4 курс / Дерматовенерология / Клиническая_дерматология_и_венерология_2020_06

Оригинальные исследования

Original studies

Клиническая дерматология и венерология

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology =

2020, Т. 19, № 6, с. 817-822

Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya 2020, Vol. 19, No. 6, pp. 817-822

https://doi.org/10.17116/klinderma202019061817

https://doi.org/10.17116/klinderma202019061817

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2020, Vol. 19, No. 6

817

Оригинальные исследования

Original studies

818

Клиническая дерматология и венерология 2020, Т. 19, № 6

Материал и методы

неометрии сканировали с помощью специальной

программы. Корнеометрия относится к полуколи-

В исследование включены 96 детей с АД в возрас-

чественным методам, результаты измерения выра-

те от 1 мес до 12 лет, находившихся на лечении в Ре-

жаются в условных единицах. Величина ниже 30 усл.

спубликанском кожно-венерологическом диспансе-

ед. характеризует очень сухую кожу, от 30 до 45 усл.

ре. Все пациенты обследованы по единому протоколу

ед. — сухую кожу, выше 45 усл. ед. — в разной степе-

с информированным согласием родителей.

ни увлажненную кожу [20].

Диагноз АД выставляли в соответствии с извест-

В ходе работы оценивали изменение структурных

ными диагностическими критериями [25]. На мо-

параметров кожи (микрорельеф и микротопография)

мент исследования все пациенты находились в фазе

с помощью видеокамеры Labomicro Camera HD Pro

обострения кожного процесса и жаловались на зуд

(Dermotricos, Италия) [26].

и жжение кожи, нарушение сна, выраженные в раз-

Статистическая обработка полученных резуль-

личной степени. Объективизацию оценки клини-

татов проведена с использованием компьютерной

ческих проявлений заболевания проводили путем

программы Microsoft Excel, статистический ана-

подсчета индекса SCORAD. Пациенты разделены

лиз — с использованием методов непараметриче-

на 3 группы в зависимости от степени тяжести тече-

ской статистики. Описательная статистика групп

ния АД: у 32 (33,3%) детей отмечены легкие клини-

включала среднее арифметическое отклонение соот-

ческие проявления (оценка по SCORAD 12 (7; 15)

ветствующего параметра и его стандартное отклоне-

баллов); у 36 (37,5%) — среднетяжелые (32 (26; 36)

ние (М±m). Для сравнения двух независимых групп

балла), у 28 (29,2%) — тяжелые (46 (41; 65) баллов).

по количественному признаку применяли критерий

Контрольную группу составил 31 условно-здоровый

Манна—Уитни (U-тест); для сравнения трех незави-

ребенок.

симых групп — критерий Краскела—Уоллиса и ме-

Для определения уровня ITGA4 и ITGB7 исполь-

дианный тест.

зовали метод иммуноферментного анализа (ИФА)

из единой пробы сыворотки крови в точном соот-

Результаты и обсуждение

ветствии с инструкцией по применению, создан-

ной производителем. Сущность анализа заключается

В результате проведенного исследования вы-

в специфическом взаимодействии антитела и анти-

явлено, что индивидуальные значения уров-

гена с последующим присоединением к полученно-

ня ITGA4 и ITGB7 располагаются в широком

му комплексу конъюгата (антивидового иммуногло-

диапазоне, что более выражено в группе детей

булина, меченного ферментом). Фермент вызывает

с АД, где разброс показателей ITGA4 составил

разложение хромогенного субстрата с образовани-

от 0,1 до 21,22 нг/мл, ITGB7 — от 0,23 до 33,0 нг/

ем окрашенного продукта, который выявляется ли-

мл. Средние значения показателей интегринов

бо визуально, либо фотометрически.

у детей с АД достоверно отличались от данных кон-

Исследования проводили с помощью иммуно-

трольной группы (табл. 1).

ферментного комплекса, состоящего из вошера Про-

Для углубленного клинико-иммунологического

план (Picon, Россия), шейкера ElmiSkyLine 13 (Эсто-

сопоставления клинической значимости показате-

ния) и спектрофотометра Униплан (Picon, Россия).

лей проведено сравнение уровня концентрации IT-

В качестве диагностических тест-систем использова-

GA4 и ITGB7 в зависимости от тяжести течения АД

ли наборы реагентов: ИФА-набор Human Integrin al-

(рис. 1).

pha-4(ITGA4/CD49D) и ИФА-набор Human Integrin

Средний уровень ITGA4 (М±m) в сыворотке кро-

beta-7(ITGB7) ELISA Kit (CUSABIO, Корея).

ви у детей с АД 1-й группы составил 0,18±0,02 нг/мл,

Обработку данных осуществляли с построени-

во 2-й группе показатель увеличился в 1,8 раза и со-

ем калибровочных кривых путем применения про-

ставил 0,33±0,05 нг/мл. Отмечено резкое повышение

граммного пакета Ascent Software. Количество IT-

содержание ITGA4 (в 25,3 раза — 4,60±2,34 нг/мл)

GA4 и ITGB7 выражали в нанограммах на 1 мл.

при тяжелой степени заболевания (p<0,001).

Для оценки увлажненности кожного покрова

Средний уровень содержания ITGB7 в сыворот-

в очагах поражения применяли метод корнеометрии

ке крови был резко повышен при среднетяжелой и

видеодермоскопом Kowa BS-888pro, показатели кор-

тяжелой степени АД. Так, если у детей с АД легкой

Таблица 1. Особенности содержания ITGA4 и ITGB7 в сыворотке крови у детей с атопическим дерматитом, нг/мл

Table 1. Features of the content of ITGA4 and ITGB7 in blood serum in children with atopic dermatitis, ng/ml

Показатель

Дети с АД (n=96)

Контрольная группа (n=31)

p

диапазон

М+m

диапазон

М+m

ITGA4

0,1—21,22

1,48±0,36

0,1—0,59

0,18±0,06

<0,05

ITGB7

0,23–33,0

12,53±2,64

0,15–,93

1,49±1,29

<0,001

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2020, Vol. 19, No. 6

819

Оригинальные исследования

Original studies

По результатам нашего исследования, при повы-

шенном уровне интегринов микрорельеф кожи был

представлен усилением кожного рисунка и избыточ-

ным шелушением, что подтверждало дезорганиза-

цию липидных структур эпидермиса. У детей с низ-

ким уровнем интегринов отмечалось отсутствие ше-

лушения кожи, сглаживание кожного рисунка, более

ровная текстура кожи (рис. 2).

Таким образом установлено, что у детей с АД

показатель ITGA4 резко повышался при заболева-

нии тяжелой степени, а ITGB7 — при среднетяжелой

Рис. 1. Средние уровни ITGA4 и ITGB7 у детей с различной сте-

и тяжелой степени. Это соответствует представлени-

пенью тяжести АД, нг/мл.

ям о резком усилении экспрессии интегринов у па-

Fig. 1. Average levels of ITGA4 and ITGB7 in children with various

циентов с АД [27], а также о повышенной экспрессии

degrees of severity of AD, ng/ml.

интегринов при тяжелой форме АД [28].

Выявленная отрицательная корреляционная

связь между уровнем интегринов в сыворотке крови

степени тяжести он составил 1,28±0,556 нг/мл, то

и степенью увлажненности кожи подтверждает, что

при среднетяжелой степени повысился в 12,5 раза —

строение рогового слоя эпидермиса, в котором боль-

15,94±2,37 нг/мл (p<0,001), а при тяжелой степе-

шую роль играют интегрины, предотвращает ТЭПВ.

ни — в 13,4 раза по сравнению с 1-й группой —

Снижение содержания липидов в роговом слое эпи-

17,16±3,57 нг/мл (p<0,001).

телия приводит к уменьшению эластичности корнео-

Анализ уровня интегринов в сыворотке крови

цитов и расширению межклеточных промежутков,

у детей с АД в зависимости от возраста выявил отсут-

открывает ворота для антигенных стимуляторов, что

ствие различий в уровне ITGA4. В то же время пока-

сопровождается развитием воспалительного процес-

затель ITGB7 у детей возрастной группы от 3 до 6 лет

са. Взаимосвязь уровня интегринов в сыворотке кро-

был в 2,6 раза выше, чем у детей до 3-летнего возрас-

ви у детей с АД и состояния кожного покрова под-

та (p<0,05) (табл. 2).

твердило и изучение микрорельефа кожи. Регулируя

Исследован уровень ITGA4 и ITGB7 в зависи-

процессы миграции, роста, пролиферации, диффе-

мости от степени увлажненности рогового слоя эпи-

ренцировки и апоптоза эпидермальных клеток, инте-

дермиса у детей с АД на основании корнеометрии

грины в конечном счете во многом определяют мор-

(табл. 3).

фогенез кожи.

Анализ показателей в зависимости от степени

гидратации кожи выявил достоверное повышение

Заключение

уровня интегринов при очень сухой (<30 усл. ед.)

и сухой (от 31 до 45 усл. ед.) коже. Так, уровень

Наши данные свидетельствуют о том, что разви-

ITGA4 при очень сухой коже в 26,3 раза превы-

тие АД сопровождается нарушением экспрессии ин-

шал данный показатель при сухой коже и в 7 раз —

тегринов, при этом уровни ITGA4 и ITGB7 могут

при увлажненной коже. Уровень ITGB7 при очень

рассматриваться как критерий оценки активности

сухой коже в 13,4 раза превышал данный показа-

тель при сухой коже и в 10,1 раза — при увлажнен-

Таблица 2. Уровни ITGA4 и ITGB7 у детей с АД в различных воз-

ной коже.

растных группах, нг/мл

Корреляционный анализ показателей инте-

Table 2. ITGA4 and ITGB7 levels in children with AD in different

гринов в зависимости от степени гидратации ко-

age groups, ng/ml

жи выявил обратную корреляционную связь (с IT-

Возраст

ITGA4

ITGB7

GA4 Ккор=0,53; с ITGB7 Ккор=0,37), т.е. чем вы-

От 1 мес до 3 лет

1,69±0,42

4,87±2,24

ше уровень интегринов в сыворотке крови, тем ниже

От 3 до 6 лет

1,31±0,02

12,76±3,03

степень увлажненности кожи у детей с АД.

p

>0,05

<0,05

Показатель

Уровень увлажненности, усл. ед.

очень сухая кожа (<30 усл. ед.)

сухая кожа (от 31 до 45 усл. ед.)

увлажненная кожа (46 усл. ед. и выше)

ITGA4, нг/мл

14,60±2,34**

4,33±1,59*

0,62±0,02

ITGB7, нг/мл

17,16±6,65**

12,91±5,37**

1,28±0,65

820

Клиническая дерматология и венерология 2020, Т. 19, № 6

Оригинальные исследования

Original studies

а/a

б/b

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2020, Vol. 19, No. 6

821

Оригинальные исследования

Original studies

822

Клиническая дерматология и венерология 2020, Т. 19, № 6

Случай из практики

Case study

Клиническая дерматология и венерология

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology =

2020, Т. 19, № 6, с. 823-830

Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya 2020, Vol. 19, No. 6, pp. 823-830

https://doi.org/10.17116/klinderma202019061823

https://doi.org/10.17116/klinderma202019061823

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2020, Vol. 19, No. 6

823

Случай из практики

Case study

824

Клиническая дерматология и венерология 2020, Т. 19, № 6

Случай из практики

Case study

Рис. 1. Возможные триггеры ВП [6].

циркулирующие аутоантитела к компонентам меж-

ными дерматозами (истинная акантолитическая пу-

клеточной цементирующей субстанции эпидермиса,

зырчатка и буллезный пемфигоид) на наличие ан-

титры которых коррелируют с активностью процес-

тител к различным патогенам до начала проведения

са. Иммуноблот (Western blotting) определяет цирку-

иммуносупрессивной терапии по сравнению со здо-

лирующие IgG-антитела к протеину 130 кД или про-

ровым контролем. Некоторые из этих патогенов уже

теину 160 кД у больных ВП.

были описаны в литературе как способствующие воз-

Важную роль в патогенезе играют генетические

никновению пузырчатки [9]. Полученные данные ча-

факторы. Выявлено что наиболее подвержены за-

стично подтвердили возможную роль инфекцион-

болеванию определенные этнические группы (ев-

ных агентов в возникновении аутоиммунных буллез-

реи ашкеназы), отмечена ассоциация с локусами

ных дерматозов. Выявлено значительное увеличение

HLA-DRB1*0402, у других этнических групп так-

титра HBcAb, антител IgG к H. pylori у пациентов

же могут быть обнаружены и другие локусы, пр.:

с буллезными дерматозами по сравнению с группой

DRB1*1401/04 и DQB1*0503 [3—5].

контроля. Продемонстрирована новая связь HCV

ВП, как и другие аутоиммунные заболевания,

с ВП. [7] Тем не менее важно отметить, что лечение

развивается при генетической предрасположенно-

вирусного гепатита С интерфероном может также

сти, также необходимо воздействие триггерных фак-

способствовать развитию ВП, что уменьшает роль

торов, запускающих каскад реакций, что, в свою оче-

HCV как прямого триггерного фактора [7—13]:

редь, приводит к возникновению и взаимодействию

— эмоциональный стресс [14];

аутоантител с неизмененными аутоантигенами кожи

— ультрафиолетовое излучение, инсоляция, в ис-

и слизистых оболочек и, как следствие этого процес-

следованиях [15, 16] продемонстрирована роль уль-

са, к клиническим проявлениям болезни [6].

трафиолетового излучения и инсоляции в развитии

Анализ литературы позволил выделить роль сле-

и обострениях ВП;

дующих триггерных факторов в развитии ВП (рис. 1):

— лучевая терапия [17—20];

— аутоиммунные заболевания — наличие ауто-

— онкологические заболевания [6];

иммунных заболеваний в семейном анамнезе повы-

— травматизация кожи и слизистых оболо-

шает риск возникновения ВП [5, 6];

чек [21];

— инфекции — инфекционные агенты рассма-

— лекарственные препараты — манифестация

триваются в качестве триггерного фактора для мно-

пузырчатки, по данным литературы, в ряде случаев

гих аутоиммунных заболеваний [7]. Описаны случаи

ассоциируется с применением лекарственных препа-

индукции ВП вирусом простого герпеса [8]. В одном

ратов. К таким препаратам относятся группа тиоло-

из крупных исследований проанализированы сыво-

вых лекарственных веществ, некоторые ингибиторы

ротки крови пациентов с подтвержденными буллез-

ангиотензиновых рецепторов. В состав препаратов

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2020, Vol. 19, No. 6

825

входят сульфгидрильные группы (тиоловые группы,

рованной коклюшно-дифтерийно-столбнячной вак-

-SH), которые взаимодействуют с сульфгидрильны-

циной (АКДС) впервые отметила появление высыпа-

ми группами десмоглеинов 1 и 3, нарушая их адге-

ний на коже туловища. В апреле 2018 г. в связи с ухуд-

зивную функцию. Кроме того, некоторые препара-

шением кожного процесса обратилась к дерматологу

ты могут обладать собственным акантолитическим

по месту жительства в кожно-венерологический дис-

свойством и стимулировать образование аутоанти-

пансер Омска, со слов пациентки диагноз не был вы-

тел. Препараты фенола, в том числе наркотические

ставлен, даны рекомендации по лечению: топические

средства (героин), могут стимулировать кератино-

глюкокортикостероидные средства (ГКС), перораль-

циты к высвобождению провоспалительных цито-

ный прием препаратов кальция; после лечения отме-

кинов, включая ФНО-α и ИЛ-1, которые участвуют

чен незначительный положительный эффект. Кон-

в акантолизе посредством прямых и косвенных ме-

сультирована онкологом, со слов пациентки, онколо-

ханизмов. Существуют также некоторые нетиоловые,

гический процесс исключен. Летом 2018 г. отметила

нефенольные лекарственные средства, которые мо-

распространение высыпаний на кожу спины, в связи

гут вызывать заболевание или вызывать обострение

с чем при повторном обращении к дерматологу реко-

через различные сигнальные пути. В литературе наи-

мендован прием антигистаминных препаратов, прове-

более часто сообщается о следующих препаратах, ин-

дены внутримышечные инъекции раствора преднизо-

дуцирующих пузырчатку: анальгин, имиквимод, пе-

лона №3 (дозу уточнить затрудняется, выписной эпи-

нициллин, фозиноприл, каптоприл, глибенкламид

криз не предоставлен) с временным положительным

и цилазаприл, пеницилламин, рифампицин, цефта-

эффектом. В сентябре 2019 г. по прибытии в Москву

зидим, хлорохин/гидроксихлорохин [22—37];

отметила появление новых высыпаний, сопровож-

— диетические ингредиенты, богатые тиолами,

дающихся интенсивным зудом, болью в местах вы-

фенолами и танинами рассматриваются как возмож-

сыпаний, в связи с чем в октябре 2019 г. обратилась

ные триггеры (некоторые овощи, такие как чеснок,

к дерматологу по месту пребывания в Москве, кото-

лук и лук-порей) [38];

рым диагностирован аллергический дерматит и даны

— дефицит витамина D с учетом его иммуноре-

рекомендации по лечению в амбулаторных условиях

гуляторной роли связан с развитием аутоиммунных

(цетиризин, топические ГКС-препараты); отмечен

заболеваний [39]. Существует нескольких сообще-

временный положительный эффект. В ноябре 2019 г.,

ний о дефиците витамина D у пациентов с пузыр-

после проведения водных процедур отметила резкое

чаткой [40]. В дополнение к дефициту витамина D

ухудшение кожного процесса в виде распространения

у пациентов с ВП отмечалось значительное сниже-

высыпаний на кожу туловища и конечностей. Вызва-

ние содержания селена, меди и цинка в сыворотке

на бригада скорой помощи, выполнившая инъекцию

крови [41];

раствора преднизолона внутривенно (дозу уточнить

— вакцинация. В литературе описаны случаи ма-

затрудняется), больная госпитализирована в терапев-

нифестации ВП, вызванной вакцинацией против

тическое отделение многопрофильной больницы, где

гриппа, гепатита В, краснухи, полиомиелита. Вак-

находилась в течение 3 дней с диагнозом «токсико-ал-

цина или ее адъювант могут вызывать неспецифи-

лергическая реакция по типу эпидермального некро-

ческую активацию иммунной системы.

лиза». Проведенное лечение: раствор преднизолона

Одним из предложенных механизмов является

в дозе 120 мг с раствором натрия хлорида 400 мл вну-

теория молекулярной мимикрии, согласно которой

тривенно, омепразол, рекомендована госпитализация

антиген рекомбинантной вакцины может напоми-

в дерматологическое отделение.

нать антиген хозяина, как в случае возникновения

Аллергологический, эпидемиологический анам-

нескольких инфекций одновременно. Другой пред-

нез, наследственность не отягощены.

положительный механизм заключается в том, что

При объективном осмотре на момент поступле-

иммунный ответ на патогены с неспецифической

ния: патологический процесс на коже носит распро-

активацией врожденной иммунной системы спо-

страненный островоспалительный характер с лока-

собствует активации и размножению аутореактив-

лизацией на коже ушных раковин, шеи, туловища,

ных Т-клеток [42—51].

конечностей. Представлен в виде множественных

Приводим наше клиническое наблюдение.

эрозивных дефектов, розовато-красного цвета, раз-

Пациентка С., 1938 года рождения, поступила

мером до «ладони взрослого человека», преимуще-

в МНПЦДК ДЗМ филиал «Клиника им. В.Г. Коро-

ственно на коже инфрамаммарных и ягодичных об-

ленко» с жалобами на распространенные высыпа-

ластей (рис. 2), отмечаются обрывки эпидермиса

ния на коже туловища и конечностей, сопровождае-

по периферическому краю элементов (рис. 3), на по-

мые болью в местах высыпаний, чувством «жжения»;

верхности большинства эрозивных дефектов сло-

масса тела за последние 10 дней снизилась на 5 кг.

истые, местами пластинчатые серозные и серозно-

Из анамнеза заболевания известно, что считает се-

геморрагические корки, единичные спавшиеся пу-

бя больной с марта 2018 г., когда после проведенной

зырные элементы с вялой покрышкой, заполненные

терапевтом по месту жительства вакцинации адсорби-

гнойным содержимым, преимущественно на коже

826

Клиническая дерматология и венерология 2020, Т. 19, № 6