6 курс / Кардиология / Омега_3_полиненасыщенные_жирные_кислоты_в_современной_кардиологической

получавшей ЭПК, так и для группы контроля большее число факторов риска ассоциировалось с большим риском развития ИБС. Риск возникновения ИБС был ниже в группе ЭПК, независимо от количества факторов риска. В данной группе отмечалось снижение риска развития ИБС на 18%, но достоверных различий с группой сравнения выявлено не было

(ОР=0,82; 95%ДИ: 0,63–1,06; р=0,132).

Рисунок 3.2. Частота коронарных событий в общей популяции (группа А), в стратуме первичной профилактике (группа В), в стратуме вто-

ричной профилактике (группа C): Japan EPA Lipid Intervention Study

(Yokoyama M. et al., 2007).

Более выраженный эффект от приема ЭПК отмечался в группе пациентов высокого риска: с гипертриглицеридемией (ТГ 1,7 ммоль/л и более) и низким уровнем ХС – ЛПВП (менее 1,0 ммоль/л) (рис.3.3.). Риск возникновения ИБС в этой группе в сравнении с группой пациентов с нормальным уровнем ТГ и ХС – ЛПВП был значительно выше (ОР=1,71; 95%ДИ: 1,11–2,64; р=0,014). При сравнении эффекта ЭПК в данных группах отмечалось достоверное снижение риска развития ИБС в группе высокого рис-

ка на 53% (ОР=0,47; 95%ДИ: 0,23–0,98; р=0,043). Авторы исследования

~ 71 ~

указывают на особую полезность ЭПК в этой группе пациентов [Saito Y. et al., 2008].

Рисунок 3.3. Japan EPA Lipid Intervention Study: Результаты в отдель-

ных подгруппах.

Встратуме вторичной профилактики эффективность приема ЭПК была более высокой, чем в стратуме первичной профилактики. В группе ЭПК частота больших коронарных событий была значительно меньше, чем

вгруппе сравнения: 8,7% и 10,7% соответственно, скорректированный коэффициент риска (ОР=0,77 95%ДИ: 0,63–0,96; р=0,017). Эффект от приема ЭПК был показан и в группе больных с ИМ в анамнезе (1050 человек) (рис.3.3.). Частота первичных конечных точек составила 15% в группе ЭПК и 20,1% в группе контроля (скорректированный коэффициент риска (ОР=0,73 95% ДИ: 0,54–0,98; р=0,033). Проведенный анализ также показал, что число больных которых необходимо пролечить для предотвращения 1 большого коронарного события составляет 49 человек в общей популяции больных ИБС и 19 человек в популяции больных с ИМ в анамнезе

[Matsuzaki M. et al., 2009].

Врамках исследования JELIS был проведен отдельный субанализ риска возникновения инсульта. В исследовании GISSI–Prevenzione использование препарата ω–3 ПНЖК не влияло риск возникновения МИ. В ходе исследования JELIS было зарегистрировано 133 (1,5%) первичных МИ в группе ЭПК и 114 первичных МИ в группе сравнения (1,3%) (ОР=1,08; 95%ДИ: 0,95–1,22), достоверных различий не выявлено. Частота повторного инсульта была ниже в группе ЭПК (рис.3.3.). Повторный МИ был зарегистрирован у 6,8% пациентов в группе ЭПК и 10,5% пациентов в группе сравнения (ОР=0,80; 95%ДИ: 0,64–0,997), снижение риска составило 20%

[Tanaka K. et al., 2008].

~72 ~

Таким образом, исследование JELIS закончилось с положительными результатами, подтвердив, в отличие от Норвежского исследования [Nilsen D.W. et al., 2001, 2004], предположения о положительном воздействии ω–3 ПНЖК даже в популяции с высокой долей в рационе ω–3 ПНЖК.

В тоже время в данном исследовании, в отличие от GISSI–Prevezione, достоверных различий по частоте внезапной сердечной смерти между основной и контрольной группами не выявлено. В JELIS использовалась лишь ЭПК, что позволяет думать о необходимости проведения исследований с целью уточнения роли каждой из ω–3 ПНЖК и поиска их возможного оптимального соотношения. Необходимо также учитывать, что в исследовании JELIS ω–3 ПНЖК, а именно ЭПК испо льзовалась преимущественно для первичной, а не вторичной профилактики.

По результатам выполненных исследований было проведено несколько мета–анализов.

В2006 году был опубликован мета–анализ, проведенный Mozaffarian D., Rimm E. (2006). На основании данных рандомизированных многоцентровых исследований, официальных отчетов и ранее проведенных мета– анализов, авторы провели собственный мета–анализ, одной из задач которого была оценка влияния различных источников ω–3 ПНЖК на частоту смерти от всех причин и смерть от ИБС. Авторы также ставили задачу определить оптимальную дозу ω–3 ПНЖК для эффективной профилактики сердечно–сосудистых осложнений [Mozaffarian D., Rimm E., 2006].

Согласно полученным данным употребление 1 – 2 порций рыбы в неделю, особенно видов рыб богатых ω–3 ПНЖК, в частности ЭПК и ДКГ приводило к существенному улучшению прогноза. Снижение риска смерти от ИБС составило (ОР=36%; 95%ДИ: 20%–50%, р<0,001). Авторы отметили, что значимое снижение риска смерти от ИБС наблюдалось при потреблении небольшого количества ω–3 ПНЖК (≈ 250–500 мг/сутки ЭПК

иДГК). При приеме данных доз ω –3 ПНЖК снижение риска смерти от ИБС составило (ОР=;14,6% 95%ДИ: 8%–21%), на каждые 100 мг / сутки. Большее потребление ЭПК и ДГК существенно не понижало смертность от ИБС, дополнительное снижение риска практически отсутствовало: 0,0% изменение за каждые 100 мг/сутки (95%ДИ: от (–0,9%) до (+0,8%). С точки зрения авторов это свидетельствует о наличие порогового эффекта, и отсутствие целесообразности дальнейшего увеличения дозы. Было также показано значимое влияние ω–3 ПНЖК на общую смертность. Снижение риска смерти от всех причин составило 17% (ОР=0,83; 95%ДИ: 0,74–0,92,

р<001) [Mozaffarian D., Rimm E., 2006].

В2008 году был опубликован мета–анализ León Н. et al., (2008), в котором были объединены результаты 12 исследований, с участием 32779 пациентов. Основной целью данного мета–анализа было изучение влияния ω–3 ПНЖК на частоту разрядов имплантируемых дефибриляторов – кардиовекторов (ИДК) у больных с желудочковыми аритмиями и

~73 ~

внезапной смерти. В качестве вторичных точек оценивалась частота смерти от всех причин и частота ССС [León Н. et al., 2008]. В 11 исследованиях была представлена информация о влиянии на общую смертность (32439 пациентов) и ССС (32519 пациентов) (рис.3.4.–3.5.), в 6 исследованиях (31111 пациентов) были представлены данные о влиянии ω–3 ПНЖК на частоту внезапной смерти (рис.3.6.).

Рисунок 3.4. Влияния ω–3 ПНЖК на сердечно–сосудистую смертность (León Н. et al., 2008).

Рисунок 3.5. Влияния ω–3 ПНЖК на общую смертность

(León Н. et al., 2008).

~ 74 ~

Рисунок 3.6. Влияния ω–3 ПНЖК на частоту внезапной смерти

(León Н. et al., 2008).

Проведенный мета–анализ не показал значимого влияния ω–3 ПНЖК на частоту смерти от всех причин: отношение шансов (ОШ) (ОШ=0,92; 95%ДИ: 0,82–1,03), а также на частоту внезапной смерти (ОШ=0,81; 95%ДИ: 0,52–1,25). В тоже время были получены данные о значимом снижении частоты ССС на фоне приема ω–3 ПНЖК (ОШ=0,80; 95%ДИ: 0,69–0,92).

При дополнительном анализе в подгруппе пациентов с ИБС были получены более значимые результаты (рис.3.7.). В четырех исследованиях с включением 15528 пациентов с ИБС оценивалась частота ВСС. На фоне приема ω–3 ПНЖК риск возникновения внезапной смерти снизился на 26% (ОШ=0,74; 95%ДИ: 0,59–0,92). В восьми исследованиях с включением 16390 больных оценивалась частота ССС. Снижение частоты ССС по данным этих исследований составило 20% (ОШ=0,80; 95%ДИ: 0,69–0,93).

Результаты данных мета–анализов существенно упрочили позиции ω–3 ПНЖК, увеличили степень мотивации их использования в клинической практике. Однако, в 2010 году были опубликованы результаты сразу трех крупных рандомизированных клинических испытаний, в которых использование различных источников ω–3 ПНЖК оказалось неэффективным.

Первым таким исследованием было исследование ALPHA–OMEGA [Kromhout D. et al., 2010]. Особенностью этого исследования было изучение влияния на прогноз не только ω–3 ПНЖК (ЭПК и ДГК), но и жирной кислоты растительного происхождения альфа – линоленовой (АЛК). Исследование было многоцентровым, двойным слепым, плацебо–

~ 75 ~

контролируемым, выполнялось по протоколу 2х2. В 32 клинических центрах Нидерландов было отобрано 4837 пациентов, 3783 мужчин (78,2%) и 1054 женщины (21,8%) в возрасте от 60 до 80 лет, перенесших ИМ в течение 10 лет до рандомизации. Источником ω–3 ПНЖК и АЛК был маргарин, обогащенный соответствующими компонентами. Больные рандомизировались в 4 группы: группа ω–3 ПНЖК (маргарин, содержащий приблизительно 400 мг ЭПК+ДГК в сутки, в соотношении 3:2), группа АЛК (маргарин, содержащий 2,0 грамма АЛК в сутки), группа получавшую комбинацию (ЭПК+ДГК) + АЛК, группа плацебо (маргарин – плацебо). Маргарины не отличались по своим органолептическим свойствам.

Рисунок 3.7. Обобщенные результаты мета–анализа

(León Н. et al., 2008).

Группы не различались по демографическим и клиническим характеристикам. Сахарный диабет наблюдался у 21% пациентов. Больные получали современную терапию: антитромботические препараты получали 97,5%, гипотензивные препараты 89,7%, гиполипидемические средства (в основном статины) 86% пациентов.

Первичной конечной точкой была частота основных сердечно– сосудистых событий, включавших в себя фатальные и нефатальные события и операции реваскуляризации.

Вторичные конечные точки были представлены любыми сердечно– сосудистыми событиями, в том числе фатальными, фатальными случаями ИБС, событиями связанными с желудочковыми аритмиями (внезапная смерть, остановка сердца фатальная и с успешной реанимацией, установка

~ 76 ~

ИКД), смерть от всех причин. Средний период наблюдения составил 40,8 месяцев.

Ни один из типов вмешательства не был эффективен в данном исследовании. За время наблюдения в группе ω–3 ПНЖК было зарегистрировано 336 первичных конечных точек (14%), в группе сравнения (плацебо или только АЛК) 335 первичных конечных точек (13,8%) (ОР=1,01; 95% ДИ: 0,87–1,17; р = 0,93) (рис.3.8.). Не наблюдалось достоверных различий между группами и в частоте вторичных конечных точек. Частота отдельных событий в группе ω–3 ПНЖК и группе сравнения соответственно составила: сердечно–сосудистой смерти 3,3% и 3,4% (ОР=0,98; 95%ДИ:

0,72–1,33; р=0,43); смерти от ИБС: 2,8% и 2,9% (ОР=0,95; 95%ДИ: 0,68– 1,32; р=0,75); событий связанных с желудочковыми аритмиями: 2,8% и

3,0% (ОР=0,9; 95% ДИ; 0,65–1,26; р=0,59), смерти от всех причин: 7,7 и 7,6% (ОР=1,01; 95%ДИ: 0,82–1,24; р=0,92). Не было получено доказа-

тельств эффективности отдельных вмешательств и в различных подгруппах больных (рис.3.9.).

Проведенный ретроспективно (post hoc) анализ (не предусмотренный протоколом) в группе больных диабетом выявил уменьшение частоты отдельных конечных в точек в группе получавшей ω–3 ПНЖК. Частота инцидентов сердечно–сосудистых заболевания составила 7,7% в группе ω–3

ПНЖК и 11,6% в группе сравнения (ОР=0,65; 95%ДИ: 0,43–0,97; р=0,04).

Также достоверно реже регистрировались случаи смерти от ИБС: 2,8% и 5,3% (ОР=0,51; 95%ДИ: 0,27–0,97; р=0,04).

Рисунок 3.8. Исследование ALPHA – OMEGA. Кривые Каплана– Мейера для первичных точек (Kromhout D. et al., 2010).

~ 77 ~

Рисунок 3.9. Исследование ALPHA – OMEGA. Кривые Каплана– Мейера для вторичных точек (Kromhout D. et al., 2010).

Рисунок 3.10. Исследование ALPHA – OMEGA. Больные с сахарным диабетом (n=2404) (Kromhout D. et al., 2010).

~ 78 ~

Отмечалась и выраженная тенденция снижения в группе ω–3 ПНЖК частоты событий связанных с желудочковыми аритмиями (снижение составило около 50%): 2,0% и 3,7%, однако данное различие не было досто-

верным (ОР=0,51; 95%ДИ: 0,24–1,11; р=0,09) (рис.3.10.). Авторы делают вывод о неэффективности малых доз ω–3 ПНЖК в лечении пациентов с ИМ в анамнезе, получающих лечение соответствующее современным требованиям.

Практически одновременно с результатами ALPHA–OMEGA были опубликованы результаты исследования выполненного во Франции [Galan P. et al., 2010]. Целью этого исследования было изучение возможности профилактики основных сердечно–сосудистых событий с помощью добавления в пищу витаминов группы В или ω–3 ПНЖК, или их комбинации у пациентов с ИБС или инсультом в анамнезе. Исследование выполнялось как двойное слепое, рандомизированное, плацебо–контролируемое, с факториальным протоколом 2х2. В исследование был включен 2501 пациент (1987 мужчин и 514 женщин), средний возраст мужчин составил 60,9 лет, средний возраст женщин 63,2 года. В анамнезе ИМ отмечался у 28%, острый коронарный синдром (ОКС) без ИМ у 28%, ишемический инсульт у 26% пациентов. Время от острого события до включения составило в среднем 101 день. Пациенты рандомизировались в 4 группы: группа витаминов (n=622), группа ω–3 ПНЖК (n=633), в группу витаминов В и ω–3 ПНЖК (n= 620), группу двойного плацебо (n=626). Группы были сопоставимы по демографическим, клиническим характеристикам и объему проводимой терапии. Частота назначения бета–блокаторов составила 67,6%, дезагрегантов 93,4%, иАПФ от 53,6%, АРА II от 9,6%, гиполипидемических препаратов 85,4%.

Первичной конечной точкой было первое большое сердечно– сосудистое событие: нефатальный ИМ, ишемический инсульт или сердеч- но–сосудистая смерть. Оценивалась и частота ряда вторичных конечных точек, в том числе ОКС без ИМ, успешная реанимация, операции реваскуляризации и т.д. Группа витаминов В ежедневно получала комплекс 5– метилтетрагидрофолат (560 мг), витамин В6 (3 мг), витамин В12 (20 мг). Группа ω–3 ПНЖК получала 600 мг ЭПК и ДГК в соотношении 2:1. Обе ветви в этом исследовании оказались неэффективны в отношении снижения риска сердечно–сосудистых осложнений.

Всего за время наблюдения за время наблюдения зарегистрировано 157 первичных конечных точек (6,3%). В группе получавшей витамины В было зарегистрировано 75 (6,0%), в группе плацебо 82 (6,5%) больших кардиоваскулярных событий (ОР=0,90; 95%ДИ: 0,66–1,23, P=0,50) (рис.3.11.). В группе ω–3 ПНЖК также не было отмечено достоверного эффекта на сердечно–сосудистые события. Была зарегистрирована 81 первичная конечная точка в группе ω–3 ПНЖК (6,5%) и 76 (6,1%) первичных конечных точек в группе плацебо, (ОР=1,08; 95%ДИ: 0,79–1,47, P=0,64).

~ 79 ~

Не было достоверных различий между группами и в частоте вторичных конечных точек. Так, в группе ω–3 ПНЖК и группе плацебо частота отдельных вторичных конечных точек соответственно составила: нефаталь-

ного ИМ 2,3% и 2,2% (ОР=1,15; 95%ДИ: 0,69–1,19; р=0,6); МИ 2,3% и 2,2% (ОР=1,04; 95%ДИ: 0,62–1,75; р=0,88); смерти от всех причин 4,7% и 4,7% (ОР=1,03; 95%ДИ: 0,72–1,48; р=0,88).

Рис 3.11. Кривые Каплана–Мейера, отражающие накопление числа первых сердечно–сосудистых событий, входящих в конечную точку (нефатальных инфаркт миокарда, ишемический инсульт или смерть от сердечно–сосудистогго заболевания) в связи с применением витаминов группы В (верхний график) и ω–3 ПНЖК (нижний график).

(Galan P. et al., 2010).

В 2010 году были опубликованы и результаты исследования OMEGA

(Randomized Trial of Omega–3 Fatty Acids on Top of Modern Therapy After Acute Myocardial Infarction), проведенного в Германии. Исследование OMEGA – рандомизированное, двойное слепое, плацебо–контролируемое,

~ 80 ~