2 курс / Гистология / ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ_И_КЛИНИЧЕСКАЯ_МОРФОЛОГИЯ_ЯИЧНИКОВ
.pdfявляется БСИФР-3 (Nakatani A. e.a., 1991). БСИФР-3 сохраняет способность подавлять пролиферацию и рост тканей даже когда лишен возможности связываться с ИФР (Панков Ю.А., 2000). Рассматривается возможная роль БСИФР-3 как аутокринного и паракринного фактора регуляции желтого тела
(Nakatani E.A. e.a., 1991). Можно предположить значительную роль БСИФР-3 в
процессе обратного развития желтого тела. В небольшом количестве в лютеоцитах обнаружены БСИФР-4 и –5 (Erickson G.F. e.a., 1994).
Во время формирования желтого тела обнаружены также СЭФР
(сосудистый эндотелиальный фактор роста), лептин, ТФР-β2
(трансформирующий фактор роста). Эти факторы роста обеспечивают быстрый подъем роста и дифференцировки лютеоцитов (Antczak M. e.a., 1997).
Установлено также, что желтое тело, как и фолликулы, секретирует ингибин (Tsonis C.G. e.a., 1988).
Активная продукция стероидов лютеоцитами на стадии расцвета сопровождается дальнейшим увеличением содержания биоаминов, причем,
преимущественно, катехоламинов в симпатических терминалях паренхимы
(Погорелов Ю.В., Диндяев С.В., 1994). Большее увеличение уровня катехоламинов по сравнению с серотонином может быть объяснено их стимулирующим влиянием за счет активации цАМФ на образование прогестерона (Erickson G.F., 1986).
В периваскулярных сплетениях содержание нейромедиаторов снижается,
возрастая в сплетениях оболочки желтого тела (Погорелов Ю.В., Диндяев С.В., 1994). Все это позволяет предположить, что имеющийся уровень биоаминов в терминалях паренхимы достаточен для выполнения желтым телом стероидпродуцирующей функции, а относительное увеличение их содержания в межварикозах свидетельствует о начинающемся обратном перераспределении
«излишков» биоаминов в соответствующие структуры оболочки. На этой стадии развития желтого тела значительно возрастает биоаминпоглотительная функция макрофагов (Диндяев С.В., 1990).
91
Неясен механизм лютеолиза, который завершает 14-дневное существование желтого тела. Полагают, что существенными факторами являются эстрогены (Schoonmaker J.N. e.a., 1981), простагландины (Michael
A.E. e.a., 1991).
Механизмы лютеолитического действия PgF2α включает прямое и специфическое, опосредованное через рецепторы (Wright K. e.a., 1980),
воздействие его на лютеоциты, которое не зависит от влияния на кровоток в яичнике или желтом теле (Pang C.Y., Behrman H.R., 1981). Есть данные, что
PgF2α активизирует протеинкиназу, а вызываемая этим простагландином смерть больших клеток, вероятно, обусловлена длительным увеличением внутриклеточной концентрации свободного кальция (Wiltbank M., Niswender
G.D., 1991).
Первым ответом лютеоцитов на действие PgF2α уже в течение 1 минуты in vitro является разобщение комплексов рецептор-ЛГ с аденилатциклазой, что приводит к замедлению образования цАМФ и стероидных гормонов (Thomas
J.P. e.a., 1978). В опытах in vivo выявлено быстрое уменьшение захвата лютеоцитами гонадотропинов, что обусловлено нарушением их диффузии в клетки, вызванного PgF2α (Pang C.Y., Behrman H.R., 1981). Спустя несколько часов после введения PgF2α in vivo лютеоциты утрачивают рецепторы ЛГ (Pang C.Y., Behrman H.R., 1981), что является признаком необратимого лютеолиза,
т.к. существование желтого тела возможно только при сохранении способности лютеоцитов воспринимать ЛГ и отвечать на него. Отмечено, что PgF2α влияет в желтом теле на один и тот же мембранный путь метаболизма, что и пролактин
(Riley J.S.M. e.a., 1989). Если PgF2α является физиологическим лютеолизином у женщин, то, по-видимому, существует механизм селективного повышения образования этого простагландина в желтом теле (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а). Возможно, здесь задействованы эстрогены, что подтверждается рядом наблюдений. Эстрогены вызывают преждевременное обратное развитие желтого тела у женщин (Gore B.Z. e.a., 1973). Опыты на обезьянах показали,
92
что это прямое действие эстрогенов на яичник (Karsh F.J., Sutton G.P., 1976) и
связано оно с усилением образования простагландинов.
По всей видимости, эндогенным антагонистом PgF2α является аденозин,
защищающий желтое тело от преждевременного регресса. Он непосредственно и по конкурентному принципу снимает антигонадотропный эффект PgF2α на лютеоциты (Hаll A.K. e.a., 1981; Behrman H.R. e.a., 1982). Таким образом,
аденозин вместе с ЛГ обеспечивает устойчивую функцию желтого тела,
несмотря на присутствие эндогенных антигонадотропинов. В связи с этим, для изменения функции желтого тела необязательны изменения уровня ЛГ.
Достаточно легкого сдвига баланса анти- и прогонадотропных паракринных эффектов PgF2α и аденозина (соответственно) (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а).
В процессе обратного развития желтого тела изменяются структурные и физические свойства мембран лютеоцитов. Эти изменения могут быть вовлечены в процесс регрессии желтого тела (Carlson J.C. e.a., 1984).
Обсуждается роль адренергической иннервации в лютеолитическом эффекте простагландина F2α (Selstam G. e.a., 1987; Bennegard B. e.a., 1984).
Отмечено, что под влиянием норадреналина уровень цАМФ в желтом теле увеличивается (Norjavaara E. e.a., 1983) и снижается под влиянием ингибитора связывания Гн-РГ (Aten R.F., Behrman H.R., 1989). Именно на стадии обратного развития наблюдаются наибольшие изменения в содержании серотонина и катехоламинов в биоаминпозитивных структурах желтого тела (Погорелов Ю.В., Диндяев С.В., 1994). Постепенно исчезает флуоресценция терминалей между лютеоцитами, сначала в центре, а затем и на периферии. Даже после исчезновения четкого отграничения желтого тела от окружающей ткани и значительного уменьшения его размеров сохраняется флуоресценция отдельных волокон среди остатков регрессирующего желтого тела (Диндяев С.В., 1990).
В процессах регресса желтого тела принимают участие активаторы
плазминогена |
(Liu Yixun, 1999). |
Liu Yixun |
отмечает, что активатор |
плазминогена |
урокиназного типа |
(uPA) может |
быть ответственен за |
|
|
93 |
|
овариальное перемоделирование и регенерацию тканей. Установлено, что uPA
обеспечивает разрушение внутриклеточного матрикса (Герштейн Е.С. и др.,
2002).
Молекулярно-биологические исследования показали большое значение апоптоза в прекращении функционирования желтого тела.
FAS-антиген является специфическим антигеном клеточной поверхности эукариотической клетки и связывает до сих пор неизученный лиганд,
запускающий процесс программируемой клеточной гибели (Боярский К.Ю., 1997). Экспрессия этого антигена наблюдается в клетках желтого тела в конце лютеиновой фазы цикла (Kando M. e.a., 1996).
Одной из причин, вызывающих эндокринное бесплодие, является нарушение менструального цикла по типу неполноценной лютеиновой фазы
(НЛФ) (Овсянникова Т.В., Пшеничникова Т.Я., 1981). Этот синдром также называется недостаточностью лютеиновой фазы, недостаточностью желтого тела. Среди всех причин, приводящих к бесплодию, НЛФ составляет 3,5-12,5
%, а среди причин самопроизвольных выкидышей – от 35 до 58,5 % (Орлова В.Г., Сафарян Г.М., 1985).
НЛФ характеризуется пониженным синтезом прогестерона в желтом теле, что приводит к развитию неполноценного эндометрия и нарушению имплантации. Клинически это проявляется бесплодием или преждевременным прерыванием беременности в 1 триместре (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а;
Орлова В.Г., Сафарян Г.М., 1985).
Иногда лютеиновая недостаточность развивается после воспалительных заболеваний гениталий, в результате воздействия инфекционных и аденовирусных факторов, а также при психогенных, неврогенных и алиментарных расстройствах. Эти факторы могут вызывать поражения различных уровней системы гипоталамус-гипофиз-яичники, обусловливая патогенез НЛФ (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а; Овсянникова Т.В.,
Пшеничникова Т.Я., 1981). К возникновению лютеиновой недостаточности
приводит нарушение синтеза и секреции гонадотропных гормонов; нередко
94
возникновение НЛФ связано с различной патологией щитовидной железы и надпочечников.
Нарушения в гипоталамо-гипофизарной системе, выражающиеся в уменьшении тонической секреции ФСГ и ЛГ в начале или недостаточным выбросом ЛГ в середине менструального цикла, приводят к неадекватному развитию фолликулов и желтого тела (Орлова В.Г., Сафарян Г.М., 1985).
Значительно реже НЛФ связана с дефектами яичников.
При гиперпролактинемии любой этиологии у больных может развиться недостаточность желтого тела. В результате непосредственного действия пролактина на яичник фолликулы отвечают на стимуляцию ЛГ недостаточным выделением прогестерона и не может трансформироваться в полноценное желтое тело (Caufriez A., 1985).
При повышенном уровне пролактина снижается синтез прогестерона и происходит укорочение лютеиновой фазы менструального цикла. С другой стороны, доказано, что снижение уровня пролактина ниже 5 нг/мл также приводит к НЛФ (Орлова В.Г., Сафарян Г.М., 1985).
Прием фармакологических препаратов, влияющих на дофаминергический тонус, может воздействовать на содержание пролактина. Нейролептики,
трициклические антидепрессанты блокируют дофаминовые рецепторы на гипофизарном уровне; другие препараты (метилдопа, резерпин) снижают активность гипоталамических ферментов, отвечающих за синтез дофамина
(Иловайская И.А., Марова Е.И., 2000). Изменение секреции пролактина, исходя из вышесказанного, может вызвать нарушение функционирования желтого тела.
НЛФ наблюдается у женщин после 35 лет и после перевязки маточных труб с целью контрацепции.
Одним из методов лечения НЛФ является применение прогестерона в лютеиновую фазу менструального цикла и в ранние сроки беременности с
95
целью возмещения недостаточного количества гормона (Орлова В.Г., Сафарян
Г.М., 1985).
3.6. Атрезия фолликулов
Причины, морфологическая характеристика, биологическое значение.
Процесс атрезии начинается уже в яичнике плода одновременно с появлением фолликулов и продолжается до тех пор, пока остаются ооциты
(Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а). Наибольшая потеря ооцитов путем атрезии происходит еще до рождения – в яичнике 5-месячного плода человека из 7
миллионов имеющихся ооцитов 5 миллионов погибает во время внутриутробного развития (Диндяев С.В., 1994). А из 2 миллионов примордиальных фолликулов, имеющихся при рождении, ко времени менархе остается около 400 тысяч (Baker T.G., 1963). После начала овуляции 99%
ооцитов исчезает вследствие атрезии (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а).
Еще в 1951 году Block отметил совпадение изменений числа нормальных и подвергающихся атрезии полостных фолликулов с изменениями уровня гонадотропинов и половых гормонов в периферической крови. При этом были отмечены реципрокные отношения между количествами нормальных и атретических полостных фолликулов (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а).
Существуют два подъёма числа нормальных фолликулов диаметром 1 мм и больше: один – непосредственно перед преовуляторным пиком ЛГ, другой – в
середине лютеиновой фазы. Эти подъёмы совпадают с уменьшением числа атрезирующихся фолликулов. Средний размер нормальных полостных фолликулов больше в лютеиновую, чем в фолликулярную фазу цикла; в связи с этим можно предположить, что ни в одном из этих фолликулов в последующем цикле не произойдет овуляции и все они будут подвержены атрезии (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а).
Сейчас уже не вызывает сомнений тот факт, что для созревания
фолликулов в яичниках |
необходимы и адекватная секреция гонадотропинов, и |
продукция половых |
стероидных гормонов яичниками в ответ на |
96
гонадотропную стимуляцию. Нарушение функционирования любого их этих звеньев (центрального или периферического) приводит к атрезии фолликулов.
К моменту наступления половой зрелости, как известно, налаживается циклическое выделение гонадотропных гормонов аденогипофизом, что обусловливает закономерное вступление фолликулов в рост, формирование полостных фолликулов и овуляцию. В то же время имеются данные, что начало и первые стадии роста фолликулов (до образования четырехслойных) являются относительно гормононезависимыми (Савченко О.Н., Степанов Г.С., 1981;
Никитин А.И., Китаев Э.М., 1987). Введение гонадотропных и стероидных гормонов, а также гипофизэктомия существенно не влияют на число начинающих рост фолликулов. Одновременное наличие в яичнике полостных фолликулов ускоряет рост неполостных, возможно, вследствие влияния синтезируемых первыми под влиянием гонадотропинов эстрогенов. Поэтому гонадотропные гормоны косвенно влияют на рост неполостных фолликулов
(Савченко О.Н., Степанов Г.С., 1981).
Под действием эстрогенов повышается пролиферативная активность фолликулоцитов, стимулируется их дифференцировка, увеличивается количество рецепторов к ФСГ у фолликулоцитов (Зеленецкая В.С., 1986;
Armstrong D.T., Dorrington J.H., 1976), стимулируют образование андрогенов в интерстициальных клетках (Roberts A., Skinner M.R., 1990).
Процесс образования предполостных и полостных фолликулов является строго гормонозависимым. Для его осуществления требуется стимулирующее воздействие гонадотропинов (Никитин А.И., Китаев Э.М., 1987).
Предполагается, что в качестве эндогенного амплификатора активности гонадотропинов может выступать внутриовариальный фактор роста (IGF) (Adashi E. Y. e.a., 1990).
Выше уже указывалось, что нормальный фолликул является системой,
состоящей из различных стероидпродуцирующих структур – зернистой оболочки, образованной фолликулоцитами, и текальной оболочки, содержащей интерстициальные клетки. В полостном фолликуле стероидогенез определяется
97
их тесным взаимодействием (Зеленецкая В.С., 1986). В целом эндокринная функция фолликула отражает динамическое взаимодействие между внутренней текой и зернистой оболочкой, опосредованное рядом легко диффундирующих веществ, в т.ч. стероиды, пептиды и нуклеотиды. Этим обеспечивается развитие каждой клетки, поддержание её активности и чувствительности к гонадотропинам (Moor R., Seamark R., 1986).
Образование андрогенов происходит в интерстициальных клетках под регулирующим влиянием ЛГ, андрогены диффундируют в фолликулоциты, где подвергаются ароматизации под контролем ФСГ (Зеленецкая В.С., 1986; Erickson G.F. e.a., 1985; Sirois J. e.a., 1991).
Уровень ароматазной активности в клетках зернистой оболочки меняется в процессе развития фолликула. Малые и средние созревающие фолликулы характеризуются незначительной ароматазной активностью; по мере роста фолликула эта активность в расчете на клетку зернистой оболочки возрастает.
Ароматазная активность развивающихся фолликулов значительно превышает таковую атретических (Зеленецкая В.С., 1986). Отмечено, что в развивающихся фолликулах ароматазная активность значительно (в 2000 раз) превышает таковую атретических фолликулов (Hillier S. e.a., 1981). Реакция ароматизации в атретических фолликулах в 140 раз слабее, чем в преовуляторных фолликулах
(Brailly S. e.a., 1981).
Необходимо отметить, что становление ЛГ-рецепторов стимулируется синергическим влиянием ФСГ и эстрогенов (Зеленецкая В.С., 1986). Индукция ФСГ образования ЛГ-рецепторов и ароматазной активности может быть блокирована пролактином, глюкокортикоидами, прогестероном, факторами роста, однако стимулируется эстрогенами и инсулином (Erickson G.F. e.a., 1986).
По мере созревания фолликула активность ароматизирующих ферментов возрастает, что приводит к увеличению продукции эстрогенов и снижению уровня андрогенов (Савченко О.Н., Степанов Г.С., 1981). Соотношение эстрогенов и андрогенов является критическим для дальнейшей судьбы
98
фолликула: преобладание андрогенов прекращает рост фолликула и приводит к атрезии, преобладание эстрогенов способствует дальнейшему развитию фолликула (Edwards R.G. e.a., 1977; Lindner H.R. e.a., 1977).
Показано, что количество клеток гранулезной оболочки, а также способность ооцита к мейотическому делению и образованию полярного тельца тесно связаны с уровнем эстрогенов и андрогенов в фолликулярной жидкости.
Фолликул с развитой зернистой оболочкой и жизнеспособным ооцитом имеют наиболее высокий уровень эстрогенов в фолликулярной жидкости. Атрезия фолликула связана с изменением гормонального состава фолликулярной жидкости, проявляющимся значительным снижением уровня эстрогенов.
Воздействие андрогенной среды провидит к утрате ооцитом способности к мейотическому делению (Зеленецкая В.С., 1986). Эти данные опровергают сведения о том, что одними из ранних признаков атрезии фолликулов являются возобновление мейоза и экструзия по меньшей мере первого полярного тельца
(Himelstein-Braw R. e.a., 1976).
Таким образом, ключевым фактором роста и развития антрального фолликула является гормональный состав фолликулярной жидкости (Batta S.R. e.a., 1980).
Установлено, что различия в величине отношения уровня эстрогенов и андрогенов в фолликулярной жидкости определяются наличием или отсутствием в ней ФСГ (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а). ФСГ, стимулируя ароматизацию андрогенов, способствует поддержанию высокого содержания эстрогенов в фолликулярной жидкости, благоприятного для роста и созревания фолликула (McNatty K.P. e.a., 1979; Batta S.R. e.a., 1980). Выявлена положительная корреляция уровней ФСГ и эстрадиола в фолликулярной жидкости (McNatty K.P., 1978). Установлено, что добавление ФСГ в инкубационную среду активирует ароматизацию клеток зернистой оболочки,
взятых из фолликулов с низким содержанием эстрадиола в фолликулярной жидкости (обычно эти фолликулы не превышают 8-10 мм в диаметре) (McNatty K.P., 1978; Hillier S.G. e.a., 1980).
99
Отмечено, что андрогены в отсутствие ФСГ вызывают атрезию фолликулов и гибель клеток зернистой оболочки, а в присутствии ФСГ ароматизируются в эстрогены (Hsueh A.J.W., 1986).
Эти данные свидетельствуют о том, что гормональный состав микроокружения каждого фолликула подвержен локальной регуляции.
Можно сделать вывод, что способность эффективно ароматизировать андрогены является определяющим фактором превращения фолликула в доминантный, а затем в овулирующий в каждом из циклов женщины.
Согласно последним представлениям, тот фолликул, который ко времени снижения уровня ФСГ в середине фолликулярной фазы цикла сможет сохранить способность к дальнейшему росту и синтезу эстрадиола, становится доминантным (Боярский , 1997). Механизм перехода на способность расти в условиях снижения уровня ФСГ принято называть девиацией. Молекулярный механизм этого процесса состоит в переходе с ФСГ-зависимого роста на ЛГ- и
ФСГ-зависимый рост. На определенном этапе в доминантном фолликуле ФСГ-
зависимый синтез рецепторов к ЛГ достигает такого уровня, что позволяет включаться стимулированному ЛГ синтезу эстрадиола через рецепторы к ЛГ. В
тех фолликулах, в которых процесс девиации не успел пройти и в которых синтез эстрадиола остается ФСГ-зависимым, под воздействием снижающихся доз ФСГ происходят процессы атрезии и дегенерации.
Доминантный фолликул синтезирует ингибин, который является как внутрияичниковым модулятором (снижает чувствительность остальных фолликулов к ФСГ), так и внеяичниковым регулятором: подавляет секрецию ФСГ (di Zerega G.S.e.a., 1983). Ингибин проявляет также пролактин-
ингибирующую активность (Moodbidri S.B. e.a., 1989). Для того чтобы отличать его от ингибина желтого тела, мы считаем целесообразным называть это вещество фолликулярным ингибином. Синтез этого ингибина индуцируется ФСГ, а ЛГ дозозависимо усиливает его образование (Hillier S.G. e.a., 1989).
Отмечено (Franchimont P., 1987), что он синтезируется фолликулоцитами зернистого слоя, при этом ФСГ и андрогены стимулируют его образование, а
100