4 курс / Дерматовенерология / Клиническая_дерматология_и_венерология_2020_06
.pdf
Специальные исследования |
Special studies |
гинальные таблетки) у пациенток с вульвовагинальным кандидозом.
Материал и методы
В исследование включены 60 женщин в возрасте от 18 до 50 лет с диагнозом «вульвовагинальный кандидоз», распределенные в группы по 20 человек в зависимости от применяемой терапии: 1-я группа — клотримазол 2%, крем интравагинально и наружно (при необходимости) ежедневно в дозе 5 г в течение 3 дней, 2-я группа — клотримазол 2%, крем интравагинально и наружно (при необходимости) ежедневно в дозе 5 г в течение 6 дней, 3-я группа — клотримазол, вагинальные таблетки ежедневно в дозе 100 мг в течение 6 дней.
Интенсивность субъективных симптомов (зуд/ жжение в области половых органов, патологические выделения из половых путей) определяли с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ, Visual Analog Scale — VAS), представляющей собой 10-сантиме- тровую линейку, на которой пациент отмечает выраженность симптомов. Один сантиметр шкалы соответствует 1 баллу ощущений пациента: 0–3 балла — симптомы легкой степени, 3–7 баллов — средняя выраженность симптомов, 7–10 баллов — ярко выраженные (тяжелые) симптомы заболевания. Объективные симптомы заболевания до и после лечения оценивал врач по шкале интенсивности объективных симптомов: 0 — отсутствие симптомов, 1 — слабое, 2 — умеренное, 3 — сильное проявление симптомов.
При микроскопическом исследовании нативного и/или окрашенных метиленовым синим и по Граму препаратов определяли наличие вегетирующих форм дрожжеподобных грибов (псевдомицелий, почкующиеся формы). Результаты микроскопического исследования подтверждали культуральной видовой идентификацией грибов рода Candida и при необходимости методом ПЦР в режиме реального времени.
Клиническую и лабораторную оценку эффективности проводимой терапии осуществляли через 14 и 30 дней после ее окончания.
Статистический анализ полученных результатов проводили на персональном компьютере с Microsoft Windows 10 с использованием непараметрических методов в программе Statistica-8 и Microsoft Exel 365. Сравнение двух рядов данных по их средним величинам и величинам стандартных отклонений проводили с использованием t-критерия Стьюдента. При уровне значимости p<0,05 различия считались статистически достоверными.
Результаты
Основной причиной обращения за медицинской помощью у всех обследованных пациенток являлось наличие выраженных и/или ярко выражен-
ных субъективных проявлений вульвовагинального кандидоза (зуд/жжение и выделения из половых путей творожистого или сливкообразного характера). Явления диспареунии отмечали 18 (90%) пациенток 1-й группы и все пациентки 2-й и 3-й групп. На момент окончания терапии об отсутствии указанных симптомов свидетельствовали 17 (85%) пациенток 1-й группы, 20 (100%) пациенток 2-й группы и 15 (75%) пациенток 3-й группы. У 3 (15%) пациенток 1-й группы сохранялись легкие симптомы зуда и жжения и незначительные вагинальные выделения. В 3-й группе 2 (10%) пациентки отметили отсутствие положительной динамики субъективных проявлений после проведенной терапии (сохранялись ярко выраженные симптомы жжения
изуда, обильные вагинальные выделения и болезненность при половых контактах), а 3 пациентки — незначительную динамику клинических проявлений (снижение интенсивности симптомов заболевания до умеренно выраженных). Через 14 дней после окончания терапии легкие субъективные симптомы вульвовагинального кандидоза сохранялись у 2 (10%) пациенток 1-й группы и 3 (15%) пациенток 3-й группы, а 2 (10%) пациентки 3-й группы свидетельствовали о наличии выраженного зуда в области половых органов и выделений из половых путей творожистого характера. Через 30 дней после лечения отсутствие симптомов заболевания отметили 18 (90%) пациенток 1-й группы, 20 (100%) пациенток 2-й группы и 16 (80%) пациенток 3-й группы.
Оценивая скорость наступления терапевтического эффекта, 30 (75%) пациенток 1-й и 2-й групп
и5 (25%) пациенток 3-й группы отметили значимое снижение интенсивности субъективных симптомов в первые 3 дня лечения. Остальные пациентки свидетельствовали о положительной динамике клинических проявлений с 4-го по 7-й день терапии (рисунок).
Отсутствие объективных симптомов вульвовагинального кандидоза на протяжении всего периода наблюдения после проведенной терапии регистрировали у всех пациенток 2-й группы. В 1-й группе через 14 дней после лечения умеренно выраженные гиперемия и вагинальные творожистые выделения
Скорость наступления терапевтического эффекта у пациенток, %. |
The time of the onset of the therapeutic effect in patients, %.
Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2020, Vol. 19, No. 6 |
857 |
Специальные исследования Special studies
сохранялись у 1 (5%) пациентки, а слабо выражен- |
1-й группы, 100% пациенток 2-й группы и 75% паци- |
ные симптомы — у 2 (10%) пациенток, через 30 дней |
енток 3-й группы, через 30 дней после лечения — со- |
после завершения терапии умеренно выраженные |
ответственно у 95, 100 и 80% пациенток. |
симптомы вульвовагинального кандидоза наблюдали |
По результатам микроскопического исследова- |
только у 1 (5%) пациентки этой группы. В 3-й группе |
ния вагинального отделяемого через 14 дней после |
у 4 (20%) пациенток объективные симптомы заболе- |
лечения псевдомицелий грибов рода Candida выяв- |
вания (гиперемия и отечность слизистых оболочек, |
лен у 5 (25%) пациенток 1-й группы и 4 (20%) па- |
творожистые вагинальные выделения) сохранялись |
циенток 3-й группы, при этом бластоспоры грибов |
как через 14, так и через 30 дней после окончания ле- |
у 3 (15%) пациенток 1-й группы не определялись, |
чения (табл. 1). |
а повышенное количество лейкоцитов регистриро- |
Таким образом, отсутствие клинических симптовалось только у 2 (10%) пациенток 3-й группы. Че-
мов вульвовагинального кандидоза через 14 дней по- |
рез 30 дней после проведенной терапии микроско- |
|||||||||
сле окончания терапии установлено у 85% пациенток |
пические признаки вульвовагинального кандидоза |
|||||||||
Таблица 1. Объективные симптомы вульвовагинального кандидоза у пациенток до и после лечения |
|
|
|
|||||||
Table 1. Symptoms of vulvovaginal candidiasis in patients before and after treatment |
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Клинический симптом |
|
|
|
|
|
Интенсивность симптомов |
гиперемия |
отек |
|
вагинальные |
экскориации |
трещины |
||||
|
выделения |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
абс. |
% |
абс. |
% |
абс. |
% |
абс. |
% |
абс. |
% |
|
|
|
До лечения: |
|
|
|
|
|
||
1-я группа |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0 |
0 |
— |
0 |
— |
0 |
— |
17 |
85* |
16 |
80* |
1 |
5 |
25 |
5 |
25 |
2 |
10 |
1 |
5 |
2 |
10 |
2 |
8 |
40* |
8 |
40* |
9 |
45* |
1 |
5 |
1 |
5 |
3 |
7 |
35* |
7 |
35* |
9 |
45* |
1 |
5 |
1 |
5 |
2-я группа |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0 |
0 |
— |
0 |
— |
0 |
— |
17 |
85* |
15 |
75 |
1 |
1 |
5 |
2 |
10 |
0 |
— |
3 |
15 |
2 |
10 |
2 |
10 |
50 |
8 |
40 |
10 |
50 |
0 |
— |
3 |
15 |
3 |
9 |
45 |
10 |
50 |
10 |
50 |
0 |
— |
0 |
— |
3-я группа |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0 |
0 |
— |
2 |
10 |
0 |
— |
18 |
90* |
20 |
100* |
1 |
0 |
— |
1 |
5 |
1 |
5 |
2 |
10 |
0 |
— |
2 |
10 |
50* |
7 |
35 |
9 |
45 |
0 |
— |
0 |
— |
3 |
10 |
50* |
10 |
50* |
10 |
50 |
0 |
— |
0 |
— |
|
|
|
Через 14 дней после лечения: |
|
|
|
|
|
||
1-я группа |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0 |
17 |
85 |
17 |
85 |
17 |
85* |
20 |
100* |
20 |
100* |
1 |
2 |
10 |
2 |
10 |
2 |
10 |
0 |
— |
0 |
— |
2 |
1 |
5 |
1 |
5 |
1 |
5 |
0 |
— |
0 |
— |
2-я группа |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0 |
20 |
100* |
20 |
100* |
20 |
100* |
20 |
100* |
20 |
100* |
3-я группа |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0 |
16 |
80* |
17 |
85* |
16 |
80* |
19 |
95* |
20 |
100* |
1 |
2 |
10 |
2 |
10 |
2 |
10 |
1 |
5 |
0 |
— |
2 |
2 |
10 |
1 |
5 |
2 |
10 |
0 |
0 |
— |
— |
|
|
|
Через 30 дней после лечения: |
|
|
|
|
|
||
1-я группа |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0 |
19 |
95* |
19 |
95* |
19 |
95* |
20 |
100* |
20 |
100* |
2 |
1 |
5 |
1 |
5 |
1 |
5 |
0 |
— |
0 |
— |
2-я группа |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0 |
20 |
100* |
20 |
100* |
20 |
100* |
20 |
100* |
20 |
100* |
3-я группа |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0 |
16 |
80* |
17 |
85* |
16 |
80* |
19 |
95* |
20 |
100* |
1 |
2 |
10 |
2 |
10 |
2 |
10 |
1 |
5 |
0 |
— |
2 |
2 |
10 |
1 |
5 |
2 |
10 |
0 |
— |
0 |
— |
Примечание. * — p<0,05.
858 |
Клиническая дерматология и венерология 2020, Т. 19, № 6 |
Специальные исследования Special studies
выявлены у 2 (10%) пациенток 1-й группы и 5 (25%) |
цидивирующий). При этом в связи с ростом устой- |
пациенток 3-й группы, лейкоцитарная реакция — |
чивости грибов рода Candida к системным антими- |
соответственно у 1 (5%) и 2 (10%) пациенток. У всех |
котическим препаратам (особенно к флуконазолу) |
пациенток 2-й группы после проведенной терапии |
в терапии острого инфекционно-воспалительного |
при микроскопическом исследовании вагинального |
процесса предпочтительным является использова- |
отделяемого исследуемые параметры соответствова- |
ние местнодействующих лекарственных средств [10]. |
ли норме (табл. 2). |
Характерными клиническими признаками вуль- |
Согласно данным культурального исследования, |
вовагинального кандидоза, помимо патологических |
у 86,7% пациенток на момент включения в исследо- |
вагинальных выделений, являются гиперемия и отеч- |
вание идентифицированы C. albicans, виды non-albi- |
ность слизистых оболочек половых органов, сопрово- |
cans (C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis и C. tropicalis) |
ждаемых выраженной субъективной симптоматикой, |
выявлены у 8 (13,3%) пациенток. После проведен- |
существенно снижающей качество жизни женщин. |
ного лечения дрожжеподобные грибы рода Candida |
Это обосновывает применение топической терапии, |
обнаружены у 2 (10%) пациенток 1-й группы (C. al- |
позволяющей в короткие сроки создать в очаге воспа- |
bicans в количестве 102 КОЕ/мл) и у 4 (20%) пациен- |
ления высокую концентрацию препарата при его ми- |
ток 3-й группы (у 1 пациентки C. glabrata в количе- |
нимальной системной адсорбции и значительно сни- |
стве 102 КОЕ/мл и у 3 пациенток C. albicans в коли- |
зить интенсивность клинических симптомов. |
честве более 103 КОЕ/мл) (табл. 3). |
У 85–100% обследованных нами пациенток вуль- |
|
вовагинальный кандидоз сопровождался наличием |
Обсуждение |
субъективных (зуд, жжение, диспареуния) и объек- |
|
тивных (гиперемия, отечность слизистых оболочек) |
Согласно мнению российских и зарубежных ис- |
признаков воспаления, а также выраженной лейко- |
следователей, тактика лечения вульвовагинально- |
цитарной реакцией (66,7%). Комбинированное (ин- |
го кандидоза должна определяться с учетом формы |
травагинальное и наружное) применение клотри- |
инфекционного процесса (острый, хронический ре- |
мазола в форме 2% крема привело к достоверному |
Таблица 2. Результаты микроскопического исследования вагинального отделяемого у пациенток 1, 2 и 3 групп до и после лечения
Table 2. Results of microscopic examination of vaginal discharge of patients from groups 1, 2 and 3 before and after treatment
Исследуемый показатель |
До лечения |
Через 14 дней после лечения |
Через 30 дней после лечения |
||||
абс. |
% |
абс. |
% |
абс. |
% |
||
|
|||||||
|
|
1-я группа: |
|
|
|
||
Candida: |
|
|
|
|
|
|
|
псевдомицелий |
20 |
100* |
5 |
25 |
2 |
10 |
|
бластоспоры |
20 |
100* |
2 |
10 |
2 |
10 |
|
Лейкоциты более10 в поле зрения |
13 |
65* |
0 |
0 |
1 |
5 |
|
|
|
2-я группа: |
|
|
|
||
Candida: |
|
|
|
|
|
|
|
псевдомицелий |
20 |
100* |
0 |
0 |
0 |
0 |
|
бластоспоры |
20 |
100* |
0 |
0 |
0 |
0 |
|
Лейкоциты более10 в поле зрения |
14 |
70* |
0 |
0 |
0 |
0 |
|
|
|
3-я группа: |
|
|
|
||
Candida: |
|
|
|
|
|
|
|
псевдомицелий |
20 |
100* |
4 |
20 |
5 |
25 |
|
бластоспоры |
20 |
100* |
4 |
20 |
5 |
25 |
|
Лейкоциты более 10 в поле зрения |
13 |
65* |
2 |
10 |
2 |
10 |
|
Примечание.* — p<0,05.
Таблица 3. Результаты культурального исследования вагинального отделяемого у пациенток 1, 2 и 3 групп до и после лечения
Table 3. Results of a culture-based method of vaginal discharge of patients before and after treatment
Вид гриба |
|
1-я группа |
|
|
2-я группа |
|
|
3-я группа |
|
||||
до лечения |
после лечения |
до лечения |
после лечения |
до лечения |
после лечения |
||||||||
рода Candida |
|||||||||||||
абс. |
% |
абс. |
% |
абс. |
% |
абс. |
% |
абс. |
% |
абс. |
% |
||
|
|||||||||||||
C. albicans |
16 |
80 |
2 |
10 |
18 |
90 |
— |
— |
18 |
90 |
3 |
15 |
|
C. glabrata |
2 |
10 |
— |
— |
2 |
10 |
— |
— |
1 |
5 |
1 |
5 |
|
C. krusei |
1 |
5 |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
|
C. parapsilosis |
1 |
5 |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
|
C. tropicalis |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
1 |
5 |
— |
— |
|
Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2020, Vol. 19, No. 6 |
859 |
Специальные исследования |
Special studies |
уменьшению клинических признаков воспаления
у17 (85%) пациенток в течение 3 дней, что превысило аналогичные показатели при более длительном курсе терапии клотримазолом в дозе 100 мг и в форме вагинальных таблеток. Мы дополнительно проанализировали анамнестические данные пациенток 1-й группы, у которых не достигнута клиническая эффективность лечения, установлено, что в течение предшествующего года у женщин регистрировалось от 2 до 4 эпизодов заболевания. По нашему мнению, для пациенток с острыми формами вульвовагинального кандидоза и наличием рецидивов заболевания в анамнезе предпочтительным будет 6-дневый курс терапии клотримазолом в форме 2% крема. В настоящем исследовании именно такая схема лечения показала максимальную терапевтическую эффективность: применение препарата клотримазол 2%, крем в течение 6 дней привело к клиническому излечению
у100% пациенток 2-й группы.
Эффективность терапии вульвовагинального кандидоза также должна быть подтверждена лабораторными методами. В проведенном исследовании у 2 (10%) пациенток 1-й группы через 14 и 30 дней после терапии выявлено сохранение вегетирующих форм дрожжеподобных грибов. В 3-й группе через 14 дней вегетирующие формы дрожжеподобных грибов обнаружили у 4 (20%) пациенток, а через 30 дней — у 5 (25%) пациенток; данные показатели сопровождались сохранением повышенного количества лейкоцитов у 2 (10%) пациенток через 14 и 30 дней после лечения. При культуральном исследовании после проведенного лечения грибы Candida были обнаружены у 2 (10%) пациенток 1-й груп-
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: М.Р. Рахматулина Сбор и обработка материала: М.Р. Рахматулина,
Н.В. Большенко, Э.Н. Тарасенко Статистическая обработка: Н.В. Большенко Написание текста: М.Р. Рахматулина, Н.В. Большенко, Э.Н. Тарасенко Редактирование: М.Р. Рахматулина
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1.Yano J, Sobel JD, Nyirjesy P, Sobel R, Williams VL, YuQ, Noverr MC, Fidel PL Jr. Current patient perspectives of vulvovaginal candidiasis: incidence, symptoms, management and post-treatment outcomes. BMC Womens Health. 2019;19(1):48.
https://doi.org/10.1186/s12905-019-0748-8
пы и 4 (20%) пациенток 3-й группы. Во 2-й группе абсолютная клиническая эффективность подтверждена отсутствием вегетирующих форм и роста дрожжеподобных грибов Candida, а также нормализацией показателей лейкоцитарной реакции.
Таким образом, выбор тактики терапии пациенток с вульвовагинальным кандидозом должен быть дифференцированным в зависимости от его клинической формы. При острых формах и отсутствии эпизодов заболевания в течение последнего года возможно назначение клотримазола 2% крема более коротким курсом (в течение 3 дней), а при наличии рецидивов заболевания целесообразно применение 6-дневного курса терапии. Комбинированное (наружное и интравагинальное) использование клотримазола 2% в форме крема приводит к быстрому устранению субъективных симптомов вульвовагинального кандидоза и оптимальному терапевтическому эффекту, а также обеспечивает сохранение полученного результата.
Заключение
Эффективность 3-дневного курса терапии вульвовагинального кандидоза препаратом клотримазол 2%, вагинальный крем превосходила таковую при 6-дневном применении клотримазола 100 мг в форме вагинальных таблеток. Пациенткам, у которых
ванамнезе зафиксированы эпизоды заболевания
втечение года, необходимо рекомендовать 6-днев- ный курс терапии клотримазолом 2%, продемонстрировавшим максимальные показатели терапевтической эффективности.
Authors’ contributions:
The concept and design of the study: M.R. Rakhmatulina Collecting and interpreting the data: M.R. Rakhmatulina, N.V. Bolshenko, E.N. Tarasenko
Statistical analysis: N.V. Bolshenko
Drafting the manuscript: M.R. Rakhmatulina, N.V. Bolshenko, E.N. Tarasenko
Revising the manuscript: M.R. Rakhmatulina
Financing. The study was done without sponsorship.
The authors declare no conflict of interest.
2.Denning DW, Kneale M, Sobel JD, Rautemaa-Richardson R. Global burden of recurrent vulvovaginal candidiasis: a systematic review. Lancet Infect Dis. 2018;18(11):339-347.
https://doi.org/10.1016/S1473-3099(18)30103-8
860 |
Клиническая дерматология и венерология 2020, Т. 19, № 6 |
Специальные исследования |
Special studies |
3.Клинические рекомендации Российского общества дерматовенерологов и косметологов «Урогенитальный кандидоз». Ссылка активна на 10.09.20.
Clinical guidelines of the Russian society of dermatovenerologists and cosmetologists «Urogenital candidiasis». Accessed Sept 10, 2020. (In Russ.). https://www.cnikvi.ru/docs/clinic_recs/klinicheskie- rekomendatsii-2019-2020/
4.Zhou X, Li T, Fan S, Zhu Y, Liu X, Guo X, Liang Y. The efficacy and safety of clotrimazole vaginal tablet vs. oral fluconazole in treating severe vulvovaginal candidiasis. Mycoses. 2016;59(7):419-428. https://doi.org/10.1111/myc.12485
5.Mendling W, Schlegelmilch R. Three-Day Combination Treatment for Vulvovaginal Candidosis with 200 mg Clotrimazol Vaginal Suppositories and Clotrimazol Cream for the Vulva is Significantly Better than Treatment with Vaginal Suppositories Alone — an Earlier, Multi-Centre, Placebo-Con- trolled Double Blind Study. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2014;74(4):355-360. https://doi.org/10.1055/s-0034-1368243
6.Cohen L. Treatment of vaginal candidosis using clotrimazole vaginal cream: single dose versus 3-day therapy. Curr Med Res Opin. 1985;9(8):520-523. https://doi.org/10.1185/03007998509109628
7.Quiroz Vázquez R, Guevara Correa LE. Treatment of Candida vulvovaginitis with clotrimazole in a 2% vaginal cream for 3 days. Ginecol Obstet Mex. 1982;50(298):25-28.
8.Keuser HR. Treatment of vaginal yeast infections. 2% Clotrimazole vaginal cream in 3-day therapy and 1% econazolenitrate vaginal cream in 7-day therapy; clinical comparison. Fortschr Med. 1981;99(27-28):1106-1108.
9.Mendling W, Brasch J, Cornely OA, Effendy I, Friese K, Ginter-Hansel- mayer G, Hof H, Mayser P, Mylonas I, Ruhnke M, Schaller M, Weissenbacher ER. Guideline: vulvovaginal candidosis (AWMF 015/072), S2k (excluding chronic mucocutaneous candidosis). Mycoses. 2015;58(1):1-15. https://doi.org/10.1111/myc.12292
10.WHO. Antimicrobial resistance: global report on surveillance. [Electronic resource]. Accessed Oct 10, 2020. https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/112642/9789241564748_ eng.pdf;%20jsessionid=4FBC55CE98DE36DE5A732F699E2277FD?sequence=1
Поступила в редакцию 12.10.2020
Received 12.10.2020
Принята к печати 19.10.2020
Accepted 19.10.2020
Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2020, Vol. 19, No. 6 |
861 |
Специальные исследования |
Special studies |
Клиническая дерматология и венерология |
Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology = |
2020, Т. 19, № 6, с. 863-867 |
Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya 2020, Vol. 19, No. 6, pp. 863-867 |
https://doi.org/10.17116/klinderma202019061863 |
https://doi.org/10.17116/klinderma202019061863 |
Изучение фунгицидной активности топических комбинированных глюкокортикостероидных препаратов, применяемых при лечении хронических рецидивирующих инфицированных дерматозов
© И.М. ХИСМАТУЛИНА1, С.А. ЛИСОВСКАЯ1,2, Е.В. ФАЙЗУЛЛИНА1, Е.С. ГУСАРОВА1, Р.И ВАЛИЕВА1,2
1ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Казань, Россия; 2ФБУН «Казанский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии» Роспотребнадзора, Казань, Россия
РЕЗЮМЕ Актуальность. При лечении хронических рецидивирующих инфицированных дерматозов (ХРИД) перед врачом нередко встает вопрос
о выборе наиболее эффективного лекарственного средства.
Цель исследования — изучение фунгицидной активности крема, содержащего бетаметазона дипропионат, клотримазол и гентамицина сульфат, и мази, содержащей гидрокортизона ацетат и окситетрациклина гидрохлорид.
Материал и методы. Оценку частоты встречаемости и видового разнообразия грибов у больных ХРИД проводили путем анализа жур-
налов учета микробиологического тестирования в лаборатории микологии КНИИЭМ за 2017—2019 гг. Экспериментальные исследо-
вания фунгицидной активности препаратов осуществляли методом диффузии в агар. В качестве тест-микроорганизмов использова-
ли эталонные штаммы грибов. По величине зоны задержки роста микроорганизмов судили о противогрибковом действии препарата. Результаты. При анализе журналов учета микробиологического тестирования грибы обнаружены у 192 (60,4%) больных. Наиболее
часто встречались грибы рода Candida (41%; 95% ДИ 40,4—48,2), Aspergillus spp. (19%; 95% ДИ 15,4—24,7) и Trichophiton spp. (14%;
95% ДИ 11,4—18,1). При исследовании фунгицидной активности препаратов у крема, содержащего бетаметазона дипропионат, кло-
тримазол и гентамицина сульфат, установлено противогрибковое действие в отношении Candida albicans, Penicillium chrisogenum,
Fusarium solani, Rhizopus nigricans и Alternaria. alternate. У мази, содержащей гидрокортизона ацетат и окситетрациклина гидрохло-
рид, фунгицидной активности не обнаружено. Тем не менее она оказывала ингибирующее действие на рост и формирование репродуктивных структур грибов рода Alternaria и Rhizopus и являлась индуктором пигментообразования у грибов Fusarium. Заключение. Топический комбинированный препарат, содержащий бетаметазона дипропионат, клотримазол и гентамицина сульфат,
оказывает противогрибковое действие в отношении грибов, наиболее часто вызывающих обострения ХРИД.
Ключевые слова: хронические рецидивирующие инфицированные дерматозы, микробиота кожи, топические комбинированные препараты, фунгицидная активность.
Хисматулина И.М. — https://orcid.org/0000-0002-7781-7786 Файзуллина Е.В. — https://orcid.org/0000-0002-5918-2596 Лисовская С.А. — https://orcid.org/0000-0002-4377-2567 Гусарова Е.С. — https://orcid.org/0000-0002-2450-724X Валиева Р.И. — https://orcid.org/0000-0002-8751-6362
Автор, ответственный за переписку: Файзуллина Е.В. — e-mail: elenafs@mail.ru
КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Хисматулина И.М., Лисовская С.А., Файзуллина Е.В., Гусарова Е.С., Валиева Р.И. Изучение фунгицидной активности топических комбинированных глюкокортикостероидных препаратов, применяемых при лечении хронических рецидивирующих инфицированных дерматозов. Клиническая дерматология и венерология. 2020;19(6):863–867. https://doi.org/10.17116/ klinderma202019061863
Study of the fungicidal activity of combined preparations for the external treatment of chronic recurrent infected dermatoses
© I.M. KHISMATULINA1, E.V. FAIZULLINA1, S.A. LISOVSKAYA1,2, E.V. GUSAROVA1, R.I. VALIEVA1,2
1Kazan State Medical University, Kazan, Russia;
2Kazan Scientific Research Institute of Epidemiology and Microbiology, Kazan, Russia
ABSTRACT
Relevance. Microbial associations with fungal components in chronic recurrent infected dermatoses can worsen their course, causing and maintaining skin inflammation. In cases of clinical practice, when it is necessary to use a combination therapy, the dermato-venerologist faces the question of prescribing the most effective topical drug with the maximum therapeutic effect on the infected focus.
Objective. To study the fungicidal activity of combined preparations for external therapy in the treatment of chronic recurrent infected dermatoses.
Material and methods. An experimental study of the fungicidal activity of external drugs recommended for the treatment of patients with HRD was carried out by the agar diffusion method. Reference strains were used as test microorganisms: Candida albicans, Trichophyton rubrum,
Aspergillus niger, Penicillium chrisogenum, Fusarium oxysporum, Rhizopus nigricans, Alternaria alternata. The size of the growth retardation zone around the ring was used to judge the antifungal effect of substances.
Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2020, Vol. 19, No. 6 |
863 |
Специальные исследования |
Special studies |
Results. Analysis of the fungicidal activity of combined preparations for external use showed that a cream containing betamethasone dipropionate, clotrimazole and gentamicin sulfate has an antifungal effect against the genera of Candida, Penicillium, Fusarium, Rhizopus, Alternaria. The cream containing oxytetracycline hydrochloride and hydrocortisone did not show fungicidal activity. However, it showed a pronounced fungistatic activity on the active growth and formation of reproductive structures of fungi of the genus Alternaria and Rhizopus. It was also an inducer of pigment formation in Fusarium fungi.
Summary. An external preparation containing betamethasone dipropionate, clotrimazole, and gentamicin sulfate had an antifungal effect against fungi that most often caused exacerbations of CRID.
Keywords: chronic recurrent infected dermatoses, skin microbiota, combined preparations for external therapy, fungicidal activity.
Khismatulina I.M. — https://orcid.org/0000-0002-7781-7786
Faizullina E.V. — https://orcid.org/0000-0002-5918-2596
Lisovskaya S.A. — https://orcid.org/0000-0002-4377-2567
Gusarova E.S. — https://orcid.org/0000-0002-2450-724x
Valieva R.I. — https://orcid.org/0000-0002-8751-6362
Corresponding author: Faizullina E.V. — e-mail: elenafs@mail.ru
TO CITE THIS ARTICLE:
Khismatulina IM, Faizullina EV, Lisovskaya SA, Gusarova EV, Valieva RI. Study of the fungicidal activity of combined preparations
for the external treatment of chronic recurrent infected dermatoses. Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology = Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya. 2020;19(6):863–867. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/klinderma202019061863
Введение |
ных заболеваний, сейчас являются одной из причин, |
|
осложняющих течение основного заболевания у боль- |
В настоящее время возрастает число больных |
ных с иммунодефицитами. Aspergillus spp. вырабатыва- |
хроническими рецидивирующими инфицирован- |
ют разнообразные амило-, протео- и липолитические |
ными дерматозами (ХРИД). У пациентов этой кате- |
ферменты, разрушающие роговой слой, способствуя |
гории выявляют нарушение эпидермального барьера |
избыточной колонизации кожи ассоциациями услов- |
и связанную с ним избыточную колонизацию кожи |
но-патогенных микроорганизмов. Микробные ассо- |
ассоциациями условно-патогенных микроорганиз- |
циации с грибковой микрофлорой могут ухудшать те- |
мов [1—4]. Нередко составной частью микробного |
чение хронических рецидивирующих дерматозов, вы- |
пейзажа при ХРИД могут являться микроскопиче- |
зывая и поддерживая воспаление кожи [5—8]. |
ские грибы. Наиболее часто встречающимся компо- |
Основными средствами, применяемыми для ле- |
нентом грибково-бактериальных ассоциаций оста- |
чения ХРИД, являются топические глюкокортико- |
ются дрожжевые грибы рода Candida, среди которых |
стероиды (ТГКС), оказывающие выраженное про- |
ведущее место занимает вид Candida albicans. Одна- |
тивовоспалительное действие. Однако при инфици- |
ко в последнее десятилетие в связи с ежегодным ро- |
рованных дерматозах изолированное применение |
стом антропогенной нагрузки на окружающую сре- |
только ТГКС недостаточно эффективно, так как пре- |
ду, в которой распространены различные виды ми- |
параты этой группы обладают иммуносупрессивным |
кроскопических грибов, обладающих патогенной |
свойством, ухудшают состояние кожного барьера |
активностью, происходит расширение потенциаль- |
и вызывают тем самым активацию бактериальной |
ных патогенов среди представителей царства Eumyco- |
и грибковой инфекции [9]. В клинической практи- |
ta [5]. Более 70 видов условно-патогенных грибов ве- |
ке при назначении комбинированных препаратов, |
рифицированы как дерматотропные. Наиболее часто |
содержащих ТГКС, перед врачом-дерматовенеро- |
кожные покровы повреждают микромицеты, прежде |
логом нередко встает вопрос о назначении наибо- |
всего представители класса дейтеромицетов: Candi- |
лее эффективного топического лекарственного сред- |
da, Malassezia, Trichophyton, Rhodotorula, Aspergillus, |
ства с максимальным терапевтическим воздействи- |
Fusarium и др. [5]. |
ем на инфицированный очаг. |
Известно, что микроскопические грибы могут |
Одним из таких средств является комбинирован- |
выступать как в роли триггеров, вызывая обостре- |
ный крем Акридерм ГК (далее — Ак), широко использу- |
ние хронических дерматозов, так и в роли активных |
емый при инфицированных дерматозах. Он содержит |
участников инфекционного процесса, поскольку об- |
запатентованную основу, предотвращающую разви- |
ладают широким спектром патогенности. Так, Fusar- |
тие у бактерий резистентности к гентамицину [10, 11]. |
ium spp. в отличие от многих признанных патогенных |
При лечении ХРИД применяется также мазь Гиокси- |
грибов обладает необычной способностью продуци- |
зон-Акрихин (далее — Г), содержащая гидрокортизона |
ровать в тканях человека особые морфологические |
ацетат и окситетрациклина гидрохлорид. |
формы: конидии и торулоидные гифы, приводящие |
Цель исследования — изучение фунгицидной ак- |
к диссеминации процесса. Грибы рода Aspergillus, ра- |
тивности двух топических комбинированных глюко- |
нее считавшиеся редкими возбудителями инфекцион- |
кортикостероидных препаратов: крема Ак и мази Г. |
864 |
Клиническая дерматология и венерология 2020, Т. 19, № 6 |
Специальные исследования Special studies
Материал и методы |
вносили непосредственно в подготовленные лунки. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
По величине зоны задержки роста вокруг лунок су- |
|||||||||||||||||
Анализ частоты встречаемости и видового раз- |
дили о противогрибковом действии препаратов. Для |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
нообразия микроскопических грибов у пациентов |
интерпретации результатов чувствительности гри- |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
с ХРИД проводили путем ретроспективного анали- |
бов к испытуемому препарату использовали следу- |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
за журналов учета микробиологического тестирова- |
ющие критерии: |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
ния в лаборатории микологии КНИИЭМ за 2017— |
|
|
1) отсутствие чувствительности — отсутствие зон |
||||||||||||||||||||||||||||||||
2019 гг. Полученные данные обрабатывали с помо- |
задержки роста вокруг лунки или наличие зоны за- |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
щью программы Statistica 13.3 (разработчик StatSoft. |
держки диаметром не более 10 мм; |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Inc). Достоверность различий между показателями |
|
|
2) слабая чувствительность — наличие зоны за- |
||||||||||||||||||||||||||||||||
независимых выборок оценивали по непараметриче- |
держки роста диаметром <15 мм; |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
скому критерию Манна—Уитни. Критический уро- |
|
|
3) умеренная чувствительность — наличие зоны |
||||||||||||||||||||||||||||||||
вень значимости при проверке статистических гипо- |
задержки роста диаметром >15 мм; |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
тез принимался равным 0,05. |
|
|
4) высокая чувствительность — наличие зоны за- |
||||||||||||||||||||||||||||||||
Фунгицидная активность изучена у двух комби- |
держки роста, диаметр превышал 25 мм. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
нированных препаратов для наружного применения, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
рекомендованных для лечения пациентов с ХРИД — |
|
|
Результаты и обсуждение |
||||||||||||||||||||||||||||||||
крема Ак и мази Г производства АО «АКРИХИН». |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
Ак содержит в качестве активных компонентов бета- |
|
|
По данным журналов учета микробиологическо- |
||||||||||||||||||||||||||||||||
метазона дипропионат, клотримазол и гентамицина |
го тестирования в лаборатории микологии КНИ- |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
сульфат, Г — гидрокортизона ацетат и окситетраци- |
ИЭМ за 2017—2019 гг. проанализировано 318 ре- |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
клина гидрохлорид [10, 11]. |
зультатов микробиологических посевов с поверх- |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Противогрибковое действие препаратов изу- |
ности кожи пациентов с ХРИД. Грибы обнаружены |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
чали на широком спектре микроскопических гри- |
у 192 (60,4%) больных. Анализ частоты встречаемо- |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
бов, часто выделяемых с поверхности кожи. В каче- |
сти грибов показал, что у пациентов этой катего- |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
стве тест-микроорганизмов использовали эталонные |
рии с 2017 по 2019 г. наблюдалась тенденция к уве- |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
(музейные) штаммы: Candida albicans РКПГ Y-401/ |
личению случаев выявления представителей гриб- |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
NCTC-885-653, Trichophyton rubrum АТСС28188, As- |
ковой флоры в биологическом материале в 2,75 раза |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
pergillus niger ВКМ F-1119, Penicillium chrisogenum ВКМ |
(в 2017 г. 36 случаев, в 2019 г. 99 случаев). |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
F-227, Fusarium oxysporum F-819, Rhizopus nigricans |
|
|
Видовое разнообразие было представлено дрож- |
||||||||||||||||||||||||||||||||
РКПГ F-1537/1722, Alternaria alternata ВКМ F-1120. |
жевыми и мицелиальными грибами, относящимися |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Экспериментальное исследование фунгицидной |
к отделам zygomycota, ascomycota и basidiomycota (рис. 1). |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
активности тестируемых кремов проводили методом |
В 61,03% случаев (n=117) отмечено присутствие сме- |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
диффузии в агар (чашечный метод) [12, 13]. На плот- |
шанной микобиоты, включавшей в себя представите- |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
ную среду Сабуро наносили взвесь культуры микро- |
лей нескольких родов. Анализ данных по частоте встре- |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
скопических грибов. В агаре с помощью стерильного |
чаемости различных видов микроорганизмов показал, |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
металлического сверла формировали полые круглые |
что в составе грибковой микрофлоры лидирующие по- |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
отверстия диаметром 9 мм, испытуемые препараты |
зиции занимали дрожжевые грибы рода Candida (41%; |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Рис. 1. Частота встречаемости микроскопических грибов в микробиологических посевах с поверхности кожи у пациентов с ХРИД.
Fig. 1. Frequency of microscopic fungi in microbiological crops from the skin surface in patients with CRID.
Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2020, Vol. 19, No. 6 |
865 |
Специальные исследования |
Special studies |
95% ДИ 40,4—48,2), при этом степень микробной обсемененности Candida spp. в 87,71% проб составила 105 КОЕ/мл и более. Видовое разнообразие Candida spp. было представлено 4 видами: C. albicans (31%), C. tropicalis (4%), C. parapsilosis (5%), C. krusei (1%). Последний вид выделен с кожи только 2 пациенток в ассоциации с C. albicans. Наряду с указанными микроорганизмами в составе грибковой микрофлоры встречались представители группы мицелиальных грибов: Aspergillus spp. (19%; 95% ДИ 15,4—24,7), Trichophiton spp. (14%; 95% ДИ 11,4—18,1), Penicillium spp. (6%; 95% ДИ 4,8— 8,7), Fusarium spp. (9%; 95% ДИ 5,9—10,1), Rhizopus spp. (5%; 95% ДИ 3,9—7,8) (см. рис. 1). Удельный вес Alternaria spp., Mucor spp. и Trichoderma spp. в составе грибковой микрофлоры кожи пациентов с ХРИД был незначительным — 2%. Следует отметить, что количество перечисленных грибов на кожных покровах пациентов варьировало от 101 до 105 КОЕ /мл, что отражает неоднозначный характер присутствия представителей грибковой микрофлоры с возможностью их транзиторного носительства. Однако появление несвойственных для этого биотопа микроорганизмов позволяет предположить наличие дисбиотических изменений у пациентов с ХРИД. Согласно данным литературы, указанные микромицеты могут приводить к развитию воспалительного процесса и обладают выраженной сенсибилизирующей активностью, способствуя развитию микоаллергозов. Кроме того, виды A. flavus, A. fumigatus и некоторые виды грибов рода Fusarium обладают токсинообразующими свойствами. Отмечено, что у пациентов, длительно применявших ТГКС, количество грибов превышало 103—104 КОЕ/мл. Высокая частота выявления микроскопических грибов свидетельствует о наличии потенциального риска для здоровья людей, получающих ТГКС в течение длительного времени [7, 8].
Результаты исследования фунгицидной активности крема Ак и мази Г представлены в таблице.
Согласно полученным данным, крем Ак проявлял фунгицидную активность в отношении всех изучавшихся грибов, что позволяет рекомендовать этот
Противогрибковая активность кремов Ак и Г в опытах in vitro
Antifungal activity of creams Ak and G in in vitro experiments
|
Диаметры зон задержки роста |
|
Штаммы грибов |
микроскопических грибов, |
|
|
мм (М±SD) |
|
|
|
|
|
Акридерм ГК |
Гиоксизон-Акрихин |
Candida albicans |
16,2±0,2 |
Рост |
Trichophyton rubrum |
11,0±0,1 |
Рост |
Aspergillus niger |
12,0±0,1 |
Рост |
Penicillium |
16,8±0,4 |
10±0,1 |
chrisogenum |
||
Fusarium solani |
20,5±0,3 |
Рост |
Rhizopus nigricans |
15,4±0,1 |
11±0,1 |
Alternaria alternata |
>25 |
10±0,1 |
препарат для лечения хронических рецидивирующих дерматозов, осложненных вторичной грибковой инфекцией. Однако следует отметить, что в отношении грибов Tr. rubrum и Asp. niger крем проявлял низкую активность. У мази Г фунгицидной активности не выявлено. В то же время в ходе постановки опыта отмечены некоторые особенности поведения грибов (рис. 2). Так, мазь Г оказывала ингибирующее действие на рост и формирование репродуктивных структур грибов рода Alternaria и Rhizopus в момент лаг-фазы, в период адаптивного роста, а также являлась индуктором пигментообразования у грибов Fusarium. Из данных литературы известно, что процессы пигментообразования у микроорганизмов участвуют в биохимических реакциях и сопровождаются антибиотическим действием [14, 15].
Заключение
При изучении фунгицидной активности комбинированных препаратов для наружного применения обнаружено, что крем Ак in vitro обладает противогрибковым действием в отношении грибов Candida albicans, Penicillium chrisogenum, Fusarium solani, Rhizopus nigricans, Alternaria alternate. У мази Г фунгицидной активности не выявлено. Тем не менее она
Рис. 2. Рост мицелиальных грибов во время инкубации с кремами Ак и Г.
Fig. 2. Growth of mycelial fungi during incubation with Ak and G creams.
866 |
Клиническая дерматология и венерология 2020, Т. 19, № 6 |