2 курс / Гистология / ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ_И_КЛИНИЧЕСКАЯ_МОРФОЛОГИЯ_ЯИЧНИКОВ

усиленной секреции эстрадиола, а уже потом – к ускоренному росту (Chikazawa K. e.a., 1986; Tamada T., 1988).

Доминантный фолликул по ряду характеристик отличается от других фолликулов, начавших рост одновременно с ним. Основным отличием является бóльшее количество рецепторов к ЛГ и ФСГ в фолликулоцитах и интерстициальных клетках (Зеленецкая В.С., 1986; Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а; Никитин А.И., Китаев Э.М., 1987; diZerega G.S. е.а., 1980; Erickson G.F.,

1986; и др.).

Доминантные фолликулы отличаются и более высоким содержанием ФСГ, эстрадиола и андростендиона в фолликулярной жидкости, бóльшим количеством фолликулоцитов (Erickson G.F., 1984). Интерстициальные клетки доминантных фолликулов захватывают больше ЛГ, чем все остальные фолликулы (diZerega G.S. e.a., 1980). Васкуляризация соединительнотканной оболочки таких фолликулов выражена в 2 раза сильнее по сравнению с остальными (diZerega G.S. e.a., 1980). Более высокой васкуляризации способствует синтез клетками доминантного фолликула ангиогенного фактора

(Tonetta S.A., diZerega G.S., 1986). Более высокий уровень кровоснабжения способствует усилению поступления в фолликул гонадотропинов и липопротеидов низкой плотности (ЛНП). Можно предположить, что особенности кровоснабжения внутренней теки являются одним из факторов,

определяющих избирательное созревание доминантного фолликула

(Зеленецкая В.С., 1986). Доминантный фолликул синтезирует ингибитор связывания гонадотропинов (Tonetta S.A., diZerega G.S., 1986), который оказывает дозозависимый и обратимый ингибирующий эффект на связывание ГнРГ с мембранами клеток яичника (Aten R.F., Behrman H.R., 1989). Мы предполагаем, что доминантные фолликулы отличаются от других и более высоким содержанием серотонина и катехоламинов в симпатических нервных элементах текальной оболочки (Диндяев С.В., Торшилова И.Ю., 1991). Не исключено, что на способность доминантного фолликула избирательно

71

связывать ЛГ определённое влияние, благодаря своему действию на цАМФ,

оказывают и нейромедиаторы (Диндяев С.В., 1990).

Отмечено увеличение количества тучных клеток в наружной теке доминантных фолликулов (Krishna А. e.a., 1989).

Микросреда доминантного фолликула значительно отличается от таковой остальных фолликулов (Erickson G.F., Yen S.S.C., 1984) (табл. 3).

Таблица 3

Основные отличия в микросреде доминантного и недоминантного фолликулов

Регулирующее влияние доминантного фолликула проявляется в его влиянии на чувствительность остальных фолликулов к гонадотропинам.

Показано, что после 6-го дня цикла, т.е. в период, когда начинает функционировать доминантный фолликул, фолликулярный аппарат яичника теряет чувствительность к стимуляции экзогенными гонадотропинами

(Зеленецкая В.С., 1986).

Доминантный фолликул синтезирует ингибин, который является как внутрияичниковым, так и внеяичниковым регулятором (diZerega G.S. e.a.,

1983). Этот протеин выявлен в венозной крови яичника женщины, содержащего преовуляторный фолликул (diZerega G.S. e.a., 1982).

Ингибин, синтезируемый фолликулярными клетками, представляет собой водорастворимый, недиализуемый, термолабильный белок и существует в двух формах с разной молекулярной массой (5 000 и 20 000) (Heshmati H.M. e.a.,

72

1983). Его внеяичниковое действие проявляется в уменьшении содержания Гн-

РГ (Heshmati H.M. e.a., 1983), в избирательном торможении синтеза и освобождения ФСГ (diZerega G. S. e.a., 1983; Heshmati H.M. e.a., 1983). Кроме этого, ингибин снижает чувствительность ФСГ-рецепторов внутри яичника и тем самым подавляет ответ фолликула на гонадотропную стимуляцию (diZerega G.S. e.a., 1982).

доминантный фолликул

ингибин

Рис. 10. Схема действия ингибина доминантного фолликула яичника.

Секреция ингибина во время фолликулярной (постменструальной) фазы стимулируется ФСГ (Buckler H.M. e.a., 1989).

Примерно с 7-го дня цикла уровень ФСГ начинает снижаться (Боярский К.Ю., 1997). Очевидно, это обусловлено механизмом обратной связи и может рассматриваться как ответ на выброс яичником эстрогенов и ингибина (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а; Erickson G.F., Hsueh A.J.W., 1978; Сhanning C.P. e.a., 1981; Schmidt C.L., 1984; и др.). Снижение секреции ФСГ тормозит развитие всех фолликулов яичника кроме доминантного, который избегает

73

этого тормозящего влияния благодаря своей высокой чувствительности к ФСГ

(Зеленецкая В.С., 1986) и продолжает рост. Механизм перехода на способность расти в условиях снижения уровня ФСГ принято называть девиацией (Боярский К.Ю., 1997). Молекулярный механизм этого процесса состоит в переходе с ФСГ-зависимого роста на ЛГ- и ФСГ-зависимый рост. На определённом этапе в доминантном фолликуле ФСГ-зависимый синтез рецепторов к ЛГ достигает такого уровня, что позволяет включаться стимулированному ЛГ синтезу эстрадиола через рецепторы к ЛГ.

Итак, один из фолликулов в середине фолликулярной

(постменструальной) фазы становится доминирующим и подавляет рост остальных фолликулов, оставаясь при этом чувствительным к гонадотропинам.

И только доминантный фолликул становится третичным (преовуляторным,

граафовым).

Третичный фолликул характеризуется полным завершением формирования фолликулярного окружения, подготовкой к процессу овуляции

(Волкова О.В., 1983). Он представляет собой систему функционально взаимосвязанных элементов: ооцита, фолликулярного эпителия,

микроциркуляторного русла, соединительнотканной оболочки (теки),

фолликулярной жидкости и нервов (Волкова О.В.,1983; Диндяев С.В.,

Погорелов Ю.В., 1993) (рис. 11).

В преовуляторных фолликулах наружный слой теки состоит из веретеновидных клеток, напоминающих недифференцированные текальные клетки на ранних стадиях развития фолликула, а внутренний слой образован светлыми, темными и промежуточными клетками (Kristek F. e.a., 1984). Темные клетки рассматриваются как функционально наиболее активные, а светлые – как незрелые клетки с низкой секреторной активностью.

Преовуляторный фолликул значительно увеличивается в размерах,

выпячивает, растягивает корковое вещество, выбухая над поверхностью яичника (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а).

74

Одним из примеров, доказывающих необходимость гонадотропинов для роста бесполостных фолликулов и роль эстрогенов как медиаторов гонадотропинов, является синдром Каллманна, или ольфактогенитальная дисплазия, или гипогонадотропный евнухоидизм (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б.,

1998а). При этом синдроме у больных с женским генотипом не наступает половое созревание. Яичники таких пациенток инфантильны как по внешнему виду, так и по гистологической картине (Goldenberg R.L. e.a., 1976). Третичные фолликулы встречаются редко, а предполостной рост и развитие менее выражены, чем у здоровых. Подобное ингибирование роста фолликулов можно наблюдать у женщин, у которых блокирована секреция гонадотропинов вследствие циклического приёма в течение трёх или больше циклов оральных контрацептивов, содержащих эстрогены и прогестагены (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а).

Нарушения роста фолликулов могут быть обусловлены снижением эстрогенной функции яичников, что нередко наблюдается при воспалительных заболеваниях придатков матки, общих инфекционных заболеваниях,

психических травмах, алиментарном истощении и т.п. (Никитин А.И., Китаев Э.М., 1987). Взаимодействие стероидных гормонов и гонадотропинов в процессе роста фолликулов демонстрирует синдром резистентных яичников

(Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а). Клинически он проявляется первичной аменореей и отсутствием полового созревания на фоне низкого уровня эстрогенов и высокого содержания ФСГ и ЛГ в крови и моче. В яичниках выявляется большое количество примордиальных фолликулов без признаков роста, хотя и отмечается высокая концентрация гонадотропинов.

Увеличенное содержание андрогенов яичниками является ведущим признаком синдрома склерокистозных яичников (синдрома Штейна-Левенталя) (Зеленецкая В.С., Бронштейн М.Э., 1987). Этот синдром включает в себя аменорею, гирсутизм и своеобразные изменения яичников: увеличение размеров, утолщение и уплотнение белочной оболочки, поликистоз,

гиперплазия внутренней теки кистозно измененных фолликулов (КИФ).

76

Повышенная выработка андрогенов яичниками при этом синдроме является следствием морфофункциональной перестройки основных стероидпродуцирующих структур яичников (внутренней теки КИФ,

интерстициальных клеток стромы), возникающей в результате неадекватной их регуляции гонадотропинами. В данной ситуации наблюдается персистенция полостных фолликулов, которые, сохраняя достаточное количество рецепторов к ФСГ и ЛГ, продолжают развитие, но не достигают обычно стадии преовуляторных (Никитин А.И., Китаев Э.М., 1987).

Нарушается формирование третичных фолликулов и, как правило,

отсутствует овуляция при гиперпролактинемии. По данным различных авторов,

гиперполактинемия наблюдается у 15-30 % женщин, обращающихся по поводу вторичной аменореии, и почти у 70 % страдающих бесплодием (Сметник В.П.,

1990).

Различают физиологическую и патологическую гиперпролактинемию

(Сметник В.П., 1990). Физиологическая гиперпролактинемия наблюдается во время беременности, в период лактации, при дисфункции гипоталамо-

гипофизарной системы, воспалительных процессах в области гипоталамуса,

гипофиза, поражении ножки гипофиза, гормонально-неактивных опухолях гипофиза, акромегалии, болезни Иценко-Кушинга и т.д. Причинами вторичной гиперпролактинемии являются гипотиреоз, почечная недостаточность,

саркоидоз, лекарственные препараты (транквилизаторы, резерпин, эстрогены,

стероидные контрацептивы, простагландины и др.) (Сметник В.П., 1990).

3.4. Овуляция фолликулов

Теории овуляции, значение протеолитических ферментов, морфофункциональные изменения в преовуляторном фолликуле, значение пика ЛГ и ФСГ, «стигма», структура ооцита, участие гистамина, катехоламинов и других биологически активных веществ, объективные и субъективные признаки овуляции, нарушения овуляции.

Овуляция фолликулов является результатом биохимических и морфофункциональных изменений и представляет собой уникальное явление,

т.к. предполагает разрыв здоровых тканей яичника (Нагорная В.Ф., 1990).

77

эстрогены. Вместе с ускорением продукции эстрогенов преовуляторный фолликул в короткий промежуток времени претерпевает значительные изменения (Йен С.С.К., 1998а):

1)переключение стероидогенеза в фолликулоцитах с эстрогенов на прогестины;

2)лютеинизация фолликулоцитов;

3)возобновление мейоза ооцита;

4)появление биохимически дифференцированных гранулёзо-

лютеиновых клеток, способных участвовать в процессе овуляции.

Все эти процессы взаимосвязаны. Они начинаются непосредственно перед преовуляторным выбросом гонадотропинов и продолжаются в течение всего этого периода (48 часов) (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а).

За 24-36 часов до овуляции наблюдается пик уровня эстрадиола

(Зеленецкая В.С., 1986). Одновременно происходит увеличение секреции прогестинов (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а). Это совместное повышение уровня указанных стероидов может свидетельствовать о появлении рецепторов ЛГ в фолликулоцитах преовуляторного фолликула и готовности их начать синтез прогестинов (NcNatty K.P. e.a., 1979).

Увеличение концентрации прогестерона параллельно нарастанию уровня эстрадиола может индуцировать прогрессивное повышение базального уровня ЛГ в это время (Lagace L. e.a., 1980).

Подъём секреции ЛГ и ФСГ начинается внезапно (секреция ЛГ увеличивается вдвое в течение 2-х часов) и по времени связан с пиком эстрогенов и быстрым увеличением уровня прогестерона, начавшимся на 12

часов раньше (Йен С.С.К., 1998а). Высказано предположение, что посредниками в осуществлении положительной обратной связи яичников и аденогипофиза могут быть кинины (Нагорная В.Ф., 1990).

Точный интервал между началом пика ЛГ и овуляцией у женщин пока не установлен, но, судя по имеющимся данным, овуляция происходит за 1-2 часа

79

до конечной фазы подъёма уровня прогестерона или через 34-35 часов после овуляторного пика ЛГ (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а). По другим данным

(Зеленецкая В.С., 1986), овуляция наступает через 10-12 часов после пика ЛГ.

После начала подъёма содержания в крови ЛГ повышается уровень цАМФ в преовуляторном фолликуле (Зеленецкая В.С., 1986; Hillier S.G. e.a., 1989; Weiss T.J. e.a., 1976). Подъём уровня цАМФ индуцирует цепь событий,

включающую созревание ооцита, лютеинизацию фолликулоцитов, повышение секреции прогестерона и простагландинов (Thibault C., 1990; Weiss T.J. e.a., 1976).

Образование цАМФ и прогестерона активирует протеолитические ферменты, в т.ч. коллагеназу и плазмин (Beers W.H., 1975; Espey L.L., 1974).

Эти ферменты секретируются субпопуляцией эпителиоцитов в составе герминативного эпителия (Bjersing L., Cajander S., 1974; Erickson G.F., 1986).

В ответ на действие цАМФ, простагландинов фолликулоциты также синтезируют активатор плазминогена (АП) (Tonetta S.A., diZerega G.S., 1986).

Этот активатор превращает имеющийся в фолликулярной жидкости плазминоген в активный протеолитический фермент плазмин. Выделяют два вида активатора плазминогена, обуславливающих фибринолитическую активность культуры клеток гранулёзы: активатор плазминогена тканевого типа

(т-АП) и урокиназоподобного типа (у-АП) (Ny T. e.a., 1985). Кроме того,

фолликулоциты вырабатывают ингибитор фибринолиза – антиактиватор.

Причем концентрация этого ингибитора в фолликулярной жидкости положительно коррелирует с активностью свободного ингибитора активатора плазминогена (Jones P.B.C. e.a., 1989). ФСГ и ЛГ стимулируют активность т-АП и подавляют активность антиактиватора, в то время как активность у-АП не меняется (Ny T. e.a., 1985).

Плазмин начинает ряд деструктивных процессов, приводящих к разрыву фолликула (Beers W.H., 1975; Edwards K.G., 1974; Espey L.L., 1974). В этот процесс могут быть вовлечены коллагеназа и трипсин (Reich R., Tsafriri L., 1984).

80