6 курс / Кардиология / Омега_3_полиненасыщенные_жирные_кислоты_в_современной_кардиологической

года (средний возраст 61 год), с клинически установленной ИБС на момент

33–74

процентное общее содержание ЖК в мембранах эритроцитов, а именно, ЭПК+ДГК, с последующим его соотношением с риском попадания в группу первичной остановки сердца.

В данном исследовании [Siscovick D.S. et al. 1995] риск внезапной сердечной смерти, скорректированный по многим независимым переменным, снижался до 90% у пациентов с наибольшим уровнем ω–3 ПНЖК в крови (6,5%), по сравнению с пациентами, имевшими самый низкий уровень (3,3%) данных кислот (рис. 2.3.3.).

Рисунок 2.3.3. Отношение шансов первичной остановки сердца в зависимости от уровня ω –3–ПНЖК в крови (% от общей концентрации жирных кислот) (Siscovick D.S.et al. 1995).

Вэтом исследовании сделано заключение, согласно которому увеличение уровня приема ω–3 ПНЖК (что отражено в более высоких уровнях биомаркеров) было сопряжено со значимым снижением риска первичной остановки сердца [Siscovick D.S. et al. 1995].

Похожие, но менее явные, результаты были получены в 5 летнем наблюдении финской когорты [Erkkila A.T. et al., 2003], в рамках крупного европейского исследования EUROASPIRE (European Action on Secondary Prevention through Intervention to Reduce Events) Study [EUROASPIRE Study Group, 1997].

Висследовании приняли участие 415 пациентов (285 мужчин и 130 женщин) больниц

~51 ~

госпитализации. За время наблюдения было зарегистрировано 36 летальных исходов, из которых 21случай по причине инфаркта миокарда.

У субъектов с высоким содержанием жирных кислот в эфирах холестерина сыворотки крови (третья терциль) по сравнению с теми, у которых имелись низкие уровни (первая терциль), относительный риск смерти с поправкой на факторы риска сердечно–сосудистых заболеваний составил:

–для α–линоленовой кислоты (ОР=0,33; 95%ДИ: 0,11,–0,96) (p для тренда =0,063);

–для эйкозапентаеновой кислоты (ОР=0,33; 95%ДИ: 0,12–0,93) (p для тренда =0,056)

–для докозагексаеновой кислоты (ОР=0,31; 95%ДИ: 0,11–0,87) (p для тренда =0,026).

Высокая доля эйкозапентаеновой кислоты в эфирах холестерина сыворотки была связана с низким риском смерти от ИБС. По сравнению с отсутствием потребления, потребление рыбы, как правило, было связано с более низким риском смерти:

–потребление рыбы 1–57 г/сутки (ОР=0,50; 95%ДИ: 0,20–1,28);

–потребление рыбы >57 г/сутки (ОР=0,37; 95%ДИ: 0,14–1,00); (p для тренда =0,059) [Erkkila A.T. et al. 2003].

Протективный эффект ω–3 ПНЖК наряду с мужчинами, также был отмечен и среди женщин. В когортном эпидемиологическом исследовании медицинских сестер (Nurses’ Health Study) был проанализирован характер питания у 84688 женщин в возрасте 34–59 лет, не имевших в начале исследования в 1980 году рака и сердечно–сосудистых заболеваний [Hu F.B. et al., 2002]. За 16 лет наблюдения было зарегистрировано 484 летальных исходов от ИБС и 1029 случаев нефатального инфаркта миокарда.

Мультивариационный анализ показал, что по сравнению с женщинами, которые употребляли рыбу редко (<1 в месяц), женщины с высокими уровнями потребление рыбы имеют более низкий риск развития ИБС. После поправки на возраст, курение и другие сердечно–сосудистые факторы риска, многомерный относительный риск развития ИБС составил: (ОР=0,79; 95%ДИ: 0,64–0,97) при потреблении рыбы от 1 до 3 раз в месяц, (ОР=0,71; 95%ДИ: 0,58–0,87) при потреблении один раз в неделю, (ОР=0,69; 95%ДИ: 0,55–0,88) при потреблении от 2 до 4 раз в неделю, и (ОР=0,66; 95%ДИ: 0,50–0,89) при потреблении в течение 5 или более раз в неделю (р=0,001 для тренда) [Hu F.B. et al., 2002] (табл.2.3.4.).

Кроме того, женщины с высоким потреблением ω–3 ПНЖК, имели более низкий риск развития ИБС. Многомерный относительный риск по квинтилям (Q) потребления ω–3 ПНЖК составил: для Q1(1,00), для Q2

(ОР=0,93; 95%ДИ: 0,78–1,09), для Q3 (ОР=0,78; 95%ДИ: 0,65–0,93), для Q4 (ОР=0,68; 95%ДИ: 0,56–0,82) и для Q5 (ОР=0,67; 95%ДИ: 0,55–0,81)

(P<0,001 для тренда). Наиболее сильная обратная связь отмечалась между высоким потреблением (>5 раз в неделю) рыбы и ω–3 ПНЖК со смертно-

~52 ~

стью от ИБС (ОР=0,55; 95%ДИ: 0,33–0,90), в сравнении с нефатальным инфарктом миокарда (ОР=0,73; 95%ДИ: 0,51–1,04).

Таблица 2.3.4. Относительный риск ишемической болезни сердца в соответствии со средней частотой потребления рыбы:Nurses’ Health Study (Hu F.B. et al., 2002)

Авторы исследования пришли к выводу о том, смертность от ИБС среди женщин, менее 1 раза в месяц употреблявших ω–3 ПНЖК в виде рыбной пищи, была на 21–34% выше, чем среди женщин, более часто употреблявших рыбу, а снижение риска было прямо пропорционально частоте употребления рыбы [Hu F.B. et al., 2002].

Принимая во внимание тот факт, что результаты обсервационных исследований по изучению влиянию потреблению рыбы на смертность от ишемической болезни сердца противоречивы, He K. et al. (2004a) провели мета–анализ когортных исследований, с целью количественной оценки этого взаимоотношения [He K. et al., 2004a]. В ходе проведенного поиска в базах данных Medline и Embase (с 1966 г. по сентябрь 2003 г.) было выя в- лено 13 независимых когорт (из 11 исследований), для которых можно было рассчитать относительный риск с 95%ДИ для смертности от ИБС при различных уровнях потребления рыбы. Обобщенный ОР с 95%ДИ оценивали с помощью дисперсионного анализа.

~ 53 ~

По данным мета–анализа, у лиц с более высокими уровнями потреблением рыбы, смертность от ИБС была ниже, по сравнению с теми, кто не употреблял рыбу в пищу или делал это реже 1 раза в месяц.

Обобщенный относительный риск смертности от ИБС составил: (ОР = 0,89; 95%ДИ: 0,79–1,01) при потреблении рыбы от 1 до 3 раз в месяц; (ОР=0,85; 95%ДИ: 0,76–0,96) при потреблении рыбы 1 раз в неделю, (ОР=0,77; 95%ДИ: 0,66–0,89) при потреблении рыбы от 2 до 4 раз в неделю и (ОР=0,62; 95%ДИ: 0,46–0,82) для тех, кто употреблял рыбу 5 раз в неделю или более (р=0,03 для тренда).

Полученные результаты предполагают наличие последовательной обратной связи между уровнем потребления рыбы и смертностью от ИБС. Употребление рыбы один раз в неделю может значительно снизить смерт-

ность от ИБС на 15% [He K. et al., 2004a] (рис. 2.2.10.).

Рисунок 2.2.10. Результаты мета–анализа данных исследований изучавших взаимосвязь потребления рыбы с риском смертности от ИБС

(He K. et al, 2004a).

В дальнейшем, на основании результатов различных тщательно спланированных рандомизированных испытаний с группами плацебо и контрольными группами, было показано значительное (на 45–70%) снижение вероятности внезапной смерти от остановки сердца в результате ИБС в тех случаях, когда потребление этих жирных кислот увеличивается либо за счет потребления жирных кислот дважды в неделю, либо введением в ра-

~ 54 ~

цион рыбьего жира, либо введением рациона питания средиземноморского типа, богатого орехами и рыбой [Schmidt E.B. et al., 2000]. На этом основании можно утверждать, что потребление ω–3 ПНЖК является ключевой детерминантой распространенности ИБС, снижающей вероятность внезапной смерти от сердечной аритмии.

Не смотря на то, что результаты большинства исследований, особенно выполненных в последние годы, подтверждают защитные свойства ω–3 ПНЖК, существуют работы, в которых данные свойства не выявлены

[Crombie I.K. 1987; Hunter D.J. et al., 1988; Lapidus L. et al., 1986; Bonaa K.H. et al., 1992; Hooper L. et al., 2006].

Cреди опубликованных к настоящему времени исследований имеется, как минимум, одно крупное клинико–эпидемиологическое исследование, в котором эффективность омега–3 ПНЖК в плане предупреждения летальности от ИБС не подтверждена [Morris M.C. et al., 1995]. В этом проспективном когортном исследовании приняли участие 21185 человек, которые в течение 4 лет принимали пищу, содержащую ω–3 ПНЖК.

Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что длительное употребление ω–3 ПНЖК, вне за висимости от кратности приема в неделю (1 раз в неделю, 2 –4 раза в неделю, более 5 раз в неделю), не влияет на риск летальности от КБС. Вместе с тем следует отметить, что это единственное исследование, в котором пациенты получали ω–3 ПНЖК не в виде рыбьего жира или жирной морской рыбы, а в виде рыбной муки, технология получения которой в исследовании не приводится, что затрудняет интерпретацию полученных результатов, поскольку если изготовление рыбной муки по технологии предусматривает термическую обработку, то содержание в ней большого количества ω–3 ПНЖК сомнительно [Morris

M.C. et al., 1995]

Результаты эпидемиологического исследования проведенного в Дании [Osler M. et al., 2003.] не показали связи между потреблением рыбы с общей смертностью и частотой случаев ИБС. В общей сложности было обследовано 4,513 мужчин и 3,984 женщин в возрасте от 30–70 лет, отобранных случайным образом из населения округа в Копенгагене. Было отмечено, что у людей, которые едят рыбу реже одного раза в неделю, была ниже смертности от всех причин (ОР=0,88; 95%ДИ: 0,76–1,02) по сравнению с теми, которые ели рыбу дважды или несколько раз в неделю (ОР=1,06; 95%ДИ:0,88–1,28).

Авторы отметили, что, несмотря на то, что полученные данные не предоставили никаких доказательств влияния высокого потребления рыбы на общую смертность и частоту случаев ИБС в популяции в целом, нельзя исключать, что частое потребление рыбы может оказывать положительное влияние, у лиц высоким риском развития ИБС.

Данные другого эпидемиологического когортного исследования проведенного в Японии (NIPPON DATA80 study) также не подтвердили

~ 55 ~

гипотезу о пользе очень высокого потребления рыбы [Nakamura Y. et al., 2005].

С целью изучения связи между потреблением рыбы, общей смертностью и летальными исходами от конкретных причин, была обследована случайная выборка (3945 мужчин и 4934 женщин) в возрасте 30 лет и старше. В течение 19 лет наблюдения было выявлено 1745 смертельных случаев. Субъекты были разделены на 5 групп согласно частоте потребления рыбы. Многофакторный анализ Кокса показал, что относительный риск для пациентов, которые ели рыбу более 1 раза в день по сравнению с теми субъектами, которые ели от 1 до 2 раз в неделю составил: (ОР=0,99; 95%ДИ: 0,77–1,27) для смертности от всех причин, (ОР=1,26; 95%ДИ: 0,70–2,29) для летальных исходов при инсульте, (ОР=0,92; 95%ДИ: 0,20– 4,23) при кровоизлиянии в мозг, (ОР=1,09; 95%ДИ: 0,48–2,43) при инфаркте мозга, и (ОР=0,91; 95%ДИ: 0,35–2,35) при ишемической болезни сердца.

Результаты исследования не представили доказательств в поддержку выдвинутой гипотезы, возможно потому, что большинство японцев в исследовании ели рыбу больше порогового значения (один или два раза в неделю), которое обладало наибольшим защитным эффектом, как показывают предыдущие исследования.

2.4. ИССЛЕДОВАНИЯ ПОСВЯЩЕННЫЕ ИЗУЧЕНИЮ ВЛИЯНИЯ «СРЕДИЗЕМНОМОРСКОЙ ДИЕТЫ» НА СЕРДЕЧНО– СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ

В начале 1960–х годов было высказано предположение, что традиционный вид диеты (Mediterranean diet – средиземноморская диета), типичный для Крита, большей части остальной Греции и южной Италии, является основной причиной хорошего здоровья, наблюдаемого в этих реги-

онах [Hu F.B., 2003].

Самое главное, что из–за потребления в этих странах дикорастущих растений (богатых АЛК) и яиц и мяса свободно пасущихся животных и птицы (богатых АЛК, ДГК, ДПК и ЭПК), ω–3 ПНЖК были найдены на протяжении всей пищевой цепи, давая соотношение ω–6/ω–3 ПНЖК – 1:1– 4:1, похожее на соотношение ω–6/ω–3 ПНЖК диеты первобытного человека времен палеолита, на которою был запрограммирован генетический профиль человека [Simopoulos A.P., 1999; Eaton S. et al., 1998].

Традиционная средиземноморская диета характеризуется высоким потреблением овощей, бобовых, фруктов и орехов, а также зерновых культур (которые в прошлом были в основном нерафинированные), высоким потреблением оливкового масла, но низким потреблением насыщенных жиров, умеренно высоким уровнем потребления рыбы (в зависимости от близости к морю), от низкого до умеренного потребления молочных продуктов (в основном в виде творога, сыра или йогурта), низким потреблени-

~ 56 ~

ем мяса и птицы, и регулярным, но умеренным потреблением этанола, в основном в виде вина, как правило, во время еды [Willett W.C. et al., 1995]

(рис. 2.4.1.).

Поскольку почти все компоненты средиземноморской диеты содержат значительное количество селена, глутатиона, сбалансированное соотношение ω–6/ω–3 ПНЖК, большое количество клетчатки, антиоксидантов (особенно ресвератрола из вина и полифенолы из оливкового масла), витамины E и C, возникла идея, что именно они ответственны за снижение риска сердечно–сосудистых заболеваний. [Keys A., 1995; Simopoulos A.P., 2001]. Поэтому данная гипотеза была подвергнута в последние годы интенсивному изучению на больших контингентах.

Рисунок 2.4.1. Средиземноморская пищевая пирамида

Первыми доказательствами положительного воздействия средиземноморской диеты и защитного эффекта ω–3 ПНЖК растительного происхождения (альфа–линоленовая кислота) для здоровья, полученными в результате клинических испытаний, были результаты исследования The Lyon Diet Heart Study, выполненного в 1988 году исследователем Michel de Lorgeril из Университета Сент–Этьен во Франции, совместно с учеными из французского Национального центра по исследованиям в области здраво-

охранения г. Лиона (Франция) [de Lorgeril M. et al., 1994; Renaud S. et al., 1995; de Lorgeril M. et al., 1999; Leaf A., 1999] (подробнее в главе 3).

~ 57 ~

Результаты исследования The Lyon Diet Heart Study показали, что вторичная профилактика с применением маргарина, обогащенного α– линолевой кислотой, является достаточно эффективной. Под ее влиянием достоверно уменьшается летальность от кардиальных причин, в том числе

ислучаи внезапной смерти, а также частота нефатального инфаркта мио-

карда [Frank B. et al., 2003].

Позднее в исследовании Indo–Mediterranean Diet Heart Study Singh

R.B. с соавторами проверили «диету Индо–Средиземноморья» на 1000 индийских пациентах с установленным диагнозом ИБС или с факторами рис-

ка ССЗ [Singh R.B. et al., 2002].

Входе исследования 499 участников исследования, выбранные случайным путем, получали средиземноморскую диету, богатую цельнозерновыми продуктами, фруктами, овощами, грецкими орехами, миндалем. Обследуемые контрольной группы (501 человек) получали традиционную местную азиатскую диету, близкую к I ступени диеты NCEP (National Cholesterol Education Program). В группе со средиземноморской диетой дневное потребление α–линоленовой кислоты было в 2 раза больше, чем в группе контроля (1,8 г против 0,8 г в день, р <0,001). За 2 последующих года у лиц, получавших средиземноморскую диету, было зарегистрировано меньше ССЗ (39 против 76, р < 0,001), случаев внезапной смерти от ССЗ (6 против 16, р=0,015) и инфаркта миокарда (21 против 43, р < 0,001) [Singh R.B. et al., 2002] (рис. 2.4.2.).

Было выявлено значительное снижение концентрации сывороточного холестерина и других факторов риска в обеих группах, но особенно в группе с интервенционной диетой [Singh R.B. et al., 2002]

Висследовании The Medi–RIVAGE study во Франции 212 мужчинам

иженщинам с умеренным риском сердечных заболеваний было предложено соблюдать данную диету или стандартную обезжиренную диету в течение 3 мес. Лица, придерживающиеся средиземноморской диеты, употребляли в пищу рыбу четыре раза в неделю, а мясо – раз в неделю. Мужчины выпивали два бокала вина в день, а женщины – один бокал. Обследуемые, включенные в контрольную группу, употребляли стандартную обезжиренную диету, ели птицу, рыбу, фрукты, овощи, обезжиренные молочные продукты и растительные масла и не употребляли в пищу свинину, говядину и другое мясо млекопитающих. Соблюдение средиземноморской диеты способствовало снижению уровня холестерина в сыворотке на 7,5%, в то время как употребление обезжиренной диеты – на 4,5%. Риск сердечно– сосудистых заболеваний снизился на 15% в первой группе и на 9% – во второй [Vincent–Baudry S. et al., 2005].

По данным сотрудников Университета Wageningen (Нидерланды), проведших обследование 1507 мужчин и 832 женщин в возрасте 70–90 лет из 11 стран Европы, вошедших в проект HALE (The Healthy Ageing: a Longitudinal study in Europe), средиземноморская диета снижала общую смерт-

~58 ~

ность на 23%, коронарную смерть – на 39% и смертность от всех сердеч- но–сосудистых заболеваний – на 29% [Knoops K.T. et al., 2004]. Сочетание средиземноморской диеты, умеренного потребления алкоголя, регулярной физической активности как минимум с 30 минутами физической нагрузки ежедневно, отказ от курения уменьшали общую смертность на 65% даже в пожилом возрасте.

Рисунок 2.4.2. Данные исследования Indo–Mediterranean Diet Heart Study (Singh R.B. et al., 2002).

Были проанализированы данные пожилых жителей 10 стран Европы,

участвовавших в проекте EPIC (European Prospective Investigation Intro Cancer and Nutrition) [Bamia C. et al., 2007]. Степень приверженности чело-

века средиземноморской диете оценивалась по 10–балльной системе. Приверженностью этой диете считалось относительно высокое потребление овощей, фруктов и орехов, бобов, хлебных злаков, рыбы, и мононенасыщенных жиров; относительно низкое потребление молочных продуктов и мяса, включая домашнюю птицу; умеренное потребление алкоголя.

Среди 74 607 мужчин и женщин 60 лет и старше, исходно не стр а- давших онкологическими заболеваниями, ишемической болезнью сердца и не перенесших инсульт, соблюдение данной диеты ассоциировалось со снижением риска общей смертности. Увеличение приверженности диете на 2, 3 или 4 балла сопровождалось статистически достоверным снижением смертности на 8, 11 и 14% соответственно. Максимальная ассоциация между средиземноморской диетой и снижением смертности была в Греции

~ 59 ~

и Испании. Самый большой процент людей, придерживающихся ее, в Греции. За ними следуют испанцы, итальянцы и французы, жители Великобритании стоят на пятом месте, потом уже датчане, немцы, шведы и гол-

ландцы [Bamia C. et al., 2007].

Результаты греческого компонента популяционного проспективного исследования EPIC проведенного сотрудниками University of Athens Medical School, с участием 22043 условно здоровых взрослых жителя Греции в возрасте 20–89 лет, показали, что следование традиционной средиземноморской диете приводит к значительному снижению уровня смертности от ишемической болезни сердца и от рака [Trichopoulou A. et al., 2003]. За 44 месяца наблюдения, было зарегистрировано 275 смертных случаев. Снижение общей смертности было связано с высокой степенью приверженности средиземноморской диете (ОР=0,75; 95%ДИ: 0,64–0,87). При этом обратная связь с более строгим соблюдением средиземноморской диеты была отмечена как для смертности от ИБС (ОР=0,67; 95%ДИ: 0,47–0,94) так и смертности от рака (ОР= 0,76; 95%ДИ: 0,59–0,98).

Позже, в другом исследовании в рамках греческого компонента про-

граммы EPIC, сотрудники University of Athens Medical School провели ана-

лиз ассоциации средиземноморской диеты и смертности у 1302 мужчин и женщин с ишемической болезнью сердца. За время наблюдения, составившее 3,78 года, рост приверженности к данной диете на 2 балла соответствовал снижению риска общей смертности на 27% и уменьшению сердеч-

но–сосудистой смертности – на 31 % [Trichopoulou A. et al., 2005].

Одним из интригующих аспектов этого исследования явилось то, что, несмотря на обратную зависимость между приверженностью средиземноморской диете и смертностью, никаких заметных подобных зависимостей между большинством отдельных компонентов диеты и смертностью замечено не было [Frank B. et al., 2003]. Одно из возможных объяснений таких результатов состоит в том, что эффект употребления отдельных питательных веществ или продуктов может быть недостаточно большим, чтобы быть замеченным, тогда как совокупный эффект употребления множества компонентов диеты может быть существенным. Кроме того, возможен синергический или интерактивный эффект взаимодействия питательных веществ или продуктов, составляющих диету [Frank B. et al., 2003].

~ 60 ~