2 курс / Гистология / ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ_И_КЛИНИЧЕСКАЯ_МОРФОЛОГИЯ_ЯИЧНИКОВ

Глава II. ЦЕНТРАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ ЯИЧНИКОВ

Гипоталамус: люлиберин, регуляция выделения люлиберина; гипофиз: фолликулостимулирующий гормон, лютеинизирующий гормон, влияние стимулов люлиберина, пролактин, регуляция секреции гонадотропинов и пролактина, повышенная секреция пролактина. Нарушения секреции люлиберина и гонадотропинов. Эпифиз: мелатонин, серотонин, циркадные ритмы, антигонадотропный пептид.

Процесс воспроизводства у человека регулируется сложными нейроэндокринными механизмами. До середины настоящего века нервная и эндокринная системы воспринимались исследователями и изучались как совершенно изолированные: каждой из них отводили особое место в поддержании постоянства внутренней среды организма, а также в адаптации его к условиям внешней среды.

И только, когда была выявлена секреторная активность нейронов гипоталамуса и высказано предположение о том, что вещества, секретируемые этими нейронами, активно воздействуют на функцию гипофиза, появилась идея о возможной связи нервной и эндокринной систем. Позднее за установление природы гипоталамических рилизинг- и ингибирующих факторов,

реглулирующих гипофиз, R.Guillemin и A.Schally была присуждена Нобелевская премия. В настоящее время общепризнано, что именно гипоталамус является конечным морфологическим образованием головного мозга, которое обеспечивает функциональную связь последнего с эндокринной системой (Ажипа Я.И., 1981).

В настоящее время является несомненным, что нормальное функционирование яичников возможно лишь при условии интеграции нервных и гуморальных сигналов.

Интеграция указанных сигналов производится на 2-х уровнях:

центральном (высшем) – в головном мозге, и на периферии – в яичниках.

Кора головного мозга осуществляет регулирующее и коррегирующее влияние на процессы, связанные с функционированием яичников. Через кору осуществляется влияние внешней среды на нижележащие отделы нервной системы, также участвующие в регуляции гонад.

21

2.1. Гипоталамус: гонадотропный рилизинг-гормон

Среди центральных структур гипоталамус занимает одно из важнейших мест, несмотря на свои крошечные размеры по сравнению со всем мозгом (10 г

из 1200-1400 г мозгового вещества) (Пшеничникова Т.Я., 1991). Именно в этом участке мозга сходятся и переключаются основные каналы информации о постоянно меняющихся параметрах внешней и внутренней среды (Стадников А.А., 1999). Причем структуры гипоталамуса способны генерировать свой ответ не только в виде нервных импульсов, но и в виде гормональной активности (Ажипа Я.И., 1981; Мур Р.Й., 1998а; Стадников А.А., 1999; и др.).

Для человека, как и всех млекопитающих, в гипоталамусе характерно наличие мультиполярных нейросекреторных клеток, имеющих 3-5 отростков.

Аксоны этих нейронов имеют разнообразные локальные расширения, которые возникают при временном накоплении в них нейросекрета (Стадников А.А., 1999). Терминали аксонов, заканчивающиеся в контактных областях головного мозга, являются важнейшими структурами нейросекреторных клеток,

отвечающими за высвобождение из них нейрогормонов в жидкостные среды организма.

Из вырабатываемых в гипоталамусе рилизинг-факторов, приводящих к освобождению в аденогипофизе соответствующих тропных гормонов, нас в большей степени интересует в плане регуляции яичников гонадотропин – рилизинг-гормон (Гн-РГ) или люлиберин (Пшеничникова Т.Я., 1991).

В.Н.Бабичев считает более уместным использовать термин гонадолиберин

(1995). Постоянная секреция этого фактора в цирхоральном режиме (т.е. 1 раз в час) инициирует пульсирующую секрецию ФСГ и ЛГ, регулирующих фолликулогенез и стероидогенез в яичниках. Половые стероиды по механизму обратной связи модулируют ритм секреции тропных гормонов. Лучшим подтверждением этого предположения является успешное лечение больных с гипоталамической аменореей микродозами люлиберина, вводимых в

пульсирующем режиме, что приводит к восстановлению динамики секреции гонадотропинов, характерной для овуляторного цикла, индукции овуляции и

22

наступлению беременности (Пшеничникова Т.Я., 1991). В эксперименте также

подтверждено, что нейтрализация Гн-РГ антисывороткой моментально блокирует секрецию гонадотропинов и, наоборот, введение Гн-РГ вызывает

быстрое увеличение циркулирующих гонадотропных гормонов (Бабичев В.Н.,

1995).

Рис. 1. Схема гипоталамо-гипофизарной системы

1 - медиальная эминенция с первичной капиллярной сетью и капиллярными петлями, 2 - гипофизарная артерия, 3 - хиазма зрительных нервов, 4 - супраоптическое ядро, 5 - супрахиазматическое ядро, 6 - преоптическая область, 7 - переднее гипоталамическое ядро, 8 - паравентрикулярное ядро, 9 - вентромедиальное ядро, 10 - аркуатное ядро, 11 - дорсомедиальное ядро, 12 - комплекс мамиллярных ядер, 13 - аденогипофизотропная зона (обозначена затемнением), 14 - задняя доля гипофиза, 15 – гипоталамо-нейрогипофизарный тракт, 16 - аксо-вазальные синапсы, 17 - капиллярная сеть задней доли гипофиза, 18 - гипофизарная щель, 19 - передняя доля гипофиза и вторичная капиллярная сеть в ней, 20 - гипофизарная (инфундибулярная) ножка, 21 - портальные вены, 22 - таламус.

23

Контроль секреции Гн-РГ до конца не изучен, но установлено участие в этом процессе некоторых нейротрансмиттеров и нейромодуляторов, эстрогенов и прогестерона (Бабичев В.Н., 1981, 1984, 1995; Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а)

Гипоталамус множеством нейрональных контактов связан с различными отделами головного мозга. Весь комплекс этих связей выражает сложный и одновременно тонкий нейрональный контроль механизма выделения Гн-РГ

(Бабичев В.Н., 1981, 1984).

Выделение Гн-РГ нейронами регулируется также по механизму обратной связи с эстрогенами и прогестероном (Бабичев В.Н., 1981, 1984; Савченко О.Н.,

Степанов Г.С., 1981; Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а и др.). Тормозное действие эстрогенов на секрецию гонадотропинов может проявляться у приматов за счет их ингибиторного воздействия на пульсирующий генератор Гн-РГ, снижая при этом количество выделенного декапептида (Бабичев В.Н., 1995), причем в условиях физиологической нормы эстрогены не оказывают значительного эффекта на частоту пульсации этого генератора.

В регуляции выделения Гн-РГ, ЛГ, ФСГ и пролактина принимают участие следующие нейромедиаторы и нейропептиды: норадреналин,

адреналин, дофамин, серотонин, гистамин, γ-аминомасляная кислота,

ацетилхолин, соматостатин, тиреолиберин, кортиколиберин, соматолиберин,

тахикинины, нейротензин, нейропептид У, пептид УУ, панкреатический пептид, натрийуретический фактор предсердия, окситоцин, вазопрессин,

галанин, холецистокинины, ангиотензин II, брадикинин, бомбезин,

вазоактивный интестинальный полипептид, гастроингибиторный полипептид,

глюкагон, опиоидные пептиды и др. (Бабичев В.Н, 1981, 1984, 1998; Баранов В.Г. и др., 1977; Пшеничникова Т.Я., 1991; Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а и др.).

Существенная роль в контроле секреции Гн-РГ принадлежит катехоламинам. Установлена топографическая связь между нейронами,

синтезирующими Гн-РГ, и тубероинфундибулярными дофаминовыми нейронами, норадреналиновыми терминалями нейронов, тела которых

26

локализуются в голубоватом месте (locus ceruleus) (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а). Гипоталамус, особенно вентромедиальная его часть, иннервируется также норадренергическими нейронами, тела которых находятся в структурах продолговатого мозга, моста головного мозга (Бабичев В.Н., 1984). Считается,

что норадреналин оказывает триггерное, активационное действие на секрецию Гн-РГ (Бабичев В.Н., 1984). Отмечено, что он в первую очередь стимулирует выделение, а затем и синтез Гн-РГ (Баранов В.Г. и др., 1977).

Противоречивы сведения о роли дофамина в регуляции секреции Гн-РГ.

Данные о снижении обмена дофамина и повышении обмена норадреналина в срединном возвышении крыс в день проэструса подтверждают теорию о двойной катехоламинергической системе, включающей тормозящие дофаминергические и стимулирующие норадренергические механизмы контроля секреции Гн-РГ (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а).

Другие данные (Бабичев В.Н., 1984) свидетельствуют в пользу активирующего влияния дофамина на выделение Гн-РГ из гипоталамических структур. При этом указанный моноамин выполняет функцию заключительного звена в механизме выделения Гн-РГ, проявляя свое действие на уровне аркуатных ядер и срединного возвышения (Бабичев В.Н., 1991). Установлено,

что синергистом дофамина является соматостатин, а антагонистом – тиреолиберин (Стадников А.А., 1999).

Роль координирующего агента между норадреналином и дофамином отводится серотонину, который может оказывать как стимулирующий, так и тормозящий эффект, в зависимости от уровня циркулирующих гормонов в крови (Бабичев В.Н., 1984, 1991). Описаны многочисленные анатомические данные о тесных контактах между нейронами, содержащими Гн-РГ и серотонином в септопреоптической области, концевой пластинке и срединном возвышении (Бабичев В.Н., 1998).

Имеются данные о стимулирующем действии вазоактивного интестинального полипептида на секрецию ЛГ за счет активации действия Гн-

27

РГ на аденогипофиз и за счет торможения соматостатина на пресинаптическом уровне в гипоталамусе (Бабичев В.Н., 1998).

Снижают выделение люлиберина соматостатин, нейропептид У,

окситоцин, кортикотропин-рилизинг-гормон (Бабичев В.Н., 1998).

Тормозящее влияние на секрецию ЛГ оказывают опиоиды. Причём это действие осуществляется непосредственно на Гн-РГ – нейронах дугообразных ядер (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а). Морфин угнетает частоту пульсации нейронов, выделяющих Гн-РГ (Бабичев В.Н., 1998).

2.2.Гипофиз: гонадотропные гормоны

В30-х годах ХХ века было доказано, что гонадотропины плазмы крови и

половые стероиды находятся в состоянии динамического равновесия.

Взаимодействие системы гипоталамус-гипофиз-яичники осуществляется по принципу обратной связи (Шрейбер В.,1987), причем гипоталамус является главным местом действия стероидов в этом механизме (Бабичев В.Н.,1984).

Регуляция базальной секреции гонадотропинов осуществляется в результате отрицательного действия половых гормонов в системе обратной связи: удаление гонад или их инактивация вызывает увеличение секреции гонадотропинов (Киршенблат Я.Д.,1973; Бабичев В.Н.,1984).

Циклическое выделение гонадотропинов запускается положительным действием половых гормонов по принципу обратной связи, которые секретируются фолликулами перед овуляцией (Бабичев В.Н., 1984).

Гонадотропный рилизинг-гормон по аксонам нейросекреторных клеток поступает в медиальную эминенцию, где выделяется через аксовазальные синапсы в капилляры, образуемые за счет ветвления верхней гипофизарной артерии. Затем капилляры этой первичной сети собираются в портальные вены,

идущие через гипофизарную ножку в паренхиму аденогипофиза, где они распадаются на вторичную капиллярную сеть (Ажипа Я.И., 1981; Шрейбер В., 1987). Таким способом Гн-РГ поступает в аденогипофиз. В составе аденоцитов выделяют хромофильные (цитоплазма которых интенсивно окрашивается на

28

гистологических препаратах) и хромофобные (со слабо окрашивающейся цитоплазмой). Хромофильные клетки делятся на базофильные и ацидофильные.

Цитоплазма первых окрашивается основными красителями, у вторых – кислыми. Среди базофилов имеются гонадотропные клетки. Одни из них вырабатывают фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), другие –

лютеинизирующий (ЛГ). Возможно, что оба гонадотропных гормона вырабатываются одними и теми же клетками в зависимости от изменения их функционального состояния (Moriarty G.C., 1976).

Гн-РГ связывается со специфическими рецепторами на гонадотропоцитах и стимулирует синтез и секрецию ФСГ и ЛГ. Эта секреция происходит прерывисто и синхронизирована с пульсирующим выделением Гн-РГ из гипоталамуса (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а). Количество рецепторов Гн-РГ может изменяться при различных физиологических состояниях, отражая изменения секреции Гн-РГ (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а). Наблюдаемое с возрастом снижение содержания Гн-РГ в гипоталамусе является следствием возрастной овариальной недостаточности (Parker C.R., Porter J.C., 1984).

Гонадотропный рилизинг-гормон способен тормозить функцию гипофизарно-яичниковой системы. Если вместо импульсного проводить постоянное введение Гн-РГ, то механизм высвобождения гонадотропных гормонов, в норме зависящий от взаимодействия между Гн-РГ и его рецепторами, временно блокируется, а число рецепторов Гн-РГ при этом уменьшается (Clayton R.N., Catt R.J., 1981).

Знания о характере секреции гонадотропин-рилизинг-гормона и его роли в эпизодической секреции гонадотропинов являются основой поисков путей активации системы гипофиз-гонады у больных с эндогенной недостаточностью Гн-РГ. Факт потери рецепторов Гн-РГ вследствие «тормозящей» регуляции может быть использован для снятия гипоталамических Гн-ГР-стимулов при разработке методов контрацепции, лечении некоторых гормональнозависимых заболеваний (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а) (см. табл. 1).

29

Знание механизмов действия Гн-РГ предполагает возможность его использования у женщин с гипогонадотропным бесплодием.

Необходимо отметить, что гипоталамус не только контролирует и регулирует гонадотропную функцию аденогипофиза, но и сам в порядке обратной связи зависит от уровня в крови гонадотропных гормонов. Здесь мы имеем место с взаимодействием, основанном на связях «плюс-минус»:

люлиберин стимулирует секрецию ЛГ и ФСГ в аденогипофизе, последние же в порядке обратной отрицательной связи сдерживают продукцию Гн-РГ. Данная система является саморегулирующейся и поддерживает оптимальную тоническую секрецию ЛГ и ФСГ.

Таблица 1

Клиническое использование Гн-РГ и его аналогов (из Репродуктивной эндокринологии, 1998)

В основе обратного тормозного влияния ЛГ на синтез люлиберина может лежать способность ЛГ усиливать активность L-цистин-ариламидазы – фермента, инактивирующего люлиберин.

Поступлению гонадотропинов в гипоталамус способствуют сосуды,

идущие от гипофиза к гипоталамусу.

30