многоцентровое, целью которого было изучение эффективности больших доз ω–3 ПНЖК в профилактике внезапной сердечной смерти (первичная конечная точка) у пациентов перенесших острый ИМ как с подъемом сегмента ST, так и без подъема сегмента ST. В качестве вторичных конечных точек оценивалась частота смерти от всех причин и частота отдельных нефатальных клинических событий. В исследование был включен 3851 пациент (74,4% мужчин и 25,6% женщин), средний возраст составил 64,0 года. Пациенты рандомизировались к приему препарата ω–3 ПНЖК (1 грамм в сутки) на фоне стандартной терапии (1940 больных) или только к стандартной терапии (1911 больных). Рандомизация происходила в 104 центрах Германии, в сроки от 3 до 14 дней после развития ИМ. Группы были сопоставимы по демографическим, клиническим характеристикам, объему проводимой терапии. Источником ω–3 ПНЖК были капсулы (1 грамм) содержащие 90% ω–3 ПНЖК, в том числе 460 мг ЭПК и 380 мг ДГК. В кач е- стве плацебо использовались капсулы с оливковым маслом (1 грамм в сутки). Срок наблюдения составил 1 год [Rauch B. et al., 2010].

Больные получали более интенсивную терапию, чем пациенты в GISSI–Prevenzione, что обусловлено изменением подходов к лечению ИМ за период времени, прошедший между этими исследованиями. Если в GISSI–Prevenzione операции реваскуляризации были проведены исходно только 5%, а за все время наблюдения (42 месяца) 24% пациентов, то в исследовании OMEGA оперативное вмешательство было выполнено 97,3% больным, получавшим препарат ω–3 ПНЖК, и 96,9% больным в группе плацебо. Подавляющее большинство операций реваскуляризации были выполнены экстренно: 77,9% в группе ω–3 ПНЖК и 77,6% в группе плаце-

бо (табл. 3.2.).

Таблица 3.2. Исследование OMEGA. Лечение на госпитальном этапе

(Rauch B. et al., 2010)

Вотличие от GISSI–Prevenzione большинство больных получало двойную дезагрегантную терапию: назначение аспирина составило 94,4% в обоих группах, клопидогреля 87,8% в группе ω–3 ПНЖК и 88,6% в группе плацебо. Почти половина больных получала и ингибиторы GP IIb/IIIa рецепторов (42,2% в группе ω–3 ПНЖК и 43,1% в группе плацебо).

Втоже время частота назначения отдельных классов препаратов, считающихся обязательными в лечении острого ИМ, была ниже ожидаемой. Бета–блокаторы в группе ω–3 ПНЖК и в группе плацебо получали соответственно 86,4% и 85,0%; иАПФ – 69,2% и 69,7%; АРА II – 6,3% и 5,7% пациентов. Статины получали только 81,1% пациентов в группе ω–3 ПНЖК и 81,9% в группе п лацебо. На момент выписки частота назначения бета–блокаторов увеличилась в группе ω–3 ПНЖК и в группе плацебо соответственно до 93,9% и 94,3%; иАПФ до 82,9% и 83,7%; АРА II до 8,2% и 7,7%, статинов до 94,6% и 93,8% (табл. 3.3.).

За время наблюдения, каких либо достоверных различий между группой, получавшей ω–3 ПНЖК и группой плацебо выявлено не было

(табл. 3.4.)

Таблица 3.3. Исследование OMEGA. Медикаментозное лечение на мо-

мент выписки (Rauch B. et al., 2010)

Внезапная смерть (первичная конечная точка) одинаково часто (1,5%) регистрировалась в сравниваемых группах (р=0,84). Не наблюдалось достоверных различий и в частоте отдельных вторичных конечных точек. Частота в группе ω–3 ПНЖК и группе плацебо составила соответственно: смерти от всех причин – 4,6% и 3,7% (р=0,18); больших цереброваскулярных и кардиоваскулярных событий (в сумме) – 0,4% и 8,8% (р=0,1); операций реваскуляризации среди выживших – 27,6% и 29,1%

~ 82 ~

(р=0,34); эпизодов желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков, потребовавших разряда ИДК – 0,5% и 0,1% (р=0,06). Авторы исследования сделали вывод о неэффективности терапии препаратом ω–3 ПНЖК у больных с ИМ.

Таблица 3.4. Исследование OMEGA. Первичные и вторичные конеч-

ные точки (Rauch B. et al., 2010)

После опубликования результатов началась активная научная дискуссия. Большинство исследователей указывали на некоторые очевидные недостатки исследования OMEGA и делали попытки объяснить различия в результатах исследований OMEGA и в GISSI–Prevenzione. Так Halcox J.P. (2011), указывает на низкий риск у пациентов, включенных в данное исследование, обусловленный высокой частотой проведения операций реваскуляризаций. При этом частота изучаемых событий, в частности внезапной сердечной смерти была значительно ниже расчетной. Для достаточной статистической мощности в это исследование необходимо было включить около 20000 пациентов, то есть в 5 раз больше, чем было включено. Отмечается также и недостаточная длительность исследования – 1 год, в то время как в исследовании JELIS значимый эффект был получен через 3 го-

да наблюдения [Halcox J.P., 2011].

Сходную точку зрения высказали Alter P. и Rupp H.. (2011). Эти исследователи также указали на явно недостаточную статистическую мощность исследования, а также на недостаточный с их точки зрения, контроль, за соблюдением режима терапии. Авторы отметили необходимость изучения эффективности ω–3 ПНЖК в более тяжелой популяции больных

сИМ.

Вдругом комментарии результатов этого исследования, указывается на отдельные возрастные различия между популяциями OMEGA и GISSI– Prevenzione. Авторы также отмечается, что между оливковым маслом (плацебо) и ω–3 ПНЖК имеются отдельные сходства, в частности во влия-

~83 ~

нии на сосудистое воспаление, заключавшееся в снижении активности молекулы клеточной адгезии 1 и фактора некроза опухоли, что могло привести к нивелированию кардиопротективных эффектов препарата ω–3

ПНЖК [Papageorgiou N. et al., 2011].

Вышеописанные причины неудачи препарата ω–3 ПНЖК в исследовании OMEGA являются частично объективными. Действительно, за время прошедшее между OMEGA и GISSI–Prevenzione сформировались и широко применяются отдельные стратегии медикаментозного лечения (двойная, а в связи с операциями ангиопластики и тройная антитромбоцитарная терапия, раннее назначение статинов в высоких дозах и снижение целевого уровня ХС – ЛПНП, широкое применение иАПФ, бета–блокаторов). Частота отдельных вмешательств в исследованиях GISSI–Prevenzione и OMEGA представлена в таблице (табл. 3.5.).

При сравнении частоты отдельных вмешательств обращает на себя внимание крайне высокая частота операций ЧТКА. При выписке данное вмешательство было выполнено 97,6% пациентов. Такой объем ЧТКА на данный момент невозможен в Российской Федерации. Согласно данным регистра РЕКОРД – 2 операции ЧТКА были проведены 16% пациентов с ОКС без подъема сегмента ST и 24% пациентов с ОКС без подъема сегмента ST и имевшим высокий риск по шкале GRACE. У больных с ОКС с подъемом сегмента ST операции ангиопластики были выполнены в 39% случаев. В «инвазивных» стационарах экстренные ЧТКА составили всего 64% от всех процедур реперфузии [Эрлих А.Д., Грицианский Н.А., 2012].

Таким образом, для реальной российской практики больше подходят результаты исследования GISSI–Prevenzione, а не исследования OMEGA. В связи с чем, по нашему мнению, не стоит отказываться от применения препаратов ω–3 ПНЖК в лечении больных и ИМ в анамнезе.

Таблица 3.5. Частота отдельных вмешательств в исследованиях

GISSI–Prevenzione и OMEGA

Отдельную проблему представляет изучение эффективности омега – 3 ПНЖК у больных с хронической сердечной недостаточностью, имеющих систолическую дисфункцию левого желудочка.

В ходе небольшого рандомизированного, двойного слепого, плаце- бо–контролируемого исследования проведенного в Дании была предпринята попытка оценить влияние ω–3 ПНЖК на функцию левого желудочка у больных с ИМ в анамнезе [Skou H.A. et al., 2001]. В это исследование было включено 55 пациентов, перенесших ИМ и рандомизированных к приему 5,2 грамм в сутки ω–3 ПНЖК или плацебо. Длительность исследования составила 12 недель. Систолическую функцию левого желудочка оценивали с помощью трансторакальной эхокардиографии и по уровню (proANP) и N–концевого предшественника proANP. Эффекта от проводимой терапии авторы исследования не наблюдали. Необходимо отменить крайне малое количество больных, включенное в данное исследование и короткий срок наблюдения – всего 12 недель.

Интересные результаты были получены в исследовании GISSI– Prevenzione при анализе подгруппы пациентов со сниженной фракцией выброса [Macchia A. et al., 2005].

Таблица 3.6. Характеристика пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка (СДЛЖ) и без нее (Адаптировано из Macchia A. et al., 2005)

Из 11323 пациентов участвовавших GISSI–Prevenzione у 9630 была информация о фракции выброса, эти пациенты были проанализированы

~ 85 ~

отдельно. Сохранную фракцию выброса (ФВ) (50% и более) имели 5306 пациентов, сниженную ФВ (менее 50%) имели 4324 пациента. Сформированные по этому признаку группы имели некоторые различия в демографических и клинических характеристиках, а также существенно различались по частоте отдельных клинических исходов. Характеристика групп представлена в таблице (табл. 3.6.).

Группа пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка (СДЛЖ) была старше по возрасту, в ней достоверно чаще наблюдались: сахарный диабет, ИМ и желудочковая тахикардия (ЖТ) в анамнезе, периферический атеросклероз. В этой группе реже назначались дезагреганты и бета – блокаторы, но значительно чаще назначались иАПФ. Прогноз у пациентов с СДЛЖ был значительно хуже, чем в группе сравнения. При этом как частота смерти от всех причин, так и частота внезапной смерти зависели от степени снижения ФВ (табл. 3.7.).

Таблица 3.7. Риск смерти от всех причин и внезапной смерти в зависимости от состояния систолической функции левого желудочка

(Macchia A. et al., 2005)

Наименьшая частота смерти от всех причин (6,2%) и внезапной смерти (1,4%) наблюдалась в группе с ФВ 50% и более. Риск в этой группе был принят за 1,0. В группе с ФВ 46%–50% частота смерти от всех причин составила 8,4%, внезапной смерти 2,2% (ОР=1,32; 95% ДИ: 1,09–1,61; р=0,005). При дальнейшем снижении ФВ частота клинических исходов увеличивалась. В группе с ФВ 41% – 45% частота смерти от всех причин составила 10,1%, внезапной смерти 2,7% (ОР=1,43; 95% ДИ: 1,15–1,72; р=0,002); группе с ФВ 36% – 40% частота смерти от всех причин составила

14,4%, внезапной смерти 4,1% (ОР=2,06; 95% ДИ: 1,64–2,57; р<0,0001).

~ 86 ~

Наиболее высокий риск отмечался в группе с менее 36%: частота смерти от всех причин – 10,1%, внезапной смерти – 2,7% (ОР=1,43; 95% ДИ: 1,15–1,72; р<0,0001). В целом в группе пациентов с СДЛЖ как частота смерти от всех причин, так и частота внезапной смерти была значительно выше, чем в группе пациентов с сохранной ФВ: 12.3% и 6,0%; 3,4% и 1,4% соответственно.

Эффект препарата омега–3 ПНЖК также зависел от значения ФВ. На фоне терапии препаратом омега–3 ПНЖК частота смерти от всех причин в группе с СДЛЖ снизилась на 24% (ОР=0,76; 95% ДИ: 0,60–0,96; p=0,02), в группе с сохранной ФВ на 19% (ОР=0,81; 95% ДИ: 0,59–1,10; p=0,17). Более выраженный эффект от приема был показан в группе с СДЛЖ в отношении внезапной смерти. Частота внезапной смерти в этой группе на фоне приема препарата ω–3 ПНЖК снизилась на 58% (ОР=0,42; 95%ДИ: 0,26– 0,67; p=0,0003), в группе с сохранной ФВ только на 11% (ОР=0,89; 95%ДИ: 0,41–1,69; p=0,71). Таким образом, в группе больных с СДЛЖ эффект от приема препарата ω–3 ПНЖК был более чем в 4 раза выше, чем в группе с сохранной ФВ.

В 2004 году был опубликован протокол отдельного исследования

GISSI–HF (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico Heart Failure), в котором была поставлена задача оценить эффективность препарата ω–3 ПНЖК и розувастатина в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью как ишемической, так и неишеми-

ческой этиологии [Tavazzi L. et al.; GISSI–HF Investigators., 2004]. Иссле-

дование выполнялось как рандомизированное, двойное слепое плацебо– контролируемое. В исследование включали пациентов с ХСН II–IV ф.к. по NYHA, любой этиологии и независимо от величины фракции выброса. Всего было включено 11549 пациентов, наблюдавшихся в 326 кардиологических и 31 терапевтических центрах Италии. Лишь у 50% пациентов, включенных в исследование была диагностирована ИБС. У остальных пациентов ХСН была обусловлена иными причинами. Фракция выброса более 40% имелась лишь у 9,5% больных, в среднем она составляла 33%.

Проводилось 2 независимых рандомизации.

Рандомизация 1: 6975 пациентов (3494 пациента в группу омега–3 ПНЖК , 3481 пациент в группу плацебо).

Рандомизация 2: 4574 пациента (2285 пациента в группу розувастатина, 2289 пациентов в группу плацебо).

Группа ω–3 ПНЖК получала рецептурный препарат ω–3 ПНЖК в дозе 1 грамм в сутки, группа розувастатина получала 10 мг в сутки оригинального розувастатина (Крестор, АстраЗенека). В качестве первичных конечных точек были выбраны смерть от всех причин, а также смерть от всех причин и госпитализация по поводу ССЗ. Среднее время наблюдения составило 3,9 года.

~ 87 ~

Препарат ω–3 ПНЖК достоверно снизил показатель общей смертности: в группе ω–3 ПНЖК умерло 955 пациентов, в группе плацебо 1014 пациентов (27% и 29% соответственно, ОР=0,91; 95% ДИ: 0,833–0,998; p=0,041) (рис. 3.12.). Комбинированный показатель общей смертности и частоты госпитализаций по поводу ССЗ был зарегистрирован у 1981 пациента в группе ω–3 ПНЖК и 2053 пациентов получавших плацебо (57% и 59% соответственно, ОР=0,92; 95%ДИ: 0,848–0,999; p=0,009). Снижение риска смерти от всех причин в группе ω–3 ПНЖК в сравнении с плацебо составило 9 % . Лечение препаратом ω–3 ПНЖК хорошо переносилось пациентами: наиболее частый побочный эффект – гастроинтестинальные расстройства одинаково часто наблюдался в группе ω–3 ПНЖК (3%) и группе плацебо (3%). Таким образом, назначение препарата ω–3 ПНЖК, улучшило прогноз в группе пациентов с ХСН и было безопасным. Исследователи рассчитали, что для предотвращения одной смерти от сердечно– сосудистых причин необходимо пролечить 44 пациента. Анализ, который включал только пациентов продолжавших терапию до конца исследования, показал более выраженный эффект от приема ω–3 ПНЖК: снижение риска смерти от всех причин в этой группе составило 14% (рис. 3.13.). У больных с ИМ в анамнезе добавление к терапии ω–3 ПНЖК привело к снижению смертности на 21%, преимущественно за счет снижения риска ВСС

[GISSI–HF Investigators., 2008].

Вотличие от препарата ω–3 ПНЖК, назначение розувастатина оказалось совершенно неэффективным (рис. 3.12.). В группе розувастатина умерло 657 пациентов, в группе плацебо 644 пациента (29% и 28% соответственно, ОР=1,0; 95% ДИ: 0,898–1,122; p=0,943). Комбинированный показатель общей смертности и частоты госпитализаций по поводу ССЗ был зарегистрирован у 1305 пациентов в группе розувастатина и 1283 пациентов в группе плацебо (57% и 56%, ОР=1,01; 95% ДИ: 0,908–1,112; p=0,903).

Таким образом, прием розувастатина, в отличие от препарата ω–3 ПНЖК никак не улучшал прогноз у пациентов с ХСН. В группе розувастатина имелась даже некоторая тенденция к увеличению общей смертности и комбинированного показателя общей смертности и частоты госпитализа-

ций по поводу ССЗ [GISSI–HF Investigators., 2008].

Вотдельном под–анализе оценивался и эффект розувастатина на риск возникновения фибрилляции предсердий [Maggioni A.P. et al., 2009]. Из 4574 пациентов включенных в ветвь розувастатина, у 3690 пациентов (80,7%) исходно не было зарегистрировано фибрилляции предсердий по данным ЭКГ. За время наблюдения у 15% пациентов развилась данное нарушение ритма. В группе розувастатина фибрилляция предсердий развилась у 258 пациентов (13,9%), в группе плацебо у 294 пациентов (16%), достоверных различий между группами не наблюдалось (р=0,097). Не было выявлено достоверных различий между группами и после проведения

~88 ~

мультивариабельного анализа с учетом клинических характеристик (р=0,067). Различия стали значимыми, только после проведения коррекции на клинические показатели и данные лабораторных исследований (p=0,039), а также на клинические показатели, данные лабораторных исследований и базисную терапию (р=0,038).

Рисунок 3.12. Исследование GISSI–HF: частота общей смертности в группах ω–3 ПНЖК и розувастатина (GISSI–HF Investigators., 2008).

Рисунок 3.13. Исследование GISSI–HF: снижение общей смертности в группе ω–3 ПНЖК (n=3494) в сравнении с плацебо (n=3481)

(Tavazzi L. et al., 2008).

~ 89 ~

Назначение препарата ω–3 ПНЖК в исследовании GISSI–HF имело преимущество перед назначением розувастатина не только в отношении улучшения прогноза, но и во влиянии на состояние сократительной функции левого желудочка. Части пациентов, включенных в исследование, с целью оценки ФВ проводилось эхокардиографическое исследование исходно и в динамике (через 1год, 2 года и 3 года от включения). В ветви ω–3 ПНЖК ЭХОКГ была проведена 312 пациентам получавшим препарат ω–3 ПНЖК и 296 пациентам, получавшим плацебо. В ветви розувастатина ультразвуковое исследование было выполнено 212 пациентам, получавшим розувастатин и 207 пациентам, получавшим плацебо. Исходно ФВ в обоих группах, составила 30% (95%ДИ: 29–31). В группе, получавшей препарат ω–3 ПНЖК отмечалось увеличение ФВ на 8,1% к 1 году, 11,1% к 2 году и 11,5% к 3 году наблюдения. В группе плацебо (ветвь ω–3 ПНЖК), увеличение ФВ составило: 6,3% к 1 году, 8,2% к 2 году и 9,9% к 3 году наблюдения (р=0,0050). Прием розувастатина не давал статистически значимого изменения этого показателя против плацебо. Авторы сделали вывод, что препарат ω–3 ПНЖК, но не розувастатин снижает смертность и улучшает сократительную функцию левого желудочка у пациентов с ХСН [Ghio S. et al.,2010].

Результаты, полученные в GISSI–HF активно обсуждались в периодической печати. Большинство исследователей расценили эффекты препарата ω–3 ПНЖК как положительные, несмотря на отдельные мнения о незначительности этих эффектов (снижение общей смертности только на 9%

[Fonarow G.C., 2008; Grabowski M., 2008; Solfrizzi V. et al., 2009; Brophy J.M., 2009; Smith G.D. et al., 2009; Rupp H. et al., 2009].

Хотелось бы отметить, что относительно небольшое снижение смертности на 9%, было получено в группе больных, которая в данный момент считается одной из наиболее неблагоприятных в отношении прогноза. Поэтому результаты GISSI–HF, полученные в ветви препарата ω–3 ПНЖК должны широко использоваться в клинической практике. Тем более, что ω–3 ПНЖК значатся в рекомендациях Европейского общества кардиологов по лечению острой и хронической сердечной недостаточности

(класс IIb, уровень доказанности B) [ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure, 2012]. Что касается националь-

ных рекомендаций ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр), то ω–3 ПНЖК включены в основные классы препаратов, рекомендованных для лечения больных с ХСН, эффект которых на клинику, качество жизни и прогноз сомнения не вызывает [ВНОК , 2009; ОССН,

2009].

~ 90 ~