6 курс / Кардиология / Омега_3_полиненасыщенные_жирные_кислоты_в_современной_кардиологической

ния и, в частности атеросклероз, могут быть связаны с дефицитом длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот.

Подтверждением гипотезы Sinclair Н.М. явились результаты проведенных датскими учеными Bang H.O. и Dyberg J эпидемиологических исследований в конце 70–х годов прошлого столетия.

Изучая кровь эскимосов – инуитов, Bang H.O. и Dyberg J. в 1975 году обнаружили, что несмотря на низкое содержание фруктов, овощей и сложных углеводов, и на одинаково высокое содержание насыщенных жиров и холестерина в ежедневном рационе у жителей Гренландии и Дании, тем не менее, эскимосы Гренландии имели более низкие сывороточные уровни триглицеридов (ТГ) (p<0,005) и общего холестерина (ХС) (p<0,005) за счет сниженного содержания атерогенных липопротеидов низкой (ЛПНП) (p<0,02) и очень низкой плотности (ЛПОНП), чем у сопоставимых по возрасту жителей Дании. [Bang H.O. et al., 1971] (табл. 2.1.1.). Концентрация антиатерогенных липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) у эскимосов оказался выше, чем у континентальных датчан. [Bang H.O., Dyerberg J., 1972, 1980; Bang H.O. et al., 1971; Dyerberg J. et al., 1975].

Taблица 2.1.1. Характеристика диеты и липидов крови эскимосов Гренландии и жителей Дании (Bang H.O. et al., 1971)

При этом у инуитов Гренландии было отмечено высокое содержание ω–3 ПНЖК (эйкозапентаеновой – ЭПК и докозагексаеновой – ДГК) в плазме крови, при низком содержании ω–6 ПНЖК (линолевой и арахидоновой кислот), по сравнению с датчанами [Dyerberg J. et al., 1975]. Отношение – ω–6/ω–3 ПНЖК в диете эскимосов составило 0,36 (5:14), а в диете датчан 3,33 (10:3) [Bang H.O. et al., 1980].

~ 21 ~

Для объяснения этих фактов было сделано предположение о позитивной роли ω–3 ПНЖК (ЭПК и ДГК) в качестве защитного фактора, который обозначили термином «эскимосский фактор» [Dyerberg J., 1989] и как эффективного средства первичной и вторичной профилактики ССЗ

[Balk E.M. et al., 2006].

Первые сообщения о возможной роли ω–3 ПНЖК в профилактике сердечно–сосудистых заболеваний появились в 1980 году, когда были опубликованы результаты датского эпидемиологического исследования (период наблюдения 1950–1974 гг., количество участников 1800 человек), показавшего, что у эскимосов, проживающих в Гренландии, по сравнению с датчанами, живущими на континенте, практически не наблюдается мультифокальный атеросклероз, инфаркт миокарда, сахарный диабет, бронхиальная астма, тиреотоксикоз и псориаз [Kromann N., Green A., 1980], а также летальность от ишемической болезни сердца [Bjerregaard P., Dyerberg J., 1988] была ниже среди инуитов Гренландии по сравнении с датчанами. Выявленные различия объясняли особенностями рациона гренландских эскимосов, включающего морские продукты – преимущественно мясо тюленей и китов. Основную долю нутриентов эскимосы, как и многие народы Севера, получают из жирной морской рыбы (лосось, сельдь, треска, тунец) и мяса морских млекопитающих (киты, тюлени). Как оказалось, потребление ω–3 ПНЖК эскимосами составляло в среднем 13 г/сут, тогда как в большинстве популяций оно не превышало 1 г/сут.

Примерно в то же время, одновременно с исследованиями Bang H.O. и Dyberg J., (1975) было проведено несколько эпидемиологических исследований в Китае, результаты которых также показали, что морепродукты, богатые ω–3 ПНЖК, предотвращает развитие ИБС и инсульта.

Ученые из Китайской академии Медицинских наук в Пекине отметили, что самый низкий уровень заболеваемости ИБС (0,6%) в Китае был у рыбаков с архипелага Чжоушань (группа островов в Восточно–Китайском море). [Cheng T.O., Paul D., 1975]. Также учеными было отмечено, что в провинции Синьцзян заболеваемость ИБС среди кочевников, преимущественно потребляющих животные жиры, была в восемь раз выше (19,75%), чем в среднем популяции (2,46%) этой провинции. [Cheng T.O., 2004].

Ассоциация между потреблением рыбы и низкой распространенностью ИБС в Китае была подтверждена данными проспективного исследования проведенным в Шанхае, [Yuan J.M. et al., 2001]. С 1986 по 1989 гг. было обследовано 18244 мужчин в возрасте 45–64 лет. Было установлено, что мужчины, которые потребляли ≥200 г рыбы / моллюсков в неделю (≥4 порций в неделю), имели относительный риск смертности от острого инфаркта миокарда (ОР=0,41; 95%ДИ: 0,22–0,78) по сравнению с мужчинами употребляющими <50 г рыбы/моллюсков в неделю. В тоже время сниж е- нием риска смерти от инсульта и ИБС

~ 22 ~

Более десятка исследований проведенных позже в регионах, где наблюдались схожие пищевые традиции (Япония, страны средиземноморского региона) подтвердили выводы исследований проведенных в Китае и Гренландии о том, что высокое потребление рыбы и морских продуктов, содержащих длинноцепочечные ω–3 ПНЖК – эйкозапентаеновую и докозагексаеновую кислоты, оказывало благоприятное действие на концентрации липидов и липопротеидов и снижало уровень заболеваемости и смертности от сердечно–сосудистых заболеваний. [Siscovick D.S. et al., 2003; Din J.N. et al., 2004; Lee J.H. et al., 2008; William H., 2008].

2.2. ИССЛЕДОВАНИЯ ПОСВЯЩЕННЫЕ ИЗУЧЕНИЮ ВЛИЯНИЕ Ω–3 ПНЖК НА РИСК РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНО–СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Проведенные за последнее время исследования, как рандомизированные, так и обсервационные, подтвердили связь между потреблением жирных сортов рыбы (лосось, тунец, сардины, макрель) и риском сердеч- но–сосудистых заболеваний, объяснив данный факт возможным кардиопротективным действием содержащихся в рыбьем жире длинноцепочечных ω–3 ПНЖК.

Существенную связь между употреблением продуктов моря и уменьшением риска развития ишемической болезни сердца показали такие исследования, как: «Zutphen study» (1985), «Multiple risk factor interventional trial» (1992), «Honolulu heart program» (1996), «Lyon diet heart study» (1999), «JPHC Study» (2006), «Danish National Birth Cohor» (2012).

В рамках крупного эпидемиологического проспективного исследо-

вания The Honolulu Heart Program (HHP), проведенного в период с 1965 по

1988 год, в котором приняли участие 8006 мужчин – американцев японского происхождения в возрасте от 45 до 65 лет, проживающих острове Оаху (Гавайи, США), оценивали влияние диеты, богатой рыбой (систематическое употребление рыбы >2 раза в неделю) на распространенность и летальность от ИБС [Rodriguez B.L. et. al., 1996]. В качестве фактора риска ИБС рассматривали курение сигарет (20–30 и более в день).

Анализ результатов этого исследования показал, что для тех, кто имел низкий уровень потребления рыбы, заболеваемость ИБС увеличивалась с количеством выкуриваемых за день сигарет. Показатели заболеваемости составили 4,5, 8,0 и 11,6 на 1000 человеко–лет среди мужчин, которые курили <20, от 20 до 30 и >30 сигарет/сутки, соответственно (табл.2.2.1.). Напротив, среди курящих в настоящее время, которые имели высокий уровень потребления рыбы, заболеваемость ИБС не имела никакой связи с количеством выкуриваемых сигарет/сутки. Похожие результаты были получены при анализе смертность от ИБС. Для курильщиков, которые указали на низкое потребление рыбы, смертность от ИБС возрастала

~ 23 ~

с увеличением количества сигарет/сутки (2,3, 3,1 и 6,9 смертей на 1000 че- ловеко–лет, соответственно). Среди курильщиков с высоким потреблением рыбы, подобной ассоциация между количеством выкуриваемых сигарет/сутки и смертностью от ИБС не наблюдалось.

Среди лиц с низким потреблением рыбы, относительный риск развития ИБС увеличивался в зависимости от количества выкуриваемых сигарет в сутки. Относительный риск составил 0,38, 0,61, и 1,0 для субъектов, которые курили <20, от 20 до 30 и >30 сигарет/сутки, соответственно (рис.2.2.1.). Cреди пациентов с высоким потреблением рыбы подобной зависимости не отмечалось.

Таблица 2.2.1. Показатели заболеваемости ИБС и смертности от неё в зависимости от потребления рыбы и статуса курения:The Honolulu Heart Program (Rodriguez B.L. et al., 1996)

Рисунок 2.2.1. Относительный риск заболеваемости ИБС в завистмости от потреблением рыбы и курения среди курильщиков:

The Honolulu Heart Program (Rodriguez B.L. et al., 1996)

~ 24 ~

Аналогичные соотношения были отмечены и при оценки смертности от ИБС (рис.2.2.2.). Вместе с тем, в группе с самым высоким статусом курения (>30 сигарет/сутки), регулярно употреблявших рыбу (≥2раз в неделю), выявлена статистически значимая (p<0,01) обратная корреляция риска смертности от ИБС (ОР=0,5; 95%ДИ: 0,28–0,91) (рис.2.2.2.).

Исследователи пришли к выводу о том, что отрицательное действие курения на сердце (раннее развитие и более тяжелое течение ИБС) нивелируется у лиц, употребляющих систематически рыбу 2 раза в неделю и более.

Рис.2.2.2. Относительный риск смертности от ИБС в завистмости от потреблением рыбы и курения среди курильщиков: The Honolulu Heart Program (Rodriguez B.L. et al., 1996)

В проспективном исследовании Danish National Birth Cohort сотрудниками Statens Serum Institut в г. Копенгагене (Дания) была изучена взаимосвязь между потреблением ω–3 ПНЖК и сердечно–сосудистым риском у молодых женщин [Strøm M. et al., 2012]. Для этого они провели анализ данных 48 627 участниц, средний возраст которых составил 29,9 года. В течение среднего периода наблюдения 8 лет было зарегистрировано 577 событий: 328 случаев госпитализации по причине гипертонической болезни, 146 случаев заболевания сосудов головного мозга и 103 случая ишемической болезни сердца, потребовавшей госпитализации.

Согласно результатам исследования, молодые женщины, в рационе питания которых практически не содержалась рыба или ω–3 ПНЖК, имели повышенный сердечно–сосудистый риск. Женщины, которые во время беременности потребляли в среднем <3,0 г рыбы в день, примерно на 50% чаще госпитализировались по причине сердечно–сосудистых событий, чем участницы, ежедневный рацион которых включал >30 г рыбы (ОР=1,54).

~ 25 ~

Аналогичные результаты были получены после перерасчета суточного потребления всех ω3–ПНЖК (ОР 1,91) и учета потенциальных факторов рис-

ка (ОР=2,89) [Strøm M. et al., 2012].

Вкогортного эпидемиологического исследовании Japan Public Health Center–Based Study (JPHC Study) изучали связь между высоким потреблением рыбы, ω–3 ПНЖК и риском развития ишемической болезни сердца.

[Iso H. et al., 2006].

Висследовании участвовала популяционная выборка из 27 063 японских мужчин и 27 435 японских женщин в возрасте от 40 до 59 лет, не имеющие в начале исследования (1990–1992гг.) в предварительном диагнозе рака и сердечно–сосудистых заболеваний. Закончилось исследование

в2001 году. За время наблюдения было зарегистрировано 258 случаев ИБС (198 определенными инфарктов миокарда, 23 вероятных ИМ и 37 случаев внезапной сердечной смерти), из которых 196 было несмертельных и 62 фатальных коронарных события.

По данным 11–летнего наблюдения, у лиц с наибольшим квинтилем потребления рыбы – 8 раз в неделю (среднее потребление 180 г/д), по сравнению с самым низким – один раз в неделю (среднее потребление 23 г/д), относительный риск развития ишемической болезни сердца составил: (ОР=0,63; 95%ДИ: 0,38–1,04), для определенного инфаркта миокарда (ОР=0,44; 95%ДИ: 0,24–0,81) и для внезапной сердечной смерти (ОР=1,14; 95%ДИ: 0,36–3,63) соответственно. Значимое снижение относительного риска было отмечено для нефатальных коронарных событий (ОР=0,43; 95%ДИ:0,23–0,81), в отличие от фатальных событий (ОР=1,08; 95%ДИ: 0,42–2,76). Сильные обратные ассоциации были отмечены между потреблением ω–3 ПНЖК и риском развития определенного ИМ (ОР=0,35; 95%ДИ: 0,18–0,66), а также риском развития нефатальных коронарных со-

бытий с (ОР=0,33; 95%ДИ: 0,17–0,63).

Исследователи пришли к выводу, что по сравнению со скромным потреблением рыбы (один раз в неделю или 20 г/сутки), более высокое потребление было связано со значительным снижением среди лиц среднего возраста риска развития ишемической болезни сердца, и в первую очередь нефатальных сердечно–сосудистых осложнений [Iso H. et al., 2006].

Вэпидемиологическом исследовании, выполненном в Танзании (Африка), оценивали влияние диеты на риск развития ИБС [Njelekela M. et. al., 2005]. В исследовании приняли участие 105 жителей трех областей Танзании – города Dar es Salaam, сельскохозяйственного района Handeni и скотоводческого района Monduli в возрасте 47–57 лет. Частота потребления рыбы, мяса, кокосового молока и фруктов была достоверно выше у жителей Dar es Salaam (p<0,001) по сравнению с проживающими в Handeni и Monduli. Представители племени масаи из района Moduli отличались наибольшим употреблением количества молока в неделю (p<0,0001) и наименьшим – рыбы (p<0,001). Среди обследуемых района Handeni был

~26 ~

самый высокий показатель распространенности потребления зеленых овощей (p<0,0001). Процентное соотношение арахидоновой и докозагексаеновой кислот в плазме фосфолипидов было самым низким среди проживающих в Monduli (p<0,0001). Распространенность выбранных факторов риска ИБС была выше среди горожан. Авторы исследования отметили, что частота потребления рыбы в неделю отрицательно коррелировала с уровнем в плазме крови общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и гликозилированного гемоглобина. Процентное соотношение ω–3 ПНЖК в фосфолипидах плазмы крови положительно коррелировало с частотой употребления рыбы в неделю.

Анализ результатов исследования показал, что существуют значительные различия в рационе питания среди жителей различных областей Танзании, участвовавших в исследовании, а употребление в пищу рыбы имело обратную зависимость с отдельными факторами риска ИБС

[Njelekela M. et. al., 2005].

С 1996 по 1998 гг. Okuda N. с соавторами (2005) в рамках эпидемиологического исследования INTERLIPID study оценивали влияние диеты в двух сопоставимых группах японцев, проживающих в Японии и употребляющих традиционную японскую пищу (672 человека), и японцев, проживающих на Гавайских островах и питающихся так же, как население западных стран (676 человек) [Okuda N. et al., 2005]. Характеристика питания обеих групп японцев уточнялась на основании опроса (набор продуктов в течение суток). Было обнаружено, что у коренных японцев в питании преобладали ω–3 ПНЖК, а содержание холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) у них было значительно более высоким, чем у японцев, проживающих на Гавайях.

Для мужчин потребление ω–3 ПНЖК в Японии составило 1,32 г/в день против 0,47 г/в день на Гавайях (p<0,001). У женщин, потребление ω– 3 ПНЖК было выше в Японии чем на Гавайях (p<0,001), в то время как по уровням холестерина ЛПВП существенных отличий найдено не было (p=0,752). После поправки на возраст, индекс массы тела, физическую активность, число выкуриваемых сигарет в день, потребление алкоголя и гормональную заместительную терапию (для женщин), была выявлена положительная связь между потреблением ω–3 ПНЖК и содержанием холестерина ЛПВП у мужчин (p=0,011). Подобной ассоциации у женщин выявлено не было.

Результаты исследования свидетельствуют о том, что у коренных японцев, систематически употреблявших в пищу морепродукты, концентрация в плазме крови антиатерогенных липопротеинов высокой плотности была статистически значимо выше, чем у японцев, проживающих на Гавайях. Эта непосредственная связь диеты ω–3 ПНЖК с серологическим холестерином ЛПВП может частично объяснить низкую летальность от

~ 27 ~

ишемической болезни сердца среди японских мужчин [Okuda N. et al., 2005].

Вторая клиническая ситуация, при которой доказан положительный эффект ω–3 ПНЖК – сердечная недостаточность.

Ранее в эпидемиологических исследованиях было показано, что потребление жирных сортов рыбы, богатых ω–3 ПНЖК, снижает вероятность развития СН.

В исследовании Cardiovascular Health Study, включавшем 4738 паци-

ентов в возрасте 65 лет и старше исходно не страдавших застойной се р- дечной недостаточностью (ЗСН), изучали диету обогащенную пищевыми источниками ω–3 былоПНЖК [Mozaffarian D. et al., 2005a].

Рисунок 2.2.3. Потребление рыбы и вероятность развития сердечной недостаточности (Mozaffarian D. et al., 2005a)

A – Тунец или другая рыба

В– Жаренная рыба или сэндвичи с рыбой

~28 ~

За 12 лет наблюдения было зарегистрировано 955 случаев ЗСН. Отмечено, что чем больше был прием в пищу жира морских рыб, тем меньше был риск ЗСН (р=0,009). Так, по сравнению с участниками, употребляющими рыбу реже одного раза в месяц, те, кто ел вареную или запеченную рыбу 1–2 раза в неделю, имели риск ЗСН на 20% ниже. Участники, употребляющие рыбу 3–4 раза в неделю, снижали свой риск ЗСН на 31%, более 5 раз в неделю – на 32% (рис. 2.2.3.А) Однако у любителей жареной рыбы риск ЗСН, напротив, несколько увеличивался – отчасти это было обусловлено сопутствующими особенностями образа жизни (рис. 2.2.3.В). Кроме того, оказалось, что плазменные уровни фосфолипидов ω–3 ПНЖК не коррелируют с потреблением рыбы. По мнению авторов, это связано с тем, что участники потребляли в основном белую рыбу, с небольшим содержанием жира. Среди участников с максимальным потреблением ω–3 ПНЖК кислот (4–ая квартиль) риск ЗСН снижался на 37% [Mozaffarian D. et al., 2005a].

Эти результаты позже были подтверждены результатами проспек-

тивного исследовании ARIC (Atherosclerosis Risk in Community study) [Yamagishi K. et al., 2008b].

Рисунок 2.2.4. Многомерное соотношение риска и 95% доверительный интервал сердечной недостаточности в соответствии с квинтилями насыщенных жирных кислот (мужчины и женщины вместе) (Yamagishi K. et al., 2008b).

В течение 14,3 лет изучалась взаимосвязь между плазменными уровнями жирных кислот и сердечной недостаточностью. Для этого был прове-

~ 29 ~

дён анализ данных 3592 участников, в возрасте от 45 до 64 лет, не имевших в начале исследования (1987–1989 гг.) ИБС, инсульта и СН. Всем обследуемым были определены плазменные эфиры холестерина и фосфолипидные жирные кислоты.

Согласно результатам исследования, в 2003 году было зарегистрировано 197 случаев СН (у 110 мужчин и 87 женщин). После поправки на возраст и другие факторы риска отмечено, что более высокие уровни насыщенных жирных кислот, особенно миристиновой (14:00) кислоты, были положительно связаны с инцидентами СН как у мужчин, так и у женщин

(рис 2.2.4.).

Более высокие уровни арахидоновой (20:3, ω–6) кислоты и длинноцепочечных ω–3 ПНЖК, особенно докозагексаеновой (22:6, ω–3) кислоты, были обратно связаны с инцидентами СН у женщин, но не у мужчин (рис. 2.2.5.). Взаимосвязи между инцидентами СН и плазменными уровнями альфа–линоленовой и эйкозапентаеновой кислот выявлено не было.

Рисунок 2.2.5. Многомерное соотношение риска и 95% доверительный интервал сердечной недостаточности в соответствии с квинтилями докозагексаеновой кислоты (только для женщин) (Yamagishi K. et al., 2008b).

Ученые пришли к выводу, что более высокие уровни насыщенных жирных кислот могут увеличить риск развития СН как у мужчин, так и у женщин. В свою очередь арахидоновая кислота и длинноцепочечные ω–3 ПНЖК могут снизить риск СН у женщин [Yamagishi K. et al., 2008b].

Еще одно эпидемиологическое проспективное исследование The JACC (Japan Collaborative Cohort Study for Evaluation of Cancer Risk) Study

~ 30 ~