6 курс / Кардиология / Омега_3_полиненасыщенные_жирные_кислоты_в_современной_кардиологической

в сутки по сравнению с группой не употреблявшей рыбу совсем (OP=1,17; 95%ДИ: 0,97–1,57). Авторы исследования сделали вывод об отсутствии антиаритмического эффекта у ω–3 ПНЖК [Brouwer I.A. et al., 2006].

Одной из задач исследования проводимого в городе Зютфен (Нидерланды) была оценка влияния употребления различных сортов рыбы на риск ВСС [Streppel M.T. et al., 2008].

Исследование было начато в 1960 году. В исследование включались мужчины среднего возраста. Исходно методом случайной выборки было отобрано 1088 мужчин, 872 из них были проанкетированы для оценки рациона питания и прошли медицинское обследование, после чего были включены в исследование. В дальнейшем осуществлялись контрольные обследования и дополнительное включение в исследование мужчин того же возраста. Всего было включено 1373 мужчины.

В ходе проводимого анкетирования оценивалось как общее потребление рыбы, так и отдельное потребление жирных сортов (лосось, макрель, сельдь, угорь, сардины) и нежирных сортов рыбы (треска, камбала, минтай). Оценивалось также и суточное потребление ЭПК и ДГК. Кроме обычного анализа, был проведен и многофакторный анализ с учетом энергетической ценности рациона, приема алкоголя, употребления овощей, фруктов, насыщенных кислот, курения и т.д. Исследование было завершено в 2000 году. За 40 лет наблюдения было зарегистрировано 348 смертей от ИБС, 66 смертей были расценены как внезапные. В ходе анализа результатов участники были разделены на потребителей и не потребителей, соответственно жирной, нежирной рыбы и рыбы в целом. В зависимости от количества потребляемой ЭПК и ДГК было выделено 3 группы: не употреблявшие вообще, употреблявшие до 250 мг ЭПК и ДГК в сутки, употре б- лявшие более 250 мг ЭПК и ДГК в сутки. Во всех случаях референтной группой была группа не употреблявшая рыбу в пищу, а следовательно не употреблявшая ЭПК и ДГК.

Проведенный анализ показал отсутствие влияния на частоту ВСС приема нежирной рыбы и рыбы в целом. В группе принимавшей рыбу в целом, ОР ВСС составил (OP=0,94; 95%ДИ: 0,37–2,36), при многофакторном анализе (OP=0,89; (95%ДИ: 0,34–2,3). В группе принимавшей нежирные сорта рыбы ОР ВСС составил ( OP=1,14; 95%ДИ: 0,59–2,19), при многофакторном анализе ОР 1,29; 95%ДИ: 0,65–2,59).

В группе принимавшей жирную рыбу (в среднем 7 грамм в сутки) отмечалось достоверное снижение риска внезапной смерти (OP=0,44;

95%ДИ: 0,27–0,74), при многофакторном анализе (OP=0,46; 95%ДИ: 0,27– 0,78). Дополнительный анализ показал, что обратная связь между потреблением жирной рыбы и ВСС была независимой от общего потребления рыбы: (OP=0,41; 95%ДИ: 0,23–0,73).

Дозозависимого эффекта от приема ЭПК и ДГК при этом выявлено не было. В группе мужчин с потреблением ЭПК и ДГК более 250 мг в су т-

~ 101 ~

ки риск внезапной смерти был несколько ниже, чем в референтной группе, но достоверных различий при этом не наблюдалось (OP=0,72; 95%ДИ: 0,26–2,05), при многофакторном анализе (OP=0,68; 95%ДИ: 0,23–2,03).

Высокое потребление ω–3 ПНЖК с пищей существенно уменьшало количество желудочковых аритмий у больных с ИМ [Smith P. J. et al., 2009]. В исследование были включены 260 пациентов с ОИМ, которым проводилось холтеровское мониторирование в первые сутки от госпитализации. При анализе записи суточной ЭКГ анализировалось как общее количество желудочковых эктопических сокращений, так и отдельные типы последних: одиночные желудочковые экстрасистолы, парные, триплеты, эпизоды бигеминии и тригеминии, эпизоды желудочковой тахикардии. Среднее время мониторирования составило 23,9±0,3 ч. С целью оценки потребления ω–3 ПНЖК использовался Гарвардский пищевой опросник.

Анализ полученных результатов показал, что большее потребление ω–3 ПНЖК было связано с меньшей эктопической активностью желудочков. Увеличение потребления ω–3 ПНЖК на 1 грамм в сутки приводило к уменьшению количества желудочковых эктопических комплексов в среднем на 2850 в сутки. Увеличение потребление на 1 грамм в сутки ЭПК и ДГК приводило к снижению количества желудочковых комплексов на 800 в сутки. Проведенный корреляционный анализ показал отрицательную связь между количеством потребляемых ω–3 ПНЖК и количеством желудочковых комплексов (β= –0,35, P=0,011). Этот эффект сохранялся и после коррекции на сопутствующие сердечно–сосудистые заболевания (β= –0,47, P=0,003). Более высокое потребление ЭПК и ДГК также было связано со снижением эктопической активности желудочков (β= –0,21, P=0,060).

Связь между потреблением рыбы и развитием фибрилляции предсердий изучалась и в отдельном анализе исследования «Women's Health Initiative» [Berry J.D. et al. 2010]. В данный анализ было включено 44720

участниц вышеупомянутого исследования в возрасте 50–79 лет. Все включенные женщины были в менопаузе и не имели зарегистрированных эпизодов ФП. С помощью специального опросника оценивалось количество употребляемой нежареной рыбы и количество потребляемых ω–3 ПНЖК.

Проведенный анализ не показал какого–либо снижения риска развития ФП от количества потребляемой нежареной рыбы, либо количества потребляемых ω–3 ПНЖК (табл. 4.2.3.– 4.2.5.). В ходе анализа от количества потребляемой рыбы было сформировано 4 квартиля (табл. 4.2.3.). В первом квартиле (потребление рыбы менее ½ порции в неделю – референтная группа) риск был принят за 1,0. Во 2 квартиле (1/2–1 порция рыбы в неделю) относительный риск развития ФП составил (OP=1,3; 95%ДИ: 0,98– 1,73), в 3 квартиле (1–2 порции в неделю) (OP=1,23 95%ДИ: 0,93–1,63), в 4

квартиле (2 и более порции в неделю) (OP=1,17; 95%ДИ: 0,88–1,57; р=0,626 для тренда). При анализах с учетом исходных факторов риска (Модель 2) и диетических факторов (Модель 3) какого – либо снижения

~ 102 ~

риска возникновения ФП также показано не было. При анализе с учетом исходных факторов риска (Модель 2) значение ОР составило во 2 квартиле

(OP=1,04; 95%ДИ: 0,76– ,42), в 3 квартале (OP=1,08; 95%ДИ: 0,79–1,46), в 4 квартиле (OP=1,07; 95%ДИ: 0,78–1,46; р=0,735 для тренда). При анализе с учетом диетических факторов (Модель 3) значение ОР составило во 2

квартиле (OP=1,01; 95%ДИ: 0,74–1,39), в 3 квартале (OP=1,04; 95% ДИ: 0,76–1,42), в 4 квартиле (OP=1,02; 95%ДИ: 0,73–1,42; р=0,916 для тренда).

Таблица 4.2.3. Отношение шансов (95%ДИ) фибрилляции предсердий в зависимости от квартилей потребления нежареной рыбы в неделю:

Women's Health Initiative (Berry J.D. et al., 2010)

Таблица 4.2.4. Скорректированное отношение шансов (95%ДИ) фибрилляции предсердий в зависимости от квартилей диетического потребления ω–3 ПНЖК с рыбой в неделю: Women's Health Initiative (Berry J.D. et al., 2010)

Не было показано и благоприятного влияния потребления ω–3 ПНЖК, количество которых также оценивали с помощью опросника (табл. 4.2.4.). В первом квартиле (потребление ω–3 ПНЖК менее 0,049 грамм/день – референтная группа) риск был принят за 1,0. Во 2 квартиле (0,049–0,091 грамм/день) относительный риск развития ФП составил

(OP=1,09; 95%ДИ: 0,82–1,45), в 3 квартиле (0,092–0,156 грамм/день) ОР

~ 103 ~

составил (OP=1,13; 95%ДИ: 0,85–1,51), в 4 квартиле (0,157 грамм/день и более) ОР составил (OP=1,11; 95%ДИ: 0,83–1,48; р=0,507 для тренда).

Таблица 4.2.5. Скорректированное отношение шансов (95%ДИ) фибрилляции предсердий в зависимости квартилей потребления тун-

ца/жирной рыбы в неделю: Women's Health Initiative (Berry J.D. et al., 2010)

При анализе с учетом исходных факторов риска (Модель 2) значение ОР составило во 2 квартиле (OP=1,02; 95% ДИ: 0,74–1,39), в 3 квартале

(OP=1,10; 95%ДИ: 0,81–1,51), в 4 квартиле (OP=1,08; 95%ДИ: 0,78–1,48;

р=0,42 для тренда). При анализе с учетом диетических факторов (Модель 3) значение ОР составило во 2 квартиле (OP=1,0; 95% ДИ: 0,73–1,37), в 3

квартале (OP=1,07; (95%ДИ: 0,78–1,47), в 4 квартиле (OP=1,02; 95%ДИ:

0,73–1,44; р=0,579 для тренда) [Berry J.D et al., 2010].

Многие исследователи критично оценивают результаты этого исследования, поскольку в нем оценивалось влияние нежареной, в том числе и вареной рыбы, так как при варке рыбы происходят потери ω–3 ПНЖК.

Входе Фрамингемского исследования также оценивалось влияние отдельных диетических факторов, в том числе ω–3 ПНЖК на риск возник-

новения ФП [Shen J. et al., 2011].

Вданный анализ было включено 4526 человек (средний возраст 62 года, 56% женщины). Все пациенты прошли исходное обследование, включавшее в себя оценку рациона с использованием специальной анкеты. Оценивалось как общее потребление рыбы, так и потребление жирной морской рыбы (лосось, рыба–меч, голубой тунец, скумбрия, сардины). Срок наблюдения составил 4 года. В течение периода наблюдения ФП развилась у 296 человек (177 мужчин и 119 женщин).

Проведенный анализ показал отсутствие связи между риском развития ФП и потреблением жирной морской рыбы и рыбы в целом. В обоих анализах в группе с минимальным потреблением рыбы (никогда не потребляли или потребляли менее 1 порции рыбы в неделю) риск развития ФП был принят за 1,0 (референтная группа). В группе принимавшей 1–4 порции рыбы в неделю (2 группа) ОР составил (OP=0,91; 95% ДИ: 0,71–

~104 ~

1,17), в группе потреблявшей более 4 порций рыбы в неделю (3 группа) (OP=1,33; 95%ДИ: 0,89–1,98; р=0,57 для тренда). Проведенный многофакторный анализ также дал отрицательные результаты. Риск развития мерцательной аритмии составил: во 2 группе (ОР=0,88; (95% ДИ: 0,69 – 1,13), в 3

группе (OP=1,25; 95%ДИ: 0,84–1,86; р=0,81 для тренда).

При анализе риска развития ФП в зависимости от потребления жирной рыбы отмечалась выраженная тенденция к увеличению риска возникновения данного нарушения ритма при повышенном потреблении. Во 2 группе, по сравнению с референтной, ОР составил (OP=1,02; 95%ДИ: 0,74– 1,41), в 3 группе (OP=8,77; 95%ДИ: 3,61–21,27; р=0,15 для тренда). Резуль-

таты по данным многофакторного анализа: во 2 группе ОР составил

(OP=1,01; 95%ДИ: 0,72–1,39), в 3 группе (OP=6,53; 95%ДИ: 2,65–16,06; р=0,2 для тренда) (табл. 4.2.6.).

Таблица 4.2.6. Риск развития фибрилляции предсердий в зависимости потреблением жирной морской рыбы и рыбы в целом (Shen J. et al., 2011)

Более информативны исследования, в которых оценивался риск возникновения нарушения ритма сердца не в зависимости от потребления продуктов, содержащих ω–3 ПНЖК, а в зависимости от концентрации ω–3 ПНЖК в сыворотке крови или мембране эритроцитов.

В ходе одного из таких исследований, проведенного в Финляндии, оценивали риск возникновения ФП, в зависимости от концентрации ω–3 ПНЖК в сыворотке крови (Virtanen J.K. et al. 2009). В исследование было включено 2174 мужчины в возрасте 42– 60 лет, пациенты наблюдались в течение 18 лет (средний период наблюдения составил 17,7 года). За время наблюдения было зарегистрировано 240 случаев ФП. В модели пропорци-

~ 105 ~

ональных рисков Кокса сравнение подгрупп пациентов с самым низким (<3,61%) и самым высоким (>5,33%) квартилями содержания ЭПК+ДГК показало снижение риска развития мерцательной аритмии у пациентов с более высокими уровнями ω–3 ПНЖК в крови (ОР=0,65; 95%ДИ: 0,44– 0,96, р=0,07 для тренда). Исключение из анализа 233 пациентов с ИМ или ХСН усилило достоверность связи между уровнем ω–3 ПНЖК и риском развития аритмии. При раздельном анализе только концентрация ДГК была связана с риском возникновения ФП: отношение рисков в высшей по отношению к нижней квартили составило (ОР=0,62; 95%ДИ: 0,42–0,92, р=0,02 для тренда).

В крупном исследовании, проведенном в США оценивался риск развития ФП в зависимости от уровня плазменных фосфолипидов ω–3 ПНЖК. В исследование было включено 3326 мужчин и женщин в возрасте 65 лет и старше. Включенные в исследование наблюдались в течение 14 лет. За 31169 человеко–лет наблюдения было зарегистрировано 789 случаев ФП. Риск развития мерцательной аритмии оценивался в зависимости от общего уровня ω–3 ПНЖК, а также в зависимости от уровней ЭПК, ДГК, и д о- козопентаеновой кислоты (ДПК). Линейный анализ был проведен с учетом возрастно – половых характеристик, многофакторный анализ проводился с коррекцией на возраст, пол, расу, образование, индекс массы тела, лечение сопутствующих заболеваний, употребление алкоголя, диетические особенности и т.д. В зависимости от уровня ω–3 ПНЖК было сформировано 4 квартиля (табл. 4.1.7.).

В верхнем квартиле по сравнению с нижним квартилем по данным линейного анализа риск возникновения ФП был достоверно ниже для об-

щего уровня ω–3 ПНЖК (ОР=0,64; 95%ДИ: 0,52–0,79; р<0,001 для тренда),

для уровня ДГК (ОР=0,70; 95%ДИ: 0,57–0,86; р<0,001 для тренда), для уровня ДПК (ОР=0,78; 95%ДИ: 0,64–0,96; р=0,03 для тренда). Значимых различий в риске возникновения ФП между верхним и нижним квартилем уровня ЭПК выявлено не было.

По данным многофакторного анализа риск возникновения ФП был достоверно ниже для общего уровня ω–3 ПНЖК (ОР=0,71; 95%ДИ: 0,57– 0,89; р=0,004 для тренда), для уровня ДГК (ОР 0,77; 95%ДИ: 0,62–0,96;

р=0,01 для тренда). Значимых различий в риске возникновения ФП между верхним и нижним квартилем уровней ДПК и ЭПК по результатам многофакторного анализа выявлено не было. Авторы сделали вывод о связи высоких уровней ДГК и ω–3 ПНЖК в целом, с пониженным риском развития ФП у пожилых людей [Wu J. H. et al. 2012].

После того, как была показана связь между высоким уровнем ω–3 ПНЖК в крови и снижением риска сердечно–сосудистых событий, особенно внезапной сердечной смерти был разработан специальный показатель – «ω–3 индекс», который по мнению разработчиков может иметь важное клиническое прогностическое значение. Ω–3 индекс отражает про-

~ 106 ~

центное соотношение количества ЭПК и ДГК к общему количеству жирных кислот в мембране эритроцитов. Авторы предположили, что «ω–3 индекс» может являться новым предиктором внезапной сердечной смерти

[Harris W.S., Von Schacky C., 2004].

Таблица 4.1.7. Риск развития фибрилляции предсердий в зависимости от уровня плазменных фосфолипидов ω–3 ПНЖК (Wu J. H. et al., 2012)

Значение ω–3 индекса коррелирует с другими биомаркерами ω–3 ПНЖК, в частности с количеством ЭПК и ДГК в крови, концентрацией ЭПК и ДГК в сыворотке [Harris W.S. et al. 2004].

~ 107 ~

Вотдельных исследованиях была показана четкая зависимость риска ВСС от значения ω–3 индекса [Harris W.S., von Schacky C., 2008].

Риск ВСС у пациентов со значением ω–3 индекса равным 3,3%, был

в10 раз выше, чем риск ВСС в группе пациентов с ω–3 индексом равным

7% [Siscovick D.S. et al., 1995].

Впопуляции здоровых японцев, которую отличает высокий уровень содержания ω–3 ПНЖК внезапная сердечная смерть практически не встречается (число случаев равно 7,8/100000) [Iso H., et al., 2006]. Наоборот, в Европе, в областях, где ω–3 индекс равен примерно 3,3%, число случаев внезапной сердечной смерти в популяции составляет 122/100000, это в 15,5

раз выше, чем в Японии [Moore M.J. et al., 2006].

На данный момент ω–3 индекс широко используется в научных исследованиях. Ω–3 индекс был определен у 460пациентов с ОКС в момент госпитализации. Из у 10 пациентов из 265 с первичным ИМ имела место фибрилляция желудочков (ФЖ). Значение ω–3 индекса в этой группе сравнивались со значениями ω–3 индекса группы из 185 пациентов с первичным ИМ, не имевших эпизодов ФЖ в течение 30 дней после госпитализации. Медиана значений ω–3 индекса в группе с ФЖ была достоверно ниже, чем в группе больных без данного нарушения: 4,88% и 6,08% соответственно (р=0,013). После проведенного многофакторного анализа с учетом возраста, пола, значения ФВ, уровня вч–СРБ, использования бета – блокаторов, характеристик ИМ и предшествующей стенокардии оказалось, что повышение значения ω–3 индекса на 1% приводит к снижению риска раз-

вития ФЖ на 48% (ОР=0,52; 95%ДИ: 0,28–0,96; p=0,037) [Aarsetoey H. et al., 2008]. В другом исследовании этих же авторов оценивались значения ω–3 индекса у пациентов перенесших внегоспитальную остановку сердца с последующей успешной реанимацией. Заборы крови осуществлялись трижды в течение 48 часов после поступления в стационар. В группе пациентов с первичным ИМ и внегоспитальным эпизодом ФЖ, в сравнении с пациентами с первичным ИМ без ФЖ, значение ω–3 индекса было достоверно ниже: 4,59% и 6,48% соответственно (р=0,002). Многофакторный регрессионный анализ показал, что увеличение значения ω–3 индекса на 1%

снижает риск ФЖ на 58% (ОР=0,42; 95%ДИ: 0,25–0,76) [Aarsetoey H. et al., 2011].

Таким образом, в большинстве исследований высокое содержание ω–3 ПНЖК и высокие значения ω–3 индекса ассоциировали со снижением риска развития отдельных нарушений ритма. В тоже время, в ряде исследований были получены совершенно противоположные результаты.

У102 пациентов с ХСН и имплантированным ИДК определяли значение ω–3 индекса, группой сравнения служили 25 здоровых добровольцев. Значение ω–3 индекса было значительно выше в группе больных ХСН: 5,12%±0,87% против 4,24%±0,96% (p<0,001). Наблюдение за паци-

ентами с ХСН и ИКД показало более низкий риск развития желудочковых

~108 ~

аритмий, требовавших включения ИКД в нижнем квартиле значения ω–3 индекса (12%) по сравнению с верхним квартилем: 12% и 54% соответ-

ственно (p<0,001) [Wilhelm M. et al., 2008].

В другом исследовании изучалось содержание полиненасыщенных жирных кислот у 40 пациентов с идиопатической ФП в сравнение со здоровыми добровольцами [Viviani Anselmi C. et al., 2010]. Исследование показало у пациентов с ФП более высокое процентное содержание в мембранах эритроцитов полиненасыщенных жирных кислот в целом: 36,7±2,4 и 26,4±10,4 соответственно (р<0,001), а также ω–3 ПНЖК: 5,3±1,1 и 2,8±1,8,

соответственно (р<0,001) и ω–6 ПНЖК: 31,4±2,2 по сравнению с 23,5±9,9 соответственно, (р <0,001). Результаты этих исследований труднообъяснимы и инициировали дискуссию о возможных аритмогенных эффектах по-

линенасыщенных жирных кислот [Rauch В., Senges J., 2012; von Schacky C., 2012].

4.2. ВЛИЯНИЕ ω–3 ПНЖК НА ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ

Вряде исследований как эпидемиологических, так и клинических, было показано влияние ω–3 ПНЖК на отдельные электрофизиологические показатели.

Висследовании с участием 5096 человек (мужчины и женщины было показано значимое снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) в группе с наибольшим потреблением запеченной рыбы (на 3,2 уд. в мин, р<0,001 в сравнении с группой потреблявшей меньшее количество рыбы. В этой же группе отмечался и более низкий риск удлинения интервала QT

(ОР=0,5; 95%ДИ: 0,27–0,95; р=0,03) [Mozaffarian D. et al. 2006].

Эпидемиологическое исследование ATTICA было выполнено в Греции, в 78% городских и 22% сельских районов провинции Аттика. В исследование было включено 1514 мужчин и 1528 женщин в возрасте от 18 до 89 лет. Всем включенным в исследование были проведены оценка питания и регистрация ЭКГ. Оценка питания производилась с помощью специального опросника. В зависимости от количества потребляемой рыбы пациенты были разделены на 4 группы: никогда не употреблявших рыбу (12% мужчин и 9% женщин), редко употреблявшие – 150 гр/нед. (55% мужчин и 58% женщин), употреблявшие рыбу умеренно – 150–300 гр/нед. (24% мужчин и 25% женщин), более 300 гр/нед. (9% мужчин и 8% женщин). В результате проведенного анализа было показано, что в группе потреблявшей большое количество рыбы, в сравнении с группой не употреблявшей рыбы вообще отмечалось достоверно меньшее значение интервала QTc. У мужчин отмечалось укорочение QTc на 14%, у женщин на 13%

[Chrysohoou C. еt. аl., 2007].

~109 ~

Аналогичные результаты были получены в исследовании GOCADAN, проведенного среди коренного населения (эскимосы) Аляски [Ebbesson S.O. et al., 2010]. В исследование было включено 316 мужчин и 391 женщина в возрасте от 35 до 74 лет. Целью данного исследования был анализ возможных зависимостей ЧСС от содержания отдельных жирных кислот, в том числе и ω–3 ПНЖК в мембранах эритроцитов.

В ходе многомерного линейного регрессионного анализа была показана отрицательная связь между ЧСС и содержанием в мембране эритроцитов ЭПК и ДГК. Увеличение содержания ЭПК ассоциировало с достоверным снижением ЧСС на 0,7 уд/мин (р=0,007). В свою очередь, увеличение содержания ДПК ассоциировало с достоверным снижением ЧСС на 0,6 уд/мин (р=0,004). Повышенные уровни других жирных кислот, наоборот, ассоциировали с повышением ЧСС. Так, увеличение содержания ω–9 эйкозеновая кислоты приводило к увеличению ЧСС на 16,9 уд/мин (р=0,009) (табл. 4.2.1.).

Таблица 4.2.1. Взаимосвязь частота сердечных сокращений с отдельными жирными кислотами

Вгруппе больных с ИМ в анамнезе прием ω–3 ПНЖК в дозе 4,3 грамма в сутки приводил к увеличению вариабельности сердечного ритма

[Christensen J.H. et al., 1996]

Вдругом исследовании было показано, что прием ω–3 ПНЖК в дозе 1260 мг/сутки (ЭПК и ДГК) в течение 14 недель приводит к снижению средней ЧСС у больных со сложными аритмиями [Geelen А. et al., 2005].

Проспективное наблюдение за 18 пациентами с операцией по пересадке сердца в анамнезе (длительность наблюдения составила 4,4±2,6 года) показало, что прием ω–3 ПНЖК в дозе от 1,0 до 3,4 грамма в день снизило ЧСС с 88±14 до 83±13 уд/мин (р=0,016). Продолжительность интервала QRS увеличилась с 107±24 до 117±25 мс (р=0,001). Длительность интервала QTc при этом существенно не менялась: 427±34 мс и 424±39 мс соот-

ветственно [Harris W.S. et al., 2006].

~110 ~