6 курс / Кардиология / Омега_3_полиненасыщенные_жирные_кислоты_в_современной_кардиологической

3.1. МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ И ω–3 ПНЖК

Метаболический синдром представляет собой комплекс гормональных и метаболических нарушений, взаимосвязанных факторов риска развития ССЗ и сахарного диабета, которых объединяет общий патофизиологический механизм – инсулинорезистентность и гиперинсулинемия

[Reaven G.M., 2000; Чазова И.Е., Мычка В.Б., 2004; ВНОК, 2009а,]. Со-

гласно современным представлениям инициирующим моментом всего метаболического каскада является абдоминальное ожирение, которое располагает к развитию артериальной гипертензии, дислипидемии и способно вызвать снижение чувствительности периферических тканей к инсулину. Зная их биохимические превращения, можно предполагать, что они крайне необходимы для предотвращения таких проявлений метаболического синдрома как высокий уровень триглицеридов, склонность к тромбообразованию, воспалительные процессы в сосудистой стенке.

Врекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена для профилактики и лечения атеросклероза и лечению метаболического синдрома гиполипидемическая терапия представлена статинами, фибратами, никотиновой кислотой, секвестрантами желчных кислот, ω–3 ПНЖК и ингибитором поглощения холестерина в кишечнике [ВНОК, 2009а; ВНОК, 2009б].

Лекарственными средствами первой линии для снижения уровня холестерина являются статины. Ω–3–ПНЖК могут использоваться при лечении гипертриглицеридемии (класс рекомендаций ІІА, уровень доказательства В) [Reiner Z. et al., 2011]. Исследования подтверждают, что прием только полиненасыщенных жирных кислот омега–3 способен снизить уровень триглицеридов в крови на 25–35 %.

Известно, что ω–3 ПНЖК оказывают многофакторное действие на организм: антиагрегантное, гиполипидемическое, противовоспалительное, мембраностабилизирующее, иммуномодулирующее и так далее, в связи с чем при метаболическим синдроме назначение ω–3 ПНЖК целесообразно не только для снижения гипертриглицеридемии, но и для уменьшения риска других осложнений ишемической болезни сердца (ИБС).

Впоследнее время появились работы о том, что комбинация статинов и ω–3 ПНЖК является наилучшей липидкорригирующей терапией, которая снижает риск смерти от кардиоваскулярных осложнений, особенно при метаболическом синдроме, в то время как фибраты повышают риск смерти от некардиоваскулярных причин [Studer M. et al. 2005]. Предпосылкой к этому стали результаты многочисленных исследований по использованию ω-3 ПНЖК как адъювантного средства к стандартной гиполипидемической терапии у пациентов высокого сердечнососудистого риска.

~91 ~

Так, добавление ЭПК к правастатину или симвастатину по сравнению с монотерапией статинами уменьшало количество коронарных событий на фоне отсутствия изменений уровня общего ХС (ОХС), ХС ЛПНП и ХС ЛПВП и незначительного снижения концентрации ТГ [Davidson M.H. et al., 2007].

Клинические исследования показали, что при метаболическом синдроме прием ω–3 ПНЖК (ЭПК+ДГК) способствует снижению резистентности к инсулину, уровня общего холестерина (ОХ) и соотношения ОХ/ЛПВП. Кроме того, ω–3 ПНЖК (ЭПК+ДГК) снижают артериальное давление у больных артериальной гипертензией (уровень АД > 140/90 мм рт. ст.). Гиполипидемический эффект ω–3 ПНЖК проявляется в основном в снижении уровня ТГ, при этом концентрация холестерина изменяется незначительно. Вместе с тем имеются клинические данные о некотором увеличении липопротеидов низкой плотности на 1–3% на фоне приема ω–3 ПНЖК. Существенного влияния ω–3 ПНЖК на уровень холестерина не обнаружено, поэтому пациентам со смешанной гиперлипидемией целесообразно проводить комбинированную терапию, сочетая ω–3 ПНЖК со статинами. Таким образом, назначение ω–3 ПНЖК пациентам с метаболическим синдромом оказывает позитивный клинический эффект, который проявляется в снижении толерантности к глюкозе и резистентности к инсулину, нормализации уровня триглицеридов, повышении содержания липопротеидов высокой плотности, снижении артериального давления.

Интересен факт, что ω–3 ПНЖК улучшают переносимость глюкозы у практически здоровых людей, что означает, что эти кислоты могут осуществлять профилактику метаболического синдрома. При метаболическом синдроме и диабете нарушается деятельность ключевого фермента, участвующего в образовании γ–линоленовой кислоты, что требует дополнительного поступления в организм этого вещества. Гамма–линоленовая кислота также предупреждает повреждения при диабете нервной системы высокими концентрациями глюкозы.

Другим важным фактором в профилактике сердечно–сосудистых заболеваний у больных с метаболическим синдромом является способность ω–3 ПНЖК снижать уровень С–реактивного белка и провоспалительных эйкозаноидов, уменьшая тем самым выраженность воспалительных реакций.

Тем не менее, несмотря на благоприятные изменения уровней липидов, простагландина и других тканевых факторов, возникли некоторые опасения по поводу применения ω–3 ПНЖК у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе или сахарным диабетом (СД) 2–го типа [Montori V.M. et al., 2000; Schmidt E.B. et al., 2000]. В частности, сообщалось о зна-

чительном повышении уровня глюкозы в плазме этих пациентов, что требовало увеличение дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств [Dewailly E. et al., 2001]. На основании экспериментальных иссле-

~ 92 ~

дований было выдвинуто предположение, объясняющее эти изменения, заключающееся в том, что в результате длительного приема высоких доз ω-3 ПНЖК происходит увеличение количества адипоцитов, которое приводит к развитию резистентности к инсулину [Ezaki O. et al., 1992]. С другой стороны, в нескольких клинических исследованиях было продемонстрировано, что омега–3 ПНЖК не нарушают гликемический контроль у пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом [Rillaerts E.G. et al., 1989] и инсулинонезависимым сахарным диабетом [Bagdade J.D. et al., 1990; Annuzzi

G.et al., 1991;Westerveld H.T. et al., 1993].

Вдругих исследованиях указывалось, что у человека обогащение клеточных мембран ω–3 ПНЖК способно улучшать действие инсулина на периферические ткани [Kris–Etherton P.M. et al., 2003; Hornstra G. 2001].

Таким образом, убедительные данные, полученные в результате многочисленных исследований, указывают на потенциальные положительные эффекты ω-3 ПНЖК в первичной и вторичной профилактике ССЗ на фоне стандартной терапии, в том числе после инфаркта миокарда, по предупреждению внезапной коронарной смерти, при сердечной недостаточности и метаболическом синдроме.

~ 93 ~

ГЛАВА 4 АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ Ω–3 ПНЖК

Использование ω–3 ПНЖК в лечении нарушений ритма сердца имеют достаточно длинную историю. Толчком для проведения многочисленных исследований в этой области послужили косвенные результаты эпидемиологических исследований, показавших более низкую частоту внезапной смерти в популяциях с повышенным потреблением ω–3 ПНЖК. Поскольку наиболее частым механизмом ВСС является развитие фатальных желудочковых аритмий, то усилия многих исследователей были направлены на изучение антиаритмических эффектов ω–3 ПНЖК.

4.1. ДАННЫЕ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Исследования, в которых оценивали взаимосвязь между потреблением ω–3 ПНЖК с риском возникновения внезапной смерти, желудочковых аритмий, фибрилляции предсердий достаточно разнообразны по дизайну. Большинство из них основаны на анализе питания пациентов, с использованием различных опросников. Опросники питания позволяют оценить потребление продуктов, богатых ω–3 ПНЖК (рыба, морепродукты) и рассчитать суммарное потребление последних. В ряде исследований производилось определение концентрации отдельных ω–3 ПНЖК в плазме крови и мембранах эритроцитов.

Одним из первых крупных исследований было «Исследование здо-

ровья врачей США» – «US Physicians' Health Study» [Albert Ch.M. еt

аl.,1998]. Данное исследование выполнялось как проспективное когортное. В исследование было включено 20551 американских врачей мужского пола в возрасте от 40 до 84 лет без сердечно – сосудистых заболеваний в анамнезе, которых рандомизировали по протоколу 2х2 к приему аспирина, бета–каротина, обоих препаратов или двойному плацебо. С целью количественной оценки потребления рыбы, обследуемые заполняли специальные анкеты. Первичной конечной точкой была частота внезапной сердечной смерти. Длительность наблюдения составила 11 лет.

Из 20551 мужчин, 637 (3,1%) сообщили, что употребляют рыбу редко или не употребляют вообще, 2212 (10,8%) употребляли рыбу не менее 5 раз в неделю. Большинство (80%) потребляли рыбы от 1 до 4 раз в неделю, средний уровень

За 11 лет и 253777 человеко–лет наблюдения, было зарегистрировано 133 случая внезапной смерти. Определенными были расценены 115 случаев и вероятными 18 случаев. После коррекции на возраст, прием аспирина и бета–каротина, риск ВСС был обратно пропорционален потреблению рыбы (табл. 4.1.1.).

У мужчин, которые потребляли рыбу по крайней мере раз в неделю, относительный риск внезапной смерти составил (OP=0,48; 95%ДИ: 0,24– 0,96, р=0,04) по сравнению с мужчинами, которые потребляли рыбу реже

~ 94 ~

чем раз в месяц. Риск внезапной смерти прогрессивно снижался при увеличении количества порций рыбы в неделю (рис. 4.1.1.).

Таблица 4.1.1. Относительный риск внезапной смерти в зависимости от диетического потреблениея рыбы:Physicians’ Health Study (Albert

Ch.M. et al., 1998).

Рисунок 4.1.1. Многомерный относительный риск внезапной смерти в зависимости от количества потребляемой рыбы: Physicians’ Health Study (Albert Ch.M. et al., 1998).

Несколько позже были опубликованы данные о взаимосвязи риска ВСС с уровнем длинноцепочечных ω–3 ПНЖК в крови. Включенные в данное исследование пациенты до рандомизации сдавали образцы крови,

~ 95 ~

которые хранились в замороженном виде до окончания исследования. Из 20551 мужчин, включенных в исследование, 14916 (68%) сдали образцы крови [Albert Ch. M. еt. аl., 2002]. По окончанию исследования в сданных ранее образцах методом газовой хроматографии определялась концентрация отдельных ω–3 ПНЖК.

В анализ были включены данные 94 обследуемых, у которых ВСС была первым проявлением ССЗ и 184 обследуемых контрольной группы, которые были живы и не имели проявлений ССЗ на момент окончания исследования. Среднее время от начала исследования до развития внезапной смерти составило 8,7 лет (диапазон от 0,7 до 16,9 лет). Мужчины, умершие внезапной смертью достоверно чаще, чем мужчины контрольной группы страдали артериальной гипертензией, имели отягощенный семейный анамнез и реже были рандомизированы к получению аспирина. Связь с употреблением алкоголя имела U– образную зависимость: мужчины, которые умерли внезапно, чаще мужчин контрольной группы употребляли алкоголь реже, чем один раз в неделю или ежедневно. Мужчины контрольной группы достоверно чаще употребляли алкоголь 1–6 раз в неделю. Более низкие уровни длинноцепочечных ω–3 ПНЖК в обеих группах были выявлены у курящих, в сравнении с бывшими курильщиками и теми обследуемыми, кто никогда не курил: (4,47±1,31 против 5,20±1,30 процента от общего количества жирных кислот, р=0,002). Кроме того, уровень длинноцепочечных ω–3 ПНЖК достоверно коррелировал с потреблением рыбы.

Средний уровень длинноцепочечных ω–3 ПНЖК был значительно ниже в группе умерших ВСС, чем в группе сравнения: (4,82±1,31 против 5,24±1,32 процента от общего количества жирных кислот, р=0,01). Из отдельных длинноцепочечных ω–3 ПНЖК, в группе умерших ВСС достоверно ниже был уровень ДГК: (2,12±0,65 против 2,38±0,78 процента от общего количества жирных кислот, р=0,005). Уровень ЭПК также был несколько ниже в группе умерших внезапно, но достоверных различий с группой контроля при этом не наблюдалось: (1,72±0,59 против 1,84±0,56 процента от общего количества жирных кислот, р=0,06). Уровни других жирных кислот, в том числе короткоцепочечных ω–3 ПНЖК (α– линоленовая кислота), существенно не различались между сравниваемыми группами (табл. 4.1.2.).

Проведенный анализ показал обратно пропорциональную зависимость между уровнем длинноцепочечных ω–3 ПНЖК и риском внезапной смерти. При анализе с поправкой на возраст и курение ОР внезапной смерти в верхнем квартиле (среднее содержание длинноцепочечных ω–3 ПНЖК 6,87%) против нижнего квартиля (среднее содержание длинноцепочечных ω–3 ПНЖК 3,58%) составил (OP=0,31; 95%ДИ: 0,13– 0,95; р=0,004 для тренда), при проведении многомерного анализа (OP=0,19; 95%ДИ: 0,05–0,7; р=0,007 для тренда). Данные результаты не изменились,

~ 96 ~

когда из анализа исключили 15 смертей, расцененных как возможно внезапных, в отличие от определенных (ОР=0,14; 95%ДИ: 0,03–0,75; р=0,01 для тренда).

Таблица 4.1.2. Уровни жирных кислот в крови внезапно умерших от сердечной причины, без признаков сердечно– сосудистых заболеваний, стандартизованных по возрасту и статусу курения: «US Physicians' Health Study» (Albert Ch. M. еt. аl., 2002)

Поскольку уровень длинноцепочечных ω–3 ПНЖК в значительной степени связан с уровнем других жирных кислот, в том числе и с ω– 6 ПНЖК, была создана многомерная модель для оценки независимой ассоциации уровня длинноцепочечных ω–3 ПНЖК с риском внезапной смерти. По результатам этого анализа риск внезапной смерти был значительно ниже в верхнем квартиле, по сравнению с нижним: (OP=0,10; 95%ДИ: 0,02– 0,48; р = 0,001 для тренда).

В еще одном крупном исследовании оценивали риск возникновения фибрилляции предсердий в зависимости от потребления различных видов рыбопродуктов [Mozaffarian D. et al., 2004]. В исследование было включено 4815 человек в возрасте 65 и старше, которых наблюдали в течение 12 лет. Оценивался риск возникновения ФП в зависимости употребления тунца или другой запеченной рыбы, а также от употребления жареной рыбы или рыбных котлет. Такой анализ проводился с учетом результатов ранее выполненного исследования [Mozaffarian D. et al., 2003], в котором была показана корреляция между потреблением тунца и другой запеченной ры-

~ 97 ~

бы с уровнем ω–3 ПНЖК (в частности с уровнем ЭПК и ДГК) в фосфолипидах плазмы. Коэффицент корреляции Спирмена с уровнями потребления тунца составил: г=0,35, P<0,01, с уровнями употребления других сортов запеченной рыбы: г=0,59, P<0,001. В тоже время употребление жареной рыбы или рыбных котлет не коррелировали с уровнем ω–3 ПНЖК в фо с- фосфолипидах (г=0,04, P=0,78). При включении в исследование проводилось анкетирование и клиническое обследование включавшее запись ЭКГ, ЭХОКГ, лабораторные исследования. Участников просили указать, как часто, в среднем, они потребляли различные продукты в течение прошлого года, в том числе тунца, другие сорта запеченной рыбы, а также жареную рыбу или бутерброды с рыбой (рыбные сэндвичи).

За 12 лет наблюдения у 980 человек была зарегистрирована ФП. На (рис. 4.1.2.) представлен риск развития ФП в зависимости от потребления рыбы. Среди лиц потреблявших тунец/другие сорта рыбы 5 и чаще раз в неделю, частота ФП составила 19 на 1000 человеко–лет, по сравнению с 33 на 1000 человеко–лет в группе с потреблением менее 1 раза в месяц

(P<0,0001).

Среди лиц, употреблявших жареную рыбу/рыбные сэндвичи 1 раз в неделю и чаще, частота этой аритмии составила 27 случаев на 1000 чело- веко–лет, по сравнению с 22 случаями на 1000 человеко–лет при потреблении реже 1 раза в месяц (P=0,0009).

Анализ полученных результатов показал снижение риска развития ФП при увеличении частоты приема тунца или другой запеченной рыбы. В группе потреблявшей тунца реже 1 раза в месяц риск развития ФП был максимален и принят за 1,0. В группе с частотой потребления тунца 1–3 раза в месяц риск возникновения ФП составил (OP=0,78; 95%ДИ: 0,63– 0,98), 1–4 раза в неделю (OP=0,71; 95%ДИ: 0,58–0,87), 5 раз в неделю и более (OP=0,65; 95%ДИ: 0,51–0,84; р<0,001 для тренда). Снижение риска развития ФП составило 22%, 29% и 35% соответственно.

Проведенный многофакторный анализ с поправкой на возраст, пол, расу, курение, наличие ИБС и другие значимые факторы (Модель 1) не изменил выявленных закономерностей. В сравнение с референтной группой (потребление тунца или другой запеченной рыбы реже 1 раза в месяц) в группе с частотой потребления тунца 1–3 раза в месяц риск возникновения ФП составил (OP=0,76; 95%ДИ: 0,61–0,95), 1–4 раза в неделю (OP=0,70;

95%ДИ: 0,57–0,87), 5 раз в неделю и более (OP=0,65; 95%ДИ: 0,51–0,84;

р=0,001 для тренда). Снижение риска развития ФП составило 24%, 30% и 35% соответственно.

После проведенного многофакторного анализа с учетом других диетических факторов (алкоголь, насыщенные кислоты, мясные продукты, овощи) (Модель 2), а также с учетом клинических факторов (артериальное давление, систолическая функция левого желудочка, лечение гипертонии,

~ 98 ~

уровень СРБ) (Модель 3) употребления тунца и другой запеченной рыбы приводило к снижению риска развития данного нарушения ритма.

После проведения многофакторного анализа с коррекцией на другие диетические факторы (Модель 2) риск возникновения ФП в группе с частотой потребления тунца 1–3 раза в месяц составил (OP=0,82; 95%ДИ: 0,66–1,04), 1–4 раза в неделю (OP=0,72; 95%ДИ: 0,58–0,91), 5 и более раз в неделю 0,69; 95%ДИ: 0,52–0,91; р=0,004 для тренда).

Рисунок 4.1.2. Риск возникновения фибрилляции предсердий в зависимости от потребления различных видов рыбопродуктов (Mozaffarian D. et al., 2004)

После проведения многофакторного анализа с коррекцией на клинические факторы (Модель 3) риск возникновения ФП в группе с частотой потребления запечённой 1–3 раза в месяц составил (OP=0,81; 95%ДИ:

~ 99 ~

0,65–1,03), 1–4 раза в неделю (OP=0,72; 95%ДИ: 0,57–0,90), 5 и более раз в неделю (OP=0,70; 95%ДИ: 0,53 – 0,93; р=0,007 для тренда).

Употребление же в пищу жареной рыбы или рыбных сэндвичей увеличивало риск возникновения ФП. В сравнение с референтной группой (потребление жареной рыбы или рыбных сэндвичей реже 1 раза в месяц) в группе с частотой потребления данных продуктов 1–3 раза в месяц риск возникновения ФП составил (OP=1,12; 95%ДИ: 0,97–1,29), 1–4 раза в н е- делю (OP=1,27; 95%ДИ: 1,08–1,49; р=0,004 для тренда). Повышенный риск возникновения мерцательной аритмии сохранялся и после проведенного многофакторного анализа с поправкой на возраст, пол, расу, курение, наличие ИБС (Модель 1): в группе с частотой потребления жареной рыбы или рыбных сэндвичей 1–3 раза в месяц риск возникновения ФП составил

(ОР=1,07; 95%ДИ: 0,92–1,25), 1–4 раза в неделю (ОР=1,24; 95%ДИ: 1,03– 1,49; р=0,03 для тренда).

После проведенного многофакторного анализа с учетом других диетических факторов (Модель 2), а также с учетом клинических факторов (Модель 3) данная связь ослабла и не достигала статистической достоверности.

После проведения многофакторного анализа с коррекцией на другие диетические факторы риск возникновения ФП в группе с частотой потребления жареной рыбы или рыбных сэндвичей 1–3 раза в месяц составил

(OP=1,01; (95%ДИ: 0,86–1,19), 1–4 раза в неделю (OP=1,22; 95%ДИ: 1,0– 1,49; р=0,08 для тренда).

После проведения многофакторного анализа с коррекцией на клинические факторы риск возникновения ФП в группе с частотой потребления жареной рыбы или рыбных сэндвичей 1–3 раза в месяц составил (OP=0,96;

95% ДИ: 0,82–1,13), 1–4 раза в неделю (OP=1,17; 95%ДИ: 0,96–1,43; р=0,23

для тренда).

Таким образом, в данном исследовании была показана не только возможность успешной профилактики ФП приемом ω–3 ПНЖК, но и ра з- личия эффектов от характера принимаемых продуктов.

В тоже время, в ходе проспективного наблюдения когорты пациентов, входивших в Роттердамское исследование не было отмечено зависимости между употреблением рыбы и риском возникновения ФП. В данную когорту было включено 5184 человека, участвовавших в Роттердамском исследовании у которых на момент включения не было зарегистрировано ФП и имелись данные о пищевом рационе. Пищевой рацион оценивался при помощи специальной анкеты. Средний период наблюдения составил 6,4 года ± 1,6 лет. За время наблюдения ФП была выявлена у 312 человек. Прием ЭПК и ДГК в третьем текстиле по сравнению с первым не ассоциировал с меньшим риском развития мерцательной аритмии (OP=1,18; 95%ДИ: 0,97–1,57). Не отмечалось и более низкого риска возникновения данного нарушения ритма в группе употреблявшей более 20 граммов рыбы

~ 100 ~