6 курс / Кардиология / Превентивная_кардионеврология_Симоненко_В_Б_,_Широков_Е_А_

* - дуплексное сканирование и транскраниальная ультразвуковая допплерография

Принципиально важно, что данные, полученные с помощью дополнительных методов исследования, могут быть использованы для прогнозирования клинических и патогенетических вариантов ОНМК. Необходимо отметить, что адекватное клиническое, лабораторное и инструментальное обследование должно охватывать треугольник «сердце-сосуды-кровь» и является по своему содержанию кардионеврологическим обследованием. Клиническое исследование больного и результаты кардионеврологического обследования приводят к выявлению традиционных ФР и клинических, лабораторных и гемодинамических синдромов, непосредственно связанных с возникновением И.

51

На определенном этапе развития медицинских технологий диагностика различных синдромов, связанных с нарушением системной или церебральной гемодинамики, изменениями в системе гемостаза, стала доступной широкому кругу врачей. Возникла другая проблема: как «переварить» возросший объем информации, какое клиническое и прогностическое значение могут иметь выявленные синдромы?

Все понимают, что работа врача в отношении принятия решений к отдельному пациенту или выработки тактики лечения для групп пациентов должна быть основана на данных, которые заслуживают доверия и не подвергают как врача, так и больного риску фатальной ошибки. Теоретически источником таких знаний для врача должны служить публикации в медицинских изданиях. Однако объем медицинской литературы удваивается через каждые несколько лет и выбрать из возрастающего числа публикации опору для практической деятельности совершенно невозможно [8].

Рис. Число публикаций, связанных с проблемой инсульта (Goldstein L.B., 2002).

Высоким методологическим качеством обладают менее 10% статей, публикуемых в основных медицинских журналах [9]. Из всего обилия клинических, лабораторных, рентгенологических и других данных, необходимо выбрать сведения, доказавшие в клинической практике и специальных научных исследованиях свое значение для предупреждения ОНМК.

В печати термин «доказательная медицина» впервые появился в серии статей в журнале JAMA с 1993 – 2000 г. [10]. Концепция доказательной медицины (ДМ) предполагает поиск и критическую оценку данных, полученных в ходе клинических исследований. Для выбора тактики лечения или профилактики в современных условиях недостаточно обладать профессиональными навыками, здравым смыслом и личным опытом – необходимо придерживаться ряда правил, позволяющих учитывать

52

мировые достижения медицинской науки. В основе ДМ лежит точная количественная оценка выявленных при обследовании патологических процессов и синдромов и предполагаемой пользы от их коррекции. В настоящее время основным источником доказательной информации о степени риска при выявлении патологических процессов являются не эпидемиологические исследования, а результаты клинических испытаний лекарственных средств. Достоверность данных, полученных в рамках таких исследований, может существенно различаться и никогда не бывает истинной. Но опора на результаты таких исследований наиболее надежна в современных профилактических программах. Результаты исследований различаются по уровню доказательности (Таблица 3).

Таблица 3

Исследования с различной структурой оценки эффективности вмешательств в порядке убывания достоверности результатов

Рандомизированные контролируемые испытания (РКИ) с участием отдельно взятого больного (РКИ «№ = 1»)

Систематические обзоры РКИ

Отдельные РКИ

Систематические обзоры обсервационных исследований, в которых оценивались клинические исходы, значимые для больных

Отдельные обсервационные исследования, в которых оценивались клинические исходы, значимые для больных

53

Исследования, в которых оценивались только физиологические параметры (артериальное давление, величина сердечного выброса и т.д.)

Несистематические клинические наблюдения

Высокой достоверностью обладают исследования отдельно взятых пациентов, когда больной в течение определенного срока получает одно вмешательство, а затем другое (или плацебо). При этом и врачи и пациенты не знают о характере вмешательства, а последовательность периодов определяется случайно. На основе таких исследований может быть разработана стандартная схема лечения. Доказательность подобных исследований в отношении влияния некторых синдромов (например, гиперкоагуляции) на заболеваемость достаточно велика и несравнимо более высока, чем данные, характеризующие отдельные ФР [10,11].

Несмотря на значительное число исследований, обладающих высокой степенью достоверности, наиболее сложным клиническим вопросом остается выбор оптимальной тактики лечения у конкретного больного. Для правильного, обоснованного решения необходима адекватная оценка степени риска. Избранный метод превентивной терапии может оказаться эффективным для одного больного, но при тиражировании принести существенный ущерб другому пациенту [12].

Достоверная оценка снижения риска при использовании различных методов лечения невозможна, если профилактическая тактика у конкретного больного учитывает только факторы риска, поскольку такая тактика может быть основана только на расчетах относительного риска (ОР), полученных при обсервационных исследованиях.

Большее значение для превентивной медицины вообще и индивидуальной профилактики, в частности, имеют показатели снижения абсолютного риска (САР). Эти данные могут быть получены в результате рандомизированных клинических испытаний. Если в ходе РКИ, в течение определенного времени, одна из конечных точек (инсульт) в контрольной группе достигла 20%, а в основной – 15%, то снижение абсолютного риска составит: х – y = 20 – 15 = 5%. Эти же результаты могут быть представлены в виде отношения между риском развития инсульта в основной и контрольной группе (относительный риск – ОР): х/y = 0,15/0,20 = 0,75. Но чаще сведения об эффективности методов лечебного воздействия представляют в виде снижения относительного риска (СОР). Показатель СОР выражается в процентах: (1 – y/х) × 100 = (1 - 0,75) × 100 = 25%. Так одни и те же данные могут демонстрировать снижение абсолютного риска на 5% и снижение относительного риска на 25%. В тех случаях, когда речь идет о снижении риска, но не указывается, имеется в виду САР или СОР –

54

вероятнее всего приводится показатель СОР (лечение препаратом Х на 25% эффективнее снижало риск инсульта). Этот показатель всегда производит большее впечатление, но было бы ошибкой думать, что применение данного метода лечения действительно снизит риск возникновения ОНМК у конкретного больного на 25%. Истинное снижение риска никогда нельзя установить точно. Статистические данные обычно содержат доверительный интервал (ДИ), который свидетельствует, что в его пределах у 95% величина СОР или САР будет находиться в указанном диапазоне. Значение ДИ близко к значению p< 0,05. Такие данные допустимо использовать при планировании превентивного лечения для каждого больного. Но рассчитывать на прогнозируемый результат можно, только если данные о больном более или менее совпадают по критериям включения и исключения с материалами исследования. В других случаях влияние системной ошибки неизбежно и на результаты исследования можно ориентироваться, но считаясь со значительными отклонениями. Поскольку сопоставлять данные больного с критериями включения и исключения в клинической практике сложно, а часто и невозможно, то необходимо заведомо согласиться с тем, что работая с отдельным пациентом, можно использовать только ориентировочные сведения о снижении риска. Врач должен ввести поправки в прогноз в соответствии со своим субъективным впечатлением и клиническим опытом. Отсюда следует практически важный вывод:

любой прогноз, даже основанный на достоверных исследованиях, применительно к конкретному пациенту будет иметь значительные отклонения, а стремления получить надежную математическую модель индивидуального прогноза следует считать малоперспективными.

Важно, что бы такой прогноз отражал влияние наиболее значимых для больного патологических процессов и синдромов и позволил бы врачу сопоставить риск инсульта и риск превентивного вмешательства. Для этого цифры все-таки нужны. Наиболее надежные данные содержатся в результатах исследований, выполненных методом «случай-контроль». В таких исследованиях формируется группа случаев (инсульт уже наступил), и контрольная группа схожая по важнейшим характеристикам больных (возраст, пол, сопутствующие заболевания). В подобных исследованиях используется понятие отношение шансов (ОШ). Этот показатель отражает эффективность изучаемого вмешательства и рассчитывается как отношение шансов развития инсульта в основной группе к шансам его возникновения в контрольной группе. Чем ближе значение этого показателя к единице, тем меньше различия между группами (меньше эффективность превентивного лечения). ОШ может быть использовано вместо оценки риска – отношение шанса развития инсульта к шансу того, что он не возникнет. Например, по результатам одного из исследований, у 20% больных в течение определенного времени наблюдения развился инсульт. Шанс составляет (1/5)/(4/5) или 0,20/0,80=0,25.

Для определения вероятности развития заболевания в ряде случаев проводятся специальные прогностические исследования, в которых наблюдение за участниками начинается одновременно и

55

проводится с целью определения частоты и сроков развития определенных клинических исходов. Репрезентативная выборка при проведении таких исследований – важнейшее условие правильного прогноза. Если участники исследования существенно отличаются от больных в общей популяции – возрастает вероятность ошибки, влияющей на прогноз. Анализируя результаты прогностических исследований, необходимо учитывать какие «фильтры» были использованы для формирования групп сравнения. Другими словами, как много критериев исключения было применено в организации исследования. Чем больше фильтров, тем менее представительна выборка. Например, если из исследования исключены больные с мерцательной аритмией, то прогностические показатели этой группы будут заведомо лучше, чем в популяции. Кроме того, исследование прогноза должно учитывать взаимодействие факторов и взаимное отягощение синдромов. Прогноз для пациента, страдающего стенозирующим атеросклерозом брахиоцефальных артерий и нарушениями ритма сердца, вероятно, будет хуже, чем простая сумма рисков при наличии этих двух прогностических признаков. Важным исходом прогностического исследования следует считать выявление прогностических факторов (ПФ). ПФ – это признаки, имеющие наиболее надежное прогностическое значение. В качестве ПФ могут оказаться некоторые традиционные ФР, но чаще это гемодинамические или клинико-лабораторные синдромы.

Синдромы, имеющие очевидное прогностическое значение, надежную статистическую связь с сосудистым событием, отвечающие снижением абсолютного и относительного риска на лечебное воздействие, мы называем репрезентативными синдромами (РС). «Ответственность» РС за ОНМК наиболее значима, поэтому их диагностика и коррекция составляет основу индивидуальных профилактических программ.

Таким образом, индивидуальный прогноз строится на основании данных, полученных при проведении популяционных, прогностических исследований или клинических испытаний. Результаты исследования в контрольной группе отражают исходный риск возникновения ОНМК у больных, не подверженных влиянию определенных методов лечения. Результаты РКИ могут быть использованы для целей прогнозирования, однако, главный их итог – это оценка эффективности лечения в виде показателей, характеризующих снижение абсолютного и относительного риска.

К примеру, о вероятности развития повторного инсульта можно судить на основании одного из таких исследований [13] (Рис. 2). В нем приняли участие 675 пациентов, (средний возраст 71 год)

56

14

12

10

8

6

4

2

0

Рис. 2 Риск повторного инсульта в течение 5 лет (по результатам исследования

Oxfordshire Community Stroke Project).

Поскольку это исследование основано на репрезентативных выборках, его результаты могут служить основной для прогноза повторного инсульта (разумеется, в соответствующей возрастной группе). Важно, что наблюдению были подвержены больные с разной степенью риска, при наличии таких синдромов как сердечная недостаточность, нарушения ритма сердца, стенокардия, артериальная гипертония. В этом исследовании особенно интересны расчеты абсолютного риска (АР). Обращают на себя внимание разительные отличия величины АР в первый и последний год наблюдения. Если при составлении прогноза не учитывать первый год, который является периодом течения тяжелого заболевания с характерными осложнениями, тогда величина АР для больных старше 60 лет, перенесших инсульт, в популяции окажется приблизительно равной 5% в год. Если речь идет о больном, недавно перенесшем инсульт, то с учетом текущего года, вероятность повторного нарушения мозгового кровообращения в ближайший период жизни, составит приблизительно 10% в год. На первый взгляд эти данные носят недопустимо приблизительный, ориентировочный характер, но нет большого смысла в стремлении получить более точные цифры ввиду очевидного влияния на прогноз систематических ошибок и индивидуальных особенностей пациента. Для научных изысканий, безусловно, необходимы более точные выходные данные. В практическом отношении достаточно оперировать цифрами, кратными 5, что значительно облегчает оперативные расчеты, которые часто необходимо выполнять непосредственно при контакте с больным. Не целесообразно строить прогнозы «вообще», на будущее. Абсолютный риск должен быть рассчитан на один год. В некоторых случаях необходимо знать о степени риска в течение ближайших 3 – 5 лет. Если обсуждается вопрос о превентивном оперативном вмешательстве, то такие вычисления совершенно необходимы для принятия решения.

Определение вероятности первого инсульта остается достаточно сложной задачей, несмотря на обширную информацию, полученную в течение последних десятилетий в ходе обсервационных исследований и клинических испытаний лекарственных средств. Расчеты, основанные на анализе

57

влияния ФР, обладают крайне низкой степенью надежности. Наиболее перспективным представляется прогноз, основанный на диагностике и коррекции репрезентативных синдромов. Современные публикации по проблеме инсульта и литературные обзоры, основываются на анализе четырех основных групп заболеваний и синдромов, ведущих к ишемическим нарушениям мозгового кровообращения. Это артериальная гипертония, заболевания сердца, сопровождающиеся нарушениями ритма и нарушениями внутрисердечной гемодинамики, атеросклеротические стенозы брахиоцефальных артерий, и процессы, связанные с повышенным внутрисосудистым тромбообразованием (гиперкоагуляция) [14]. Очевидно, что эти заболевания и патологические процессы не исчерпывают всей гаммы болезней и синдромов, способных привести к инсульту или способствовать его возникновению. Важнейшее значение в патогенезе ОНМК имеют: сахарный диабет и заболевания почек, васкулиты и васкулопатии, заболевания крови и антифосфолипидный синдром, кардиомиопатии и пороки сердца, дислипидемия и гипергомоцистеинемия. Этот список можно увеличить в несколько раз, но прежде чем сделать это, следует обратить внимание на одну закономерность: все перечисленные заболевания и патологические процессы, в конечном счете, хотя и посредством разных механизмов, формируют все те же четыре РС (артериальная гипертония, аритмия, стенозирующие процессы магистральных артерий, гиперкоагуляция). Схематично соотношения действующих факторов в патокинезе инсульта можно представить следующим образом (Рис. 3):

Наследственная программа + факторы риска

Дезадаптация и компенсированные нарушения нейроэндокринной регуляции

с системными нарушениями различных видов обмена

(в том числе, углеводного и липидного)

Патологические процессы и заболевания: атеросклероз, ГБ, ИБС и др

58

Репрезентативные синдромы:

Артериальная гипертония, аритмия и сердечная недостаточность, стенозы магистральных артерий, гиперкоагуляция и гипервискозность крови

ИНСУЛЬТ

Рис. 3. Факторы риска и репрезентативные синдромы в патокинезе инсульта.

Не претендуя на исчерпывающий охват всех звеньев этиологии и патогенеза ОНМК, предлагаемая схема лишь иллюстрирует ту значительную дистанцию, которая существует между ФР и сосудистой катастрофой. Патокинез инсульта здесь напоминает другие каскадные биологические процессы, такие как процесс свертывания крови в котором сложное взаимодействие около 100 факторов свертывания, действующих как ступенчатый усилитель, приводит к активации заключительных реакций «протромбин – тромбин» и «фибриноген – фибрин». Представляется, что подобное значение в патокинезе ОНМК имеют и репрезентативные синдромы. При анализе процессов, отвечающих за образование тромба, данные об уровне протромбина и фибриногена создают более точные представления о состоянии гемокоагуляции, чем, например концентрация ионов кальция в плазме крови (один из многочисленных факторов, принимающих участие в активации каскада свертывания). Аналогично, РС в превентивной ангионеврологии имеют большее диагностическое и прогностическое значение, чем ФР.

Используя доступные данные, рассмотрим прогностическое значение этих синдромов и возможности использования этих данных в построении индивидуальных профилактических программ.

Наиболее полные данные о степени риска можно получить при изучении самого распространенного в популяции РС – артериальной гипертонии. По результатам РКИ (Carter, HSCSG,

59

TEST, PROGRESS) и многочисленных популяционных обсервационных исследований распространенность этого синдрома достигает 20 – 30% [15,16]. В более ограниченных выборках эти цифры могут быть еще больше. По данным регистра инсульта Института неврологии РАМН АГ обнаруживается у 78,2% больных, перенесших инсульт. Наряду с высокой распространенностью, для АГ характерны и большие возможности в отношении лечебной коррекции [17]. Мета-анализ показывает, что снижение АД на 2 мм рт. ст. ассоциируется с 25% снижением величины ОР [18]. Сегодня не вызывает сомнения, что систематическая, своевременная и адекватная антигипертензивная терапия способна предотвратить развитие инсульта у значительной части лиц, страдающих гипертонией [4,19]. Несмотря на то, что борьба с АГ приносит лучшие результаты, при реализации массовой стратегии, чем индивидуальной тактики, коррекция этого синдрома совершенно необходима для каждого больного, попавшего в поле зрения врача. Этот связано с системными терапевтическими эффектами, которые отмечаются при регулярном лечении больных с высоким АД. Возможности превентивного влияния на АГ демонстрируют результаты многоцентрового профилактического проекта «Программа многофакторной профилактики ИБС» [20]. Объектом исследования были мужчины 40-50 лет. Группа вмешательства 3184 человека. Группа сравнения – 3181 человек. Контролировали: АГ, ИБС и уровень холестерина в крови. Лечебно-профилактические мероприятия включали отказ от курения, коррекцию избыточной массы тела и недостаточной физической активности. Распространенность АГ среди относительно молодого контингента исследуемых достигла 29,8%, ИБС – 14,5%, нарушений липидного обмена – 20,9%. За 4 года наблюдения реально удалось изменить только уровень АД. Частота новых случаев инсульта в группах сравнения оказалась без достоверной разницы, хотя смертельных инсультов стало на 33% меньше.

Данные обобщенных исследований могут быть использованы для прогностических суждений. Мета-анализ 9 проспективных исследований, проводившихся в течение 10 лет (420 000 человек) показывает, что повышение диастолического АД на 7,5 мм рт ст повышает десятилетний риск инсульта на 46% (MacMahon S., Peto R., Cutler J., et al, 2002).

Таким образом, вероятность возникновения инсульта у больных с АГ составляет приблизительно

4,5 –5,0% в год.

Заболевания сердца в значительной степени определяют вероятность инсульта как в популяции, так и в группах высокого риска. В последние годы интенсивное развитие кардионеврологии было обусловлено, прежде всего, новыми возможностями диагностики заболеваний сердца, широким внедрением в практику ультразвуковых методов исследования [3,21]. Патогенез гемодинамических нарушений, связанных с заболеваниями сердца сложен, многообразен и более подробно будет описан в соответствующих разделах книги. Здесь же необходимо сделать акцент на прогностических критериях и существующих возможностях профилактической коррекции гемодинамических синдромов, связанных с патологией сердца.

60