6 курс / Кардиология / Превентивная_кардионеврология_Симоненко_В_Б_,_Широков_Е_А_

Снижение абсолютного риска на 1,0-1,5% не такая уж маленькая величина, если

рассчитывать на несколько лет наблюдения и лечения.

Аспирин, как впрочем, и другие антиагреганты, не лишен некоторых недостатков, которые снижают его профилактическую ценность. Оказывая существенно воздействие на агрегацию тромбоцитов, он не влияет на процессы адгезии, а развитие резистентности к действию препарата не позволяет рассчитывать на его надежную эффективность у всех больных [13]. Побочные эффекты и осложнения при применении аспирина (раздражение слизистой оболочки желудка, кровотечения) встречаются не часто и связаны, обычно, с

151

использованием больших доз. Однако, отсутствие достаточного антиагрегантного эффекта обнаруживается довольно часто – в 30 – 40% наблюдений [12].

Тиклопедин и клопидогрель – являются дериватами тиоперидина. Препараты этой группы надежно и более длительно по сравнению с апирином подавляют агрегацию тромбоцитов, преимущественно путем ингибирования АДФ-рецепторов тромбоцитов. Частота осложнений и побочных эффектов сопоставима с аспирином. Но некоторые осложнения (лейкопения, тромбоцитопения, диарея), носят более стойкий и опасный характер. Индивидуальная чувствительность к препаратам этой группы не подвержена значительным колебаниям. В целом, их превентивная эффективность выше аспирина.

Дипиридамол уменьшает агрегацию тромбоцитов, улучшает микроциркуляцию и тормозит тромбообразование, в том числе, за счет стимуляции выработки сосудистых противосвертывающих факторов. Превентивная эффективность дипиридамола сопоставима с другими антиагрегантами только при применении препарата в относительно высоких дозах.

Сравнение различных антиагрегантов по показателям снижения относительного риска показывают более высокую эффективность тиклопедина и сочетания аспирина с дипиридамолом в сравнении с аспирином (Табл 3).

Таблица 3

Сравнение эффективности и стоимости антиагрегантов с аспирином

152

Эффективность тиклопедина, клопидогреля и дипиридамола превышает

эффективность аспирина на 7 – 22%. Но если учитывать величины снижения абсолютного

риска эти преимущества уже не кажутся столь очевидными. Аспирин, при всех своих недостатках, обеспечивает САР около 1% в год. Преимущества других антиагрегантов могут увеличить эту величину в лучшем случае на 20%, следовательно, САР для больного может составить уже не 1,0, а 1,2%. Эти различия могут носить характер математической погрешности, если суммарный абсолютный риск ОНМК у больного составляет 15 – 30% в год. Высокая стоимость других антиагрегантов, в некоторых случаях является дополнительным

аргументом, склоняющих выбор в сторону аспирина. Однако, это не значит, что

предпочтения в выборе антиагреганта для индивидуальной схемы лечения уверенно склоняются в сторону аспирина. Совершенно очевидно, что другой препарат должен быть использован при существовании резистентности к аспирину, при наличии очевидных проявлений тромботической болезни, в период высокого риска тромботических осложнений после ангиопластики, стентирования коронарных или брахиоцефальных артерий. В каждом отдельном случае и в различные периоды течения заболевания, в зависимости от состояния больного, на основании анализа коагулограммы врач принимает решение о назначении одного из существующих препаратов.

С учетом всех аспектов проблемы в рамках превентивного лечения НЕ аспирин должны получать приблизительно 30% больных. Убедительных статистических данных, подтверждающих безусловное преимущество представителя какой-либо группы антиагрегантов, в настоящее время не существует.

153

Антикоагулянты представляют группу лекарственных средств, препятствующих тромбообразованию посредством блокирования каскада свертывания на более низком уровне, преимущественно на уровне реакции «протромбин-тромбин». Подавление конечных гемостатических реакций, завершающих образование тромба делает антикоагулянты более эффективным, но и более опасным антитромботическим средством в сравнении с антиагрегантами. Прямые антикоагулянты (гепарин и его современные низкомолекулярные фракции) не нашли широкого применения в превентивной терапии по понятным причинам - необходимость парентерального введения и лабораторного контроля изменений коагулограммы. Напротив, непрямые антикоагулянты находят все более широкое применение в современной системе профилактики инсульта. Варфарин, до 1940 года получавший применение в качестве крысиного яда, получил наибольшее распространение в клинической практике после создания надежной системы лабораторного контроля (протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиноваое время, международное нормализованное отношение – МНО). Оказалось, что препарат обладает разнонаправленным антитромботическим действием, подавляя участие в процессе свертывания крови различных факторов, в том числе протеинов С и S, блокируя метаболизм витамина К.

Установлены надежные показания к применению варфарина у больных с фибрилляцией предсердий [14 - 17]. Применение антикоагулянтов при постоянной и пароксизмальной форме мерцательной аритмии снижает вероятность инсульта на 40 – 60%. Однако, таких результатов можно достичь, используя адекватные дозировки варфарина, поддерживающие МНО на уровне близком к 2,5. При этом вероятность внутричерепных кровоизлияний возрастает и приближается к 1,7% в год. Если абсолютный риск инсульта при мерцательной аритмии составляет 5-7% в год, то применение фарфарина может снизить этот риск примерно наполовину - до 2 – 3%. При этом риск осложнений составит в среднем 1% в год. Следовательно, САР при применении варфарина у больных с различными формами фибрилляции предсердий, окажется в пределах 2-3%. Величина снижения индивидуального риска небольшая, но для больного это означает уменьшение вероятности инсульта в два раза. Баланс между эффективностью и безопасностью в настоящее время составляет основную проблему, ограничивающую применение непрямых антикоагулянтов в программах превентивного лечения.

154

Относительно новое и весьма перспективное направление в профилактике ОНМК связано с применение статинов. Статины – большая группа лекарственных препаратовингибиторов фермента ГМК-КоА редуктазы (ключевого фермента синтеза холестерина). Наряду с основным действием (снижение уровня холестерина), препараты этой группы обладают плейотропными эффектами. Они снижают содержание С-реактивного белка, подавляют агрегацию тромбоцитов, пролиферативную активность гладкомышечных клеток, улучшают функции эндотелия. По-видимому, превентивная эффективность статинов определяется не только влиянием на состояние липидного обмена, но их разнонаправленным действием на механизмы иммунного воспаления, состояние сосудистой стенки, вязкость плазмы крови (которая в значительной степени зависит от концентрации холестерина).

В последние годы проведено более 100 двойных слепых плацебоконтролируемых исследований с целью оценки эффективности статинов в отношении предупреждения сердечно-сосудистых событий. Исследования показали, что применение статинов в большей степени снижает коронарный риск (на 25-34%) и в меньшей степени риск инсульта (11 – 30%) [18]. Длительное применение препаратов этой группы (не менее 5 лет) снижает частоту смертельных исходов от всех заболеваний сердечно-сосудистой системы более чем на 25% [18,19].

В некоторых случаях длительному применению статинов препятствуют побочные эффекты и осложнения, среди которых чаще (около 1 - 5% больных) отмечается повышение уровня печеночных ферментов в крови, реже (до 0,5%)- миопатия, миалгия и рабдомиолиз. Необходимость систематического лабораторного контроля функционального состояния печени и уровня холестерина затрудняет применение статинов в тех случаях, когда гиперхолестеринемия является единственным признаком неблагополучия. С другой стороны, агрессивная терапия больных с отягощенной сердечно-сосудистыми событиями историей, требует соблюдения осторожного равновесия между превентивной эффективностью и возможностью проявлений демиелинизации [20, 21]. Несмотря на разнообразные механизмы воздействия на основные патологические процессы, способные привести к инсульту, принять решение о назначении препаратов этой группы не так легко. Если учитывать превентивную эффективность статинов в среднем приближающуюся к 20% (снижение относительного риска), то величина САР при ее проекции на репрезентативные синдромы окажется не слишком большой. Предположим, что основной целью назначения статинов будет

155

стенозирующий атеросклероз брахиоцефальных артерий, несущий абсолютный риск инсульта 5 – 10% в год. Уменьшение этой величины на 20% приведет к снижению абсолютного риска приблизительно на 2% для больных с выраженными стенозами и на 1% с менее выраженными стенозами. Примерно такую же величину САР обеспечивает аспирин. Эти обстоятельства склоняют нас против шаблонного назначения статинов во всех случаях дислипидемии. Решение о включении препаратов этой группы в схему превентивной терапии достаточно серьезный и ответственный шаг и он должен быть обоснован расчетами рисков. Между крайними вариантами клинических ситуаций, в которых решение представляется очевидным, существует множество особенностей, требующих индивидуального подхода к каждому пациенту (Таблица 4).

Таблица 4

Основания для решения о назначении статинов

156

коронарной недостаточности, стенозами коронарных или церебральных артерий, после стентирования или ангиопластики.

Необходимо отметить, что в распоряжении клиницистов еще нет данных о результатах длительного применения препаратов этой группы. В этой связи, возникают сомнения в необходимости назначения препаратов этой группы пациентам молодого возраста.

Таким образом, три основных направления превентивного лечения пациентов с угрозой ОНМК (антигипертензивная терапия, предотвращение внутрисосудистого тромбообразования и статины), основаны на доказательствах, которые получены при проведении научных исследований с высокой степенью достоверности результатов. Превентивная эффективность каждого их этих направлений лечения может быть определена посредством оценки САР. Лекарственные средства, применяемые в рамках основных направлений лечения, оказывают существенное влияние на коррецию всех четырех репрезентативных синдромов (артериальная гипертония, аритмия, гиперкоагуляция, атеросклероз). Кроме того, основные направления превентивного лечения снижают вероятность гемодинамических кризов – острых нарушений системной или региональной гемодинамики, с которыми непосредственно связано большинство инсультов.

Кроме лекарственных средств, эффективность которых подтверждена доказательствами, в клинической практике применяется множество препаратов, оказывающих определенное влияние на гемокоагуляционный статус, состояние сосудистой

157

стенки, обладающих нейропротективными и другими свойствами. Превентивная эффективность этих средств не имеет убедительных подтверждений, полученных при РКИ, но они оказывают позитивное влияние на состояние больных, которое подтверждается отдельными клиническими наблюдениями. Используя в индивидуальных программах лечения препараты второстепенных направлений, трудно рассчитывать на значимое снижение абсолютного риска, но есть все основания полагать, что комплексная терапия будет способствовать улучшению клинических исходов.

Из лекарственных средств второстепенных направлений, оказывающих влияние на гемостаз, необходимо отметить группу гепариноидов (типичный представитель - сулодексид). Гепариноиды – родственные гепаринам по структуре монополисахариды - обладают широким спектром биологической активности, оказывая преимущественно антикоагулянтное воздействие, проявляя заметную фибринолитическую активность. Преимущества препаратов этой группы заключаются в возможности длительного применения, не требующего систематического лабораторного контроля.

Из группы антиагрегантов достаточно широкое применение находит пентоксифиллин. Производные ксантина оказывают существенное влияние на агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, улучшая микроциркуляцию, повышая фибринолитические свойства крови. Препараты этой группы обладают заметными гемодинамическими эффектами, увеличивая минутный объем крови, расширяя периферические сосуды.

Лекарственные средства, полученные на основе переработки алкалоида винкамина (представитель группы - винпоцетин), уже более 40 лет применяются для лечения проявлений цереброваскулярной недостаточности. Препараты этой группы обладают прямым вазодилатирующим и спазмолитическим действием на сосуды мозга, оказывают селективное улучшение мозгового кровообращения и не проявляет эффекта «обкрадывания». Кроме гемодинамических эффектов, винпоцетин положительно влияет на метаболические процессы мозга путем улучшения пластических свойств эритроцитов, уменьшения вязкости крови и агрегационной способности тромбоцитов.

Средства метаболической защиты мозга представляют из себя большую разнородную группу лекарственных средств, обладающих разными механизмами терапевтического

158

воздействия. Это антиоксиданты и антигипоксанты, нейропротекторы и ноотропы. Все эти средства объединяет общее свойство – способность оказывать влияние на энергетический обмен нейронов и состояние клеточных мембран. К средствам метаболической защиты мозга относят пирацетам, инстенон, сермион, циннаризин, фенотропил, кортексин, глиатилин, церебролизин и др. Нейропротекция – быстроразвивающееся перспективное направление фармакотерапии сосудистых заболеваний мозга. Клинические испытания во многих случаях подтверждают экспериментальные данные, полученные при разработке препаратов этой группы.

Однако, клиническая практика показывает, что при самом тщательном и обоснованном выборе консервативной тактики превентивного лечения, далеко не всегда удается предотвратить ОНМК. Это обусловлено разными причинами: недостаточной эффективностью лекарственных препаратов, неадекватным выбором тактики лечения, несистематическим применением лекарственных средств и др. В большинстве случаев, развитие инсульта у больного, получающего лечение по индивидуальной превентивной программе, предопределено снижением физиологических резервов и существованием патологических процессов, коррекция которых консервативными методами лечения невозможна.

Библиография

1.Julian D.,G., Camm A.F., Frangin G. Randomised trial of effect of amiodarone on mortality in patients with left-ventricular dysfunction after recent myocardial infarction: EMIAT/Lancet 1997; 349: 667-74.

2.Международное руководство по сердечной недостаточности/Второе издание дополненное. Под общей редакцией С.Д.Болла, Р.В.Д.Кемпбелла, Г.С.Френсиса. Перевод с английского Д.В.Преображенского. М.: Издательство «МЕДИА СФЕРА», 1998. – 96 с.

3.Eriksson S., Olofsson B., Wester P. Atenоlol in secondary prevention after stroke//Cerbrovasc. Dis. 1995; 5:21-25.

4.Collins R., Peto R., MacMahon S. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2. Shortterm reductions in blood pressure: overview of randomized drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990; 335:827-38.

5.Симоненко В.Б., Широков Е.А., Овчинников Ю.В. Лечение артериальной гипертонии после перенесенного ишемического инсульта//Клиническая медицина. 2006; 11: 4-9.

6.Irie K., Yamaguchi T., Minematsu K., Omae T. The J-curve phenomen in stroke recurrence//Stroke 1993; 24:1844 -1849.

7.Elliot W., Garg J. Hypertenson treatment/The prevention of Stroke/edited by P.B.Gorelick and M/Alter. 2002: 163-168.

8.Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaborative. Effects of ACE-inhibitors, calcium antagonists, and blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Lanset 2000; 356: 1955-64.

159

9.Furberg C., Wright J., Davis B. et al. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-convetting enzyme inhibitor or calcium channel blocker? Diuretic: The antihypertensive and lipid lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT)//JAMA 2002; 2888: 2981-97.

10.Lawes C., Bennet D., Feigin V., Rodgers A. Blood pressure and stroke//Stroke 2004; 35:776-85.

11.Cohen S. Antiplatelet therapies for prevention of first and recurrent stroke/The prevention of Stroke/edited by P.B.Gorelick and M/Alter. 2002: 193-207.

12.Виленский Б.С. Современная тактика борьбы с инсультом. –СПб.: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2005. – 288 с.

13.Helgason C.M., Bolin K.M., Holf J.A. et al. Development of aspirin resisteance in persons with previous ischemic stroke//Stroke 1994; 25: 2331-36.

14.Schneck M. Anticoagulation for stroke prevention/The prevention of Stroke/edited by P.B.Gorelick and M/Alter. 2002: 208-221.

15.Atrial Fibrillation Investigators. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Analysis of pooled data from five randomized controlled trials//Arh Intern Med 1994; 154:1449-57.

16.Hart R.G. Atrial Fibrillation and stroke: concepts and controversies//Stroke 2001; 32: 803-8.

17.Hart R.G. Oral anticoagulants and intracranial hemorrhage: facts and hypotheses//Stroke 1995; 26: 1471-7.

18.Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Краткие Российские рекомендации. Разработаны группой экспертов секции атеросклероза ВНОК. Москва, 2005.

19.Blauw G.J., Lagaay A.M., Smelt A., Westendorp R. Stroke, statins and cholesterol//Stroke 1997; 28: 946-950.

20.Широков Е.А., Леонова С.Ф. Гомоцистеин-холестерин-миелин: клинико-патобиохимические параллели//Частная медицина, Том 2. Глава 14. М; Медпрактика, 2006. –С. 106-113.

21.Широков Е.А. Гемодинамические эффекты кавинтона в интенсивной терапии ишемического инсульта//ЦЭЛТ 10 лет по пути развития новых медицинских технологий. М.; Медпрактика, 2003.- С.45 – 48.

160