образует множество проникающих вглубь клетки каналов с наружными выходами в виде устий (так называемая открытая канальцевая система), что увеличивает площадь контакта тромбоцитов с плазмой.

По международной номенклатуре тромбоцитарные факторы свертывания крови обозначаются арабскими цифрами и латинской буквой Р (от англ. platelet - тромбоцит).

Из внутренних органелл тромбоцитов в функциональном отношении наиболее важны система микротрубочек, содержащих сократительный белок тромбостенин и гранулярный аппарат, от которого в значительной мере зависит гемостатическая функция этих клеток. В цитоплазме неактивированных тромбоцитов можно обнаружить 4 вида гранул: альфа-гранулы, плотные гранулы, лизосомы и пероксисомы. Из этих гранул наиболее важны безбелковые гранулы высокой плотности, содержащие АТФ, АДФ, серотонин, катехоламины и другие вещества, необходимые для реализации гемостатической функции тромбоцитов, и белковые альфа-гранулы, в состав которых входят бета-тромбоглобулин, антигепариновый фактор (4-й пластиночный фактор), фактор Виллебранда (FW), фибриноген, фактор V свертывания и др. При активации тромбоцитов содержимое этих гранул выходит из клеток (реакция высвобождения) и играет важную роль в процессе агрегации и образования в сосуде гемостатической пробки.

Адгезия и агрегация тромбоцитов как основа первичного гемостаза

Ведущая роль в реализации первичного гемостаза | принадлежит адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов. В неповрежденном сосуде нестимулированные тромбоциты циркулируют в виде гладких дискоидных клеток с незначительной метаболической активностью. Они не взаимодействуют друг с другом и не адгезируют за счет электростатического отталкивания

от других форменных элементов крови и от эндотелия, физиологическая активация тромбоцитов начинается только тогда, когда поврежден сосудистый эндотелий и обнажен субэндотелиальный слой, т.е. становятся доступными индукторы агрегации (коллаген). Тромбоциты первыми появляются в месте дефекта. Они прилипают (адгезируют) к поврежденным эндотелиальным клеткам, коллагену базальной мембраны; набухают и образуют отростки. Параллельно адгезии протекает процесс агрегации тромбоцитов, набухание и склеивание их между собой с образованием отростков и наложением агрегатов на участок повреждения сосуда, вследствие чего гемостатическая пробка или тромб быстро растет. Из тромбоцитов, подвергшихся адгезии и агрегации, секретируются гранулы (этот процесс называется реакцией высвобождения, или реакцией дегрануляции), содержащие в большом количестве АТФ, АДФ, адреналин, норадреналин, серотонин, фосфолипидный пластинчатый агрегирующий фактор (PAF, или ФАТ - фактор агрегации тромбоцитов). Высвобождение вследствие дегрануляции ряда дополнительных индукторов вызывает вторую волну агрегации, что и делает процесс агрегации необратимым.

За этой упрощенной схемой стоят сложные, недостаточно хорошо изученные биохимические процессы, протекающие с высокой скоростью, параллельно друг другу, так, что все попытки их разделения на стадии с целью удобства изучения условны. Выделение стадий и отдельных механизмов целесообразно также с позиций фармакологического воздействия на то или иное звено сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.

Активизация тромбоцитов под влиянием индукторов агрегации осуществляется чрезвычайно быстро (in vitro этот процесс протекает за 0,1 с). Основными стимуляторами (индукторами) адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов являются турбулентное движение крови в зоне поражения или стенозирования сосудов, коллаген, АДФ, адреналин, тромбоксан А.,, серотонин. Главным кофактором адгезии тромбоцитов к субэндотелию считают фактор Виллебранда, который входит в состав фактора VIII свертывания. Для реализации этого процесса

также необходимы Са2+ и Mg-+. Начинается процесс активизации с взаимодействия индуктора со специфическим рецептором тромбоцитов (схема 1). Рецепторы тромбоцитов - это гликопротеиды (GP) с различной молекулярной массой (GP 1а, Па, lib, Ilia и т.д.), которые располагаются не только на поверхности мембраны, но и в открытой канальцевой системе. Одни рецепторы обладают специфичностью, другие - полимодальностью, т. е. способностью реагировать на действие различных индукторов [8].

Рецепторы тромбоцитов можно условно разделить на первичные и вторичные. Первичные рецепторы реагируют непосредственно на действие индуктора, вторичные становятся доступными в процессе активизации тромбоцитов. Ключевая роль в агрегации принадлежит тромбоцитарным GP lib /Ilia рецепторам, которые могут присоединять фибриноген, FW и другие белки, участвующие в агрегации [5]. Фибриноген соединяется одномоментно с двумя тромбоцитами, вызывая их агрегацию. Можно считать, что адгезия и агрегация, вызываемые различными индукторами, осуществляются за счет экспозиции рецепторов GP lib /Ilia к FW и фибриногену, образующим при участии ионов кальция мост между тромбоцитами или между тромбоцитами и поврежденной стенкой. Следует отметить, что при адгезии тромбоцитов основную роль играет FW, а при их агрегации - фибриноген.

Так как этот конечный этап агрегации тромбоцитов одинаков при различных их стимуляциях, то возможность блокировать функцию GP lib /Ilia рецепторов считают перспективным направлением антитромботической терапии.

Внутритромбоцитарные реакции при активизации тромбоцитов.

Присоединение индуктора агрегации к своему рецептору на поверхности тромбоцита активирует фосфолипазу С, которая, в свою очередь, способствует (см. схему 1):

1) высвобождению ионов кальция из системы плотных канальцев в цитоплазму;

2) активации фосфолипазы А,.

В цитоплазме свободные ионы кальция соединяются с кальцийсвязывающим белком - кальмодулином. Образующийся комплекс кальмодулин - Са2+ обладает следующими свойствами:

1)стимулирует фосфолипазу А2;

2)активирует контрактильные белки (актин, миозин и др.), необходимые для процессов ретракции тромбоцитарной пробки и реакции дегрануляции (высвобождения) тромбоцитов;

3)ингибирует аденилатциклазу, уменьшая таким образом содержание цАМФ;

4)стимулирует активность фосфодиэстеразы, что приводит

кускоренному метаболизму цАМФ до неактивного соединения АМФ. Снижение содержания цАМФ вызывает агрегацию тромбоцитов.

Таким образом, одним из ключевых звеньев этапа активации тромбоцитов является мобилизация ионов кальция из внутриклеточных депо, а также снижение уровня цАМФ. Ионизированный кальций - основной регулятор последовательности тромбоцитарной активации. Под контролем внутриклеточного уровня Са2+ находятся следующие процессы активации тромбоцитов:

-поддержание активности мембранных фосфолипаз А, и С;

-экспрессия на поверхности клетки рецепторов GP Ilb/IIIa;

-ингибирование аденилатциклазного и гуанилатциклазного путей, тормозящих стимуляцию тромбоцитов;

-работа сократительного аппарата;

-адгезивная активность;

-секреция и высвобождение внутриклеточных гранул. Большинство из перечисленных эффектов воспроизводится

при образовании комплекса кальмодулин - Са2+. Фармакологическая коррекция внутриклеточного

содержания ионизированного кальция - одно из основных направлений в разработке дезагрегантных средств.

Значение простагландинов для сосудистотромбоцитарного гемостаза

Агрегационная функция тромбоцитов в значительной степени зависит от образования из мебранных фосфолипидов эндотелиальных клеток и тромбоцитов арахидоновой кислоты и Циклических производных простагландинов.

Простагландины - это биологически активные вещества из класса кислых липидов, которые синтезируются практически во всех органах и тканях, но не накапливаются в них, а образуются по мере необходимости под действием нейрогенных, физических, химических и других стимулов. Простагландины представляют собой местные гормоны, играющие роль регуляторов клеточного метаболизма и функциональной активности тех клеток, в которых они образуются [11].

При воздействии индукторов адгезии на тромбоциты и активации тромбоцитарной фосфолипазы А2 из фосфолипидных клеточных мембран происходит освобождение жирных кислот, в их числе - предшественницы простагландинов..— арахидоновой кислоты (см. схему 1). Дальнейшие превращения арахидоновой кислоты могут идти двумя путями: 1) липооксигеназным, в результате которого образуются лейкотриены и ряд гидроперекисей (первые участвуют в иммунном ответе и считаются главной причиной бронхоспазма при бронхиальной астме, физиологическая роль последних не вполне изучена); 2) циклооксигеназным. Циклооксигеназа тромбоцитов и эндотелиоцитов превращает арахидоновую кислоту в циклические эндоперекиси (PgG2 и PgH2), играющие основную роль в сосудисто-тромбоцитарном гемостазе. Циклические эндоперекиси - очень нестабильные соединения, обладают чрезвычайно высокой биологической активностью, вызывают быструю и необратимую агрегацию в ответ на действие всех известных стимуляторов тромбоцитов, сокращают гладкие мышцы кровеносных сосудов и бронхов. Кроме того, циклические эндоперекиси служат субстратом для образования других биологически активных веществ: в тромбоцитах под воздействием фермента тромбоксан-синтетазы образуется очень мощный агрегирующий и вазоконстриктивный агент тромбоксанА2 (TXAJ, а в стенке сосудов при участии простациклин-синтетазы - основной ингибитор агрегации и вазодилататор - простациклин

(простагландин I2 - PgI2)-

Тромбоксан А2 вызывает реакцию высвобождения тромбоцитов. Нарушение образования тромбоксана А2 ведет к

204

Схема1

Схема тромбоцитарного гемостаза

205

выраженному нарушению функции тромбоцитов, способствует развитию кровоточивости. Нарушение синтеза простациклина в сосудистой стенке или снижение его поступления в кровь повышает склонность тромбоцитов к агрегации и создает тромбогенную опасность. При повреждении сосудистой стенки в эндотелиальных клетках также начинает преобладать образование тромбоксана. Дисбаланс между тромбоксаном и простациклином резко усиливает агрегацию и реакцию высвобождения гранул.

Текущие внутри тромбоцитов реакции превращения метаболитов арахидоновой кислоты в активирующие агрегацию вещества достаточно сложны, но они едины для ответа на воздействие различных стимуляторов. Цикл метаболических превращений арахидоновой кислоты в тромбоцитах и эндотелиоцитах также является объектом фармакологического воздействия для дезагрегантных средств.

Ретракция и консолидация тромба

В осуществлении процесса агрегации и последующей консолидации тромба, а также ретракции кровяного сгустка имеет значение сходный с актомиозином сократительный белок кровяных пластинок - тромбостенин, локализующийся в микротрубочках и микрофибриллах этих клеток. При сокращении тромбостенина происходит сближение тромбоцитов в агрегате, который становится плотным и непроницаемым для крови.

В результате взаимодействия тромбоцитарных и плазменных факторов в зоне локального гемостаза образуется тромбин, малые дозы которого усиливают и завершают процесс агрегации. Тромбин способствует также отложению фибрина на тромбоцитарных агрегатах, образующихся в месте сосудистой травмы, и инициирует процесс репарации ткани.

Тромбоциты наиболее существенно влияют на интенсивность и скорость локального свертывания в зоне микроциркуляции, а не на процесс свертывания вообще.

Таким образом, сосудисто-тромбоцитарный гемостаз обеспечивается физиологическими (тромбоциты, регуляция тонуса и проницаемости сосудистой стенки) и биофизическими (изменение поверхностного потенциала) механизмами.

Методы исследования сосудисто-тромбоцитарного гемостаза

Тромбоцитарный гемостаз зависит от двух переменных: количества тромбоцитов и их функциональной активности. Методы диагностики можно разделить на две группы. В первую группу методов, позволяющую заподозрить тромбоцитопатию, относятся: определение времени кровотечения и резистентности стенки микрососудов, микроскопическое исследование тромбоцитов.

Определение резистентности капилляров.

Определяется с помощью манжеточнои и баночной проб, пробы щипка. Резистентность считается сниженной, если число образовавшихся петехий на коже предплечья превышает таковое у здоровых людей.

Подсчет количества тромбоцитов. Производится

прямой подсчет тромбоцитов под микроскопом в камере Горяева. В норме количество тромбоцитов - 200-400- 109/л; количество тромбоцитов у здоровых родильниц - 269±2,7-109/л. Диагноз тромбоцитопения правомочен при уровне тромбоцитов ниже 150109/л. Уменьшение количества тромбоцитов ниже 8О-1О9/л способствует появлению кровоточивости, риск которой резко возрастает при уровне ниже 20-109/л, а увеличение выше 800-109/ л создает угрозу развития тромбозов. Однако эти цифры условны, так как важны качественный состав циркулирующих в крови тромбоцитов, наличие в крови ингибиторов их функции, выраженность нарушений в других звеньях системы гемостаза и т.д. [3].

Определение времени кровотечения по Дьюку. Принцип метода заключается в определении длительности кровотечения из места прокола кожи, нанесенного скарификатором. В норме это время составляет 150-300 с. Следует учитывать, что метод Дьюка недостаточно чувствителен и нередко дает ошибочные результаты (из-за раннего склеивания краев ранки и других причин). При многих тромбоцитопатиях его показания не нарушаются [2].

Ко второй группе относятся методы, применение которых имеет наибольшее клиническое значение: определение адгезивно-

агрегационной активности тромбоцитов, ретенционные пробы, исследование ретракции кровяного сгустка, определение фактора

IIIтромбоцитов.

/.Исследование ретенции (адгезивности) тромбоцитов при контакте со стеклом (по Salzman).

Принцип метода заключается в определении способности Тромбоцитов к адгезии по убыли их из крови при контакте со стеклом. В норме этот показатель колеблется от 20 до 50%.

2.Исследование индуцированной агрегационной функции тромбоцитов фотометрическим методом с графической регистрацией процесса (по Born).

Принцип основан на регистрации изменения оптической плотности богатой тромбоцитами плазмы до и после введения в

нее определенного количества различной концентрации АДФ или других агентов, вызывающих агрегацию тромбоцитов. При использовании низких концентраций агонистов выявляется тот минимальный их порог, на который реагируют исследуемые тромбоциты. Чем ниже этот порог, тем меньше антиагрегационный потенциал исследуемой системы и тем значительнее склонность тромбоцитов к тромбообразованию. Повышение агрегационной способности тромбоцитов может служить критерием риска развития тромбозов.

Полное отсутствие или резкое снижение агрегации наблюдается при различных видах качественной неполноценности и дисфункции тромбоцитов.

Важное значение имеет изучение агглютинации тромбоцитов под влиянием антибиотика ристоцетина (ристомицина). Этот процесс идет только при наличии в плазме кофактора процесса - FW, а в тромбоцитах - рецепторов к нему.

Лекарственные препараты, воздействующие на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз

Препараты, восстанавливающие сосудистотромбоцитарныйгемостаз

1. Концентрат тромбоцитов (КТ).

Трансфузии КТ нередко используются в клинической практике как эффективный метод лечения и профилактики при

208

геморрагических осложнениях, обусловленных снижением числа тромбоцитов в периферической крови (тромбоцитопения) или их дисфункцией(тромбоцитопатия).

При определении показаний к переливанию тромбоцитарных концентратов В.А.Аграненко рекомендует учитывать в динамике абсолютное число тромбоцитов, наличие геморрагии и иммунологический статус пациента [12]. При иммунных тромбоцитопениях трансфузии КТ, как правило, не показаны.

Доза трансфузии КТ.

Основанием для расчета лечебной дозы переливаемых тромбоцитов является необходимость получения определенного посттрансфузионного их прироста, достаточного для купирования геморрагического синдрома [12]. Полагают, что увеличение числа тромбоцитов на 50-70-109/л сопровождается длительным гемостазом.

Через 1 ч после трансфузии КТ отмечается увеличение числа тромбоцитов на 6-10-109/л. В повседневной практике рекомендуют использовать простое правило: переливание 1 КТ на 10 кг массы тела.

Оценка эффективности трансфузий КТ.

Основными критериями оценки лечебной эффективности трансфузий тромбоцитов являются клинические признаки прекращения или уменьшения кровоточивости, увеличение числа циркулирующих тромбоцитов через 1 ч и через 18-24 ч после переливания. Однако лечебный эффект при переливании тромбоцитов наблюдается не всегда, так как на выживаемость перелитых тромбоцитов влияют многие факторы (повышенное потребление тромбоцитов вследствие циркуляции в крови избыточных количеств индукторов агрегации и при синтезе антител к тромбоцитам, чрезмерном депонировании их в селезенке и т.д.).

2. Этамзилат натрия (дицинон).

Препарат ингибирует эффекты простациклина, в связи с чем усиливается агрегация тромбоцитов. Стимулирует ферментные реакции тромбоцитов, их новообразование из мегакариоцитов и выход из депо, усиливает "реакцию освобождения тромбоцитов". Умеренно ускоряет образование тканевого тромбопластина. В настоящее время дицинон - один из самых эффективных

209

агрегантов. Кроме того, этот препарат обладает выраженным эндотелиотропным действием: препятствует десквамации эндотелия, повышает "прочность" эндотелиальной цементирующей субстанции, снижает хрупкость и проницаемость сосудов.

Препарат вводится внутривенно медленно, внутримышечно или энтерально. При внутривенном введении гемостатический эффект начинается через 5-15 мин, а при внутримышечном - через 30-40 мин. Терапевтический эффект - в течение 4-6 ч. Назначают препарат 3-4 раза в день.

3. Препараты кальция (кальция хлорид, кальция глюконат).

Кальций участвует в агрегации и адгезии тромбоцитов, активирует тромбин и фибрин и таким образом стимулирует образование тромбоцитарных и фибриновых тромбов.

Показания к применению - переливание больших количеств цитратной крови и тромбоцитопении.

Препараты, стабилизирующие сосудистую проницаемость (вазопротекторы)

1.Добезилат-калъций (доксиум). Препарат нормализует микроциркуляцию в стенке сосуда и как антагонист брадикинина,

икак стабилизатор цементирующей субстанции субэндотелиального слоя. Препятствует контрактильности и десквамации эндотелия артерий, снижает активность кининов. Препарат применяют внутрь.

2.Продектин (пармидин). Является эндотелиальным средством, предупреждает сокращение и десквамацию эндотелия артерий, снижает активность кининов. Препарат применяют внутрь.

3.Адроксон. Препарат является метаболитом адреналина, лишенным способности стимулировать адренорецепторы на гладкомышечных клетках сосудов, поэтому он не повышает АД.

Врезультате активации альфа-адренорецепторов тромбоцитов происходит накопление внутриклеточного несвязанного кальция, что приводит в конечном итоге к реакции высвобождения. Адроксон оказывает гемостатическое действие при капиллярных кровотечениях, обусловленных повышенной проницаемостью

210

стенок капилляров, при кишечных кровотечениях. Препарат применяют парентерально и местно, реже внутрь.

4.Эндотелон (процианидоловые олигомеры). Препарат обладает васкулопротекторным и венотонизирующим действием, уменьшает проницаемость сосудов. Предохраняет фиброзные протеины (прежде всего коллаген и эластин) от энзиматической деградации и обеспечивает защитное действие по отношению к температурной денатурации коллагена. Препарат применяют по 6 таблеток в день в 2 приема курсами длительностью 20 дней.

5.Сулодексид (Vessel Due-F), - гликозоаминогликан из группы гепариноидов, оказывает комплексное влияние на стенки кровеносных сосудов: 1) повышает отрицательный заряд эндотелиальных клеток и их резистентность к повреждающему действиюэкзо-иэндотоксинов,иммунныхкомплексов,цитокинов, лейкоцитарных протеаз; 2) уплотняет базальную мембрану капилляров, снижает повышенную проницаемость, ослабляет формирование рыхлых атеросклеротичёских бляшек и пролиферацию гладкомышечных клеток; 3) стимулирует выброс простациклина эндотелиальными клетками [3].

Препараты, блокирующие сосудисто-тромбоцитарный гемостаз (табл. 16)

1. Аспирин (ацетилсалициловая кислота). Вызывает необратимую инактивацию циклооксигеназы тромбоцитов. Обладает выраженной антиагрегационной активностью, так как снижает синтез тромбоксана А2 в тромбоцитах, тормозит реакцию "освобождения" тромбоцитов. Аспирин, действуя на уровне синтеза простагландинов, не только частично блокирует агрегацию тромбоцитов, но и угнетает производство простациклина, который сам по себе является естественным ингибитором агрегации тромбоцитов. Тромбоциты - безъядерные клетки, поэтому они лишены способности ресинтезировать белки, в результате чего блокада синтеза тромбоксана при терапии аспирином сохраняется на протяжении всей жизни тромбоцитов - в течение 7-10 дней. Это объясняет, каким образом препарат с 20-минутным периодом полужизни в системном кровотоке при однократном приеме в день ингибирует синтез тромбоксана тромбоцитами [9]. Препарат применяют внутривенно и внутрь.

211

предшественников в эритроцитах при микротравмах сосудов, повышает внутриклеточный уровень циклических нуклеотидов - естественных ингибиторов агрегации тромбоцитов. Препарат назначают внутривенно и внутрь.

4.Производные ксантина (пентоксифиллин, кофеин, теофиллин). Повышают уровень внутриклеточных циклических нуклеотидов. Улучшают микроциркуляцию и реологические свойства крови, усиливают коллатеральное кровообращение, подавляют агрегацию тромбоцитов и эритроцитов. Препараты вводят внутривенно и внутрь.

5.Реополиглюкин. Уменьшает агрегацию форменных элементов крови и улучшает реологические свойства крови.

6.Тиклид (тиклопидина гидрохлорид). Является мощным ингибитором агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ. В отличие от аспирина, который тормозит только вторую фазу АДФиндуцированной агрегации, тиклид ингибирует обе фазы. Препарат незначительно тормозит пластиночную агрегацию, вызванную другими индукторами: арахидоновой кислотой, коллагеном, адреналином, тромбином и т.п. В результате тиклид действует на решающий конечный этап общий для всех путей агрегации - он ингибирует образование фибриновых мостиков между тромбоцитами [7]. При этом он не затрагивает метаболизма арахидоновой кислоты и, таким образом, не уменьшает производство простациклина стенками кровеносных сосудов, в противоположность аспирину.

7.Плавике (клопидогрель). Препарат создан как альтернатива другим антитромботическим препаратам. Он более эффективен, чем другие препараты. Плавике селективно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецептором на тромбоците и активацию комплекса GPIIb/IIIa, ингибируя таким образом не только АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но и частично агрегацию, обусловленную коллагеном. Препарат не ингибирует активность фосфодиэстеразы. В дозе 75 мг в сутки угнетает АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов через 2 ч после перорального приема первой дозы. Стойкий уровень угнетения АДФ-агрегации

213

тромбоцитов (на 40-60%) достигается на 3-7-й день лечения и поддерживается в течение длительного приема препарата. После перорального приема клопидогрель быстро абсорбируется и, пройдя через печень, превращается в активный метаболит. Антитромботическая активность клопидогреля коррелирует с его антиагрегантным эффектом.

8.Дефибротид (проциклид) - полидезоксирибонуклеотид

смолекулярной массой 15-30 кД, обладающей антитромботическими и фибринолитическими свойствами. Препарат получают из слизистой оболочки свиньи. Он

стимулирует высвобождение простациклина (PG 12) и простагландина Е2 (PG Е2), при этом уровень тромбоксана А2 остается неизмененным. Дефибротид также повышает уровень активатора тканевого плазминогена (t-PA) за счет подавления ингибитора активатора (РА,) и увеличивает фибринолитическую активность. Период полувыведения препарата короткий (до 30 мин).

Препарат является надежной альтернативой гепарину при необходимости проведения гемодиализа и других эфферентных методов у пациентов с опасностью кровотечений. Применение дефибротида при гемодиализе предотвращает свертывание и выпадение фибрина в контуре. Для проведения гемодиализа дефибротид может использоваться как монопрепарат (800 мг в виде 4 болюсных доз), так и в сочетании с малыми дозами гепарина (500 Ед/ч) в первые 2 ч. Препарат выпускается в ампулах (200мг) для внутривенного и внутримышечного введения и в капсулах (400 мг) для приема внутрь.

9.Эпопростенол (простациклин). Применяется при необходимости замещения гепарина у некоторых пациентов при гемодиализе.

Коагуляционный гемостаз (ферментативная коагуляция)

Тромбоцитарный гемостаз обеспечивает остановку кровотечения лишь в микрососудах с низким АД. В более крупных сосудах, особенно мышечного типа, и в сосудах с достаточно

высоким АД тромбоцитарный тромб уже не в состоянии обеспечить надежной остановки кровотечения. В этих условиях ведущую функцию в обеспечении гемостаза выполняет коагуляционный гемостаз (свертывающая система крови).

Коагуляционный гемостаз, хотя и называется вторичным, включается не строго последовательно за сосудистотромбоцитарным (первичным) гемостазом и на значительном отрезке времени функционирует сопряженно с первичным.

Свертывание крови - это сложный многоэтапный (каскадный) ферментный процесс, в котором последовательно активируются проферменты. Составными частями каскада являются энзимы процессов свертывания, мембранные фосфолипиды. Факторы свертывания в плазме и сыворотке по международной номенклатуре обозначаются римскими цифрами. Если фактор активизируется, то к римской цифре добавляется буква "а" (Па, Vila и т.д.). Факторная часть системы свертывания представлена 9 гликопротеинами, ионами кальция и тромбопластином, в норме не имеющемся в кровотоке.

В табл. 17 приведены сведения об основных плазменных факторах свертывания крови.

Белки свертывания крови можно разделить на 3

группы: витамин К-зависимые; кофакторные белки (факторы контакта); белки, чувствительные к тромбину (тромбинзависимые).

К витамин К-зависимым белкам относятся как прокоагулянты (факторы II, VII, IX, X), так и антикоагулянты (белки С и S). Все эти белки синтезируются в печени при участии витамина К.

Факторы контакта (кофакторные белки) также синтезируются в печени. Они необходимы для активации свертывания при контакте с поврежденной сосудистой поверхностью. К ним относятся:

-фактор XII (Хагемана);

-прекалликреин (фактор Флетчера);

-фактор XI;

-высокомолекулярный кининоген (фактор Фитцджеральда).