2 курс / Гистология / ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ_И_КЛИНИЧЕСКАЯ_МОРФОЛОГИЯ_ЯИЧНИКОВ
.pdfчастности, необходимо, чтобы масса тела достигла определенного критического уровня (в среднем 45-50 кг) (Серов В.Н. и др., 1995).
Средний возраст начала полового созревания постоянно уменьшается, и
скорость этого зависит от географических и этнических факторов. Например,
средний возраст менархе в промышленно развитых странах Европы за последние 150 лет снижался на 2-3 месяца в десятилетие (Йен С.С.К., джаффе Р.Б., 1998а). К ведущим факторам, играющим роль во времени наступления пубертатного периода, относятся генетические предрасположенности,
климатические условия места жительства, наличие стрессовых ситуаций,
социально-бытовые условия, алиментарный фактор (Серов В.Н. и др., 1995).
Правда, отмечается, что в последние десятилетия в Западной Европе и США уменьшились или исчезли различия в возрасте менархе между представителями разных социальных групп (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а).
Повышенная активность коры надпочечников вызывает задержку полового созревания и замедление скорости роста (Лейкок Дж.Ф., Вайс П.Г., 2000). По данным Christian (1965), повышенное содержание АКТГ вызывает снижение веса яичников, увеличение числа атрезирующихся и уменьшение зрелых фолликулов и желтых тел (Серов В.Н. и др., 1995). Задержка полового созревания при длительной стрессовой ситуации может быть объяснена активацией коры надпочечников, которая приводит, в частности, к
гиперпродукции андрогенов. Развитие аменореи у этого контингента больных сопровождается резкими гормональными сдвигами (Богданова Е.А., 1993).
Было отмечено снижение концентраций ФСГ и ЛГ. Введение люлиберина приводило к восстановлению секреции этих гормонов, что указывало на снижение секреции гонадолиберина у этих больных и свидетельствовало о первичности нарушений со стороны функций центральных механизмов,
регулирующих репродуктивную систему.
К более раннему появлению менархе приводит умеренное ожирение (не более чем на 30 % выше нормальной для данного возраста массы тела), хотя при резко выраженном ожирении менархе часто задерживается (Zacharias L.
51
e.a., 1976). Характерной чертой хронических заболеваний и недоедания является задержка полового созревания. Анализ обследования школьниц Москвы (Богданова Е.А., 1993) показал, что в возрасте 11 лет при оптимальной массе тела менструации имеют место у 8,4 % девочек, а при избыточной – у 50%. При дефиците массы тела менструации не были отмечены ни у одной из девочек этого возраста. Доля менструирующих девочек достигает 90 % при избыточной массе тела к возрасту 13 лет, а при дефиците массы тела – только к
15-16 годам.
Интенсивная физическая нагрузка может отодвинуть начало или остановить половое созревание, особенно, если она сопровождается похуданием (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а).
Механизм положительной обратной связи в системе гипоталамус-
аденогипофиз-яичники, как необходимое условие овуляции, появляется лишь на поздних стадиях полового созревания и отсутствует у девочек до середины пубертатного периода (Reiter E.O. e.a., 1974; Presl J. e.a., 1976).
Для того чтобы эстрадиол мог повлиять на секрецию гонадотропинов во время полового созревания по механизму положительной обратной связи,
необходима подготовка фолликулов яичника к секреции достаточных его количеств для создания и поддержания критического уровня в крови (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а).
Отсутствие влияния эстрадиола по механизму положительной обратной связи может быть связано с функциональной незрелостью гипоталамуса или гипофиза, проявляющейся либо недостаточностью импульсов Гн-РГ, либо недостаточностью запасов ЛГ, или тем и другим вместе (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а).
Как уже указывалось выше, в ходе полового созревания происходят интеграция и синхронизация функций структур комплекса гипоталамус-
аденогипофиз-яичники, завершающиеся тем, что яичники, подготовленные к овуляции, начинают секретировать эстрадиол в количестве достаточном для
вызова овуляторного выброса ЛГ. Имеются данные о том, что в течение первых
52
2-х лет после менархе 55-90 % циклов оказываются ановуляторными, а к 5-му году после менархе число таких циклов становится ниже 20 % (Apter D., Vihko R., 1977).
Становлению регулярных менструальных циклов способствует нервный аппарат яичника. К периоду полового созревания он достигает своей организации, приобретает множественность источников иннервации, что способствует более совершенной регуляции его функций (Волкова О.В.,
Пекарский М.И., 1976).
Только при сохранности иннервирующих механизмов яичник сохраняет свою нормальную структурную организацию и адекватность функционирования (Волкова О.В., 1983; Волкова О.В., Пекарский М.И., 1976;
Леонтюк Л.А., 1977, 1982).
3.3. Половозрелый яичник. Фолликулогенез
Типы фолликулов по T. Pedersen (1972) и Международной гистологической номенклатуре (1999), примордиальный фолликул, рекруитмент, первичный фолликул, прозрачная зона, роль ооцита в развитии фолликула, значение ФСГ, ЛГ и других биологически активных веществ, вторичный фолликул, субпопуляции интерстициальных и фолликулярных клеток, гематофолликулярный барьер, состав фолликулярной жидкости, микросреда фолликулов, доминантный фолликул, третичный фолликул, нарушения фолликулогенеза.
С наступлением половой зрелости в яичнике ооциты находятся в составе разных типов фолликулов. В течение каждого овариально-менструального цикла происходит рост и развитие от 20 до 50 фолликулов (Никитин А.И.,
Китаев Э.М, 1987). По другим данным (Курило Л.Ф., 1998), в рост вступает 10-
15 фолликулов. Такое пополнение растущих фолликулов происходит непрерывно до наступления менопаузы. Общая продолжительность периода роста фолликулов от примордиального до третичного (преовуляторного) ещё точно не определена. По некоторым данным этот период занимает около 6
циклов, причём вторая фаза роста - от вторичных до третичных - примерно 2
цикла (около 60 дней) (Никитин А.И., Китаев Э.М., 1987), по другим – примерно 85 суток (Боярский К.Ю., 1997). Циклический рост фолликулов заканчивается овуляцией с последующим образованием желтого тела или атрезией – образованием атретического тела. По Международной
53
гистологической номенклатуре (1999) фолликулы подразделяются на 4 типа:
примордиальные, первичные, вторичные и третичные.
Рис. 4. Гистоархитектоника фолликулогенеза яичников.
А - примордиальный фолликул, Б - примордиальный фолликул, вступивший в рост, В, Г - первичный фолликул, Д - вторичный фолликул, Е - третичный фолликул (граафов пузырек, зрелый, преовуляторный)
1 - базальная мембрана, 2 - ооцит, 3 - фолликулярные клетки, 4 - блестящая оболочка, 5 - наружная тека, 6 - внутренняя тека, 7 - полость фолликула, 8 - яйценосный бугорок, 9 - лучистый венец, 10 - интерстициальные клетки
T.Pedersen (1972) выделяет 8 типов фолликулов:
I – оогония;
II – ооцит, окруженный единичными фолликулярными клетками;
III – первичный фолликул
IIIа – ооцит и 20 окружающих его фолликулярных клеток;
IIIб – 21-60 фолликулярных клеток, окружающих ооцит;
IV – фолликул, состоящий из 61-100 фолликулярных клеток и полностью
сформировавшейся блестящей оболочки;
54
V – средний фолликул
Vа – состоит из 100-200 фолликулярных клеток;
Vб – содержит от 201 до 400 фолликулоцитов;
VI – фолликул с 401-600 фолликулярными клетками;
VII – фолликул, в составе которого более 600 фолликулоцитов;
VIII – преовуляторный фолликул.
В дальнейшем изложении характеристики фолликулов мы будем придерживаться Международной гистологической номенклатуры (1999).
Пул женских половых клеток в яичнике формируется в эмбриональный период жизни и затем расходуется на протяжении всего репродуктивного периода. Этот пул состоит из ооцитов, находящихся в составе примордиальных фолликулов (Волкова О.В., 1983; Марданова Г.В., Курило Л.Ф., 1989).
Примордиальный фолликул состоит из ооцита, окруженного одним слоем плоских фолликулярных клеток (фолликулоцитов) и базальной мембраной, которая отделяет фолликул от прилежащей соединительной ткани
(Волкова О.В., 1983; Erickson G.F., 1986). Эти фолликулы располагаются исключительно в корковом веществе яичника непосредственно под белочной оболочкой (Волкова О.В., 1983).
Рис. 5. Яичник млекопитающего. Примордиальные фолликулы.
Окраска гематоксилин-эозин. Объектив 40.
Независимо от периода онтогенеза ооцит примордиального фолликула
находится в диплотене профазы мейоза (Марданова Г.В., Курило Л.Ф., 1989).
55
Существуют доказательства того, что ингибирование мейоза в течение большей части времени созревания фолликула обусловлено составом его внутренней среды (Edwards R.G., 1965), на который оказывают большое влияние фолликулоциты, синтезирующие субстанцию, ингибирующую возобновление мейоза (Росс Г.Т., Шрейбер Дж.Р., 1998а; Tsafriri A., Channing C.P., 1975).
В примордиальном фолликуле хорошо заметны десмосомоподобные соединения между ооцитом и фолликулярными клетками и между последними.
Есть мнения, что соединения такого типа обеспечивают транспорт питательных веществ из фолликулоцитов в ооцит (Марданова Г.В., Курило Л.Ф., 1989),
фиксируют ооцит внутри сферы, формируемой фолликулярными клетками
(Kang Y.-H., 1974).
О механизмах, которые инициируют рекруитмент (recruitment), т.е. «вербовку», примордиальных фолликулов, известно мало. Неизвестно, что необходимо для начала роста фолликулов – появление какого-то стимула или исчезновение ингибитора? И какова последовательность вступления примордиальных фолликулов в рост? Имеются доказательства, что рост фолликулов до стадии первичных является относительно гормональнонезависимым (Никитин А.И., Китаев Э.М., 1987; Erickson G.F., 1986).
По всей видимости, рекруитмент и рост фолликулов до стадии первичных регулируются внутриячниковыми факторами.
Расти начинают преимущественно те примордиальные фолликулы,
которые располагаются на стороне яичника, противоположной той, где находится желтое тело (Chikazawa K. e.a., 1986), т.к. последнее оказывает ингибирующее влияние на рост фолликулов (Dufour J.J., Roy G.L., 1985).
Мы предполагаем активное участие биогенных нейромедиаторов
(серотонина и катехоламинов) в рекруитменте (Диндяев С.В., 1998).
56
Показано, что примордиальные фолликулы, культивируемые in vitro
отдельно от окружающих тканей, начинают активно расти (Eppig J., Ơ Brien M.,
1996).
Для объяснения частоты вхождения в рост фолликулов было предложено две теории. Согласно первой из них эта частота остается стабильной и не изменяется с возрастом при уменьшении пула примордиальных фолликулов (Edwards R. e.a., 1977). Вторая теория предполагает строгую зависимость частоты вхождения в рост фолликулов от числа оставшихся в яичнике примордиальных фолликулов и уменьшение этой частоты при истощении запаса последних, что имеет место при физиологическом старении, а также после оперативных вмешательств на яичниках (Боярский К.Ю., 1997).
Одним из ранних морфологических признаков вступления примордиального фолликула в рост является изменение формы фолликулоцитов из плоской сначала в кубическую, а затем в призматическую
(Lintern-Moore S., Moore G.P.M., 1979; Wolff-Exalto A.E., 1982).
а |
б |
Рис. 6. Яичник млекопитающего. Первичные фолликулы (обозначены стрелкой). Окраска гематоксилин-эозин. Объектив 20 (а), 40 (б).
С того времени, когда в поперечном срезе фолликула содержится 10
кубических фолликулоцитов, можно наблюдать в последних фигуры митоза
(Lintern-Moore S., Moore G.P.M., 1979; Pedersen T., 1969). С момента, как ооцит приступает к большому росту, фолликулоциты начинают активно пролиферировать (Erickson G.F., 1986). В результате формируется многослойная симметричная структура. В центре располагается растущий ооцит (диаметром от 80 до 100 мкм), окруженный прозрачной блестящей
57
оболочкой и 4-8 слоями кубических, иногда призматических фолликулоцитов с
базальной мембраной (Волкова О.В., 1983; Erickson G.F., 1986). Такой
фолликул называется первичным.
Об источниках происхождения прозрачной зоны (оболочки) единого мнения нет. Существуют три основные гипотезы её формирования (Марданова Г.В., Курило Л.Ф., 1989):
-согласно первой теории в формировании прозрачной зоны принимают участие только фолликулоциты;
-вторая теория утверждает, что прозрачная зона является продуктом ооцита;
-третья, наиболее вероятная, - в образовании прозрачной зоны принимают участие и ооцит, и фолликулярные клетки.
Всоставе прозрачной зоны выявлено наличие двух не одинаковых слоев:
наружного, секретируемого фолликулоцитами, и внутреннего – продукта ооцита (Kang Y.H., 1974; Talbot P., 1984).
Прозрачная зона имеет сложный антигенный состав. Предполагается, что именно ооцит является главным источником антигенного материала. При этом последний обладает высокой иммуногенностью и специфичностью, а также перекрестной активностью (Sacco A.G., 1977).
В первичном фолликуле происходит рост ооцита, интенсивно протекающий вплоть до образования вторичного фолликула (Волкова О.В.,
1983).
Длительное время считали, что ооцит является сторонним наблюдателем процессов роста и развития фолликулов. В настоящее время установлено, что развитие фолликула является очень строго закодированным процессом,
генетический код которого содержится в ооците. Именно он является дирижером роста и развития всего фолликулярного комплекса (Пшеничникова Т.Я., 1991). К тому же он выделяет специфическое вещество, стимулирующее пролиферацию клеток зернистого слоя (Makinoda e.a., 1988). Химическая природа этого вещества пока неизвестна. Сложные взаиморегулирующие связи между ооцитами и фолликулярными клетками отмечают и другие исследователи (Pierantoni R., 1988). Установлению этих связей способствуют межклеточные контакты между ооцитом и фолликулоцитами. На стадии первичного фолликула ооцит образует микроворсинки, а фолликулярные
клетки – отростки, инвагинирующие в ооцит (Марданова Г.В., Курило Л.Ф.,
58
1989). По мере роста первичного фолликула и утолщения прозрачной оболочки отростки фолликулоцитов удлиняются и формируют на цитолемме ооцита соединения типа десмосом, зон слипания и щелевидные (Волкова О.В., 1983;
Anderson E., Albertini D.F., 1976).
Во время формирования первичного фолликула происходит миграция к его базальной мембране мезенхимальных клеток (Erickson G.F., 1986). По всей видимости, речь идет о малодифференцированных интерстициальных клетках.
Сюда же направляются и фибробластоподобные клетки, располагающиеся вместе с первыми по всей окружности фолликула. Все эти клетки в последующем примут участие в формировании соединительнотканной оболочки. Образованию последней способствует текальный организатор,
синтезируемый фолликулоцитами (Никитин А.И., Китаев Э.М., 1987).
Интерстициальные клетки яичника
|
андрогены |
|
Атретические тела |
||
нефолликулярного |
||
яичника |
||
происхождения |
||
|
Сетчатая зона коры надпочечников
|
|
|
|
|
Фолликулоциты |
Гонадотропоциты |
|
|
|
|
|
|
|
ФСГ |
R |
(ароматизация андрогенов) |
|
аденогипофиза |
|
|
|||
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
эстрогены
Рис. 7. Схема образования эстрогенов в первичном фолликуле
яичника.
Изменение формы фолликулоцитов сопровождается образованием на их плазмолемме специфических рецепторов к ФСГ (Presl J. е.а., 1974). В
первичных фолликулах число рецепторов к ФСГ достигает примерно 1500. При этом отмечается, что их количество остаётся постоянным на протяжении роста
59
фолликула (Nimrod A. e.a., 1976). Последнее утверждение является спорным
(Росс Г.Т., Шрейбер Дж.Р., 1998а; Richards J. e.a., 1983; и др.).
Под влиянием ФСГ фолликулярные клетки синтезируют эстрогены
(Зеленецкая В.С., 1986; Росс Г.Т., Шрейбер Дж.Р., 1998а; Erickson G.F., 1986; и
др.).
Фолликулоциты |
эстрогены |
|
(ароматизация андрогенов) |
||
|
||
|
|
эффекты
действия
секреция |
образование на |
пролиферация |
фолликулоцитами |
фолликулоцитах |
фолликулоцитов |
жидкости |
циторецепторов к |
|
ФСГ, эстрогенам, прогестерону, андрогенам
Рис. 8. Схема эффектов паракринного действия эстрогенов в
фолликулах.
Дальнейшая цитодифференцировка фолликулоцитов, во многом объясняемая действием ФСГ и эстрогенов, приводит к образованию у них рецепторов к эстрадиолу, прогестерону, тестостерону и глюкокортикоидам
(Erickson G.F., 1986).
Становление указанных рецепторов является фундаментальным процессом развития первичного фолликула и определяет чувствительность фолликулоцитов к соответствующим гормонам (Зеленецкая В.С., 1986).
Введение ФСГ как in vivo, так и in vitro увеличивает количество ФСГ-
рецепторов в фолликулярных клетках (Richards J. e.a., 1983). ФСГ активирует
60