2 курс / Гистология / ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ_И_КЛИНИЧЕСКАЯ_МОРФОЛОГИЯ_ЯИЧНИКОВ
.pdfГн-РГ действует быстро (в течение нескольких минут), а затем инактивируется в крови. Его воздействие на клетки аденогипофиза приводит как к немедленному выбросу гипофизарных гормонов, так и к более длительному эффекту – усилению их синтеза. Влияние люлиберина на аденоциты опосредовано общим для пептидных гормонов механизмом – воздействием на мембранные рецепторы с последующей активацией аденилатциклазы и усилением синтеза цАМФ. Таким образом, цАМФ можно считать внутриклеточным медиатором в действии Гн-РГ на клетки передней доли гипофиза. Другим медиатором, по-видимому, является цГМФ(Йен С.С.К.,
Джаффе Р.Б., 1998а).
ФСГ и ЛГ по биохимической природе являются гликопротеидами, (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а; Bishop W.H. e.a., 1976; Parsons T.F., Pierce J.G.,
1981). В молекуле ФСГ и ЛГ имеется одинаковая -субъединица, вторая субъединица - - у каждого из указанных гормонов различна и определяет их специфические биологические свойства (Кэтт К.Дж., Пирс Д.Дж., 1998а).
Молекулярная масса ФСГ 33 000, ЛГ – около 28 000, а общей для них -
субъединицы – 19 000. Размер молекул обоих гонадотропинов может изменяться в зависимости от физиологических условий и при патологии. Так, у
женщин, находящихся в менопаузе, и при дисгенезии гонад молекула ФСГ становится больше. Под влиянием эстрогенов, применяемых при лечении таких больных, размер молекулы уменьшается. ЛГ, а возможно и ФСГ, присутствует в гипофизе в виде двух пулов – легко освобождаемого и резервного (Кэтт К.Дж., Пирс Д.Дж., 1998а). В.Н.Бабичев (1995) считает, что первый пул является быстро истощающимся, а другой – более инертным и требующим пополнения за счет стимуляции синтеза ЛГ. Предполагается, что состояние обоих пулов регулируется как гормонами яичника, так и самим Гн-ГР через так называемый «самостимулирующий эффект», развивающийся под влиянием эстрадиола (Фанченко Н.Д. и др., 1986; Bremner W.J., Paulsen C.A., 1974).
Быстро высвобождаемый пул ЛГ, по-видимому, является источником для импульсной секреции ЛГ у здоровых женщин, а также при патологии
31
гипоталамуса, гипофиза и гонад (Кэтт К.Дж., Пирс Д.Дж., 1998а). Величина второго (резервного) пула ЛГ заметно увеличивается в течение фолликулярной
(постменструальной) фазы; такое же увеличение можно вызвать введением эстрадиола (Lasley B.L. e.a., 1975). Источником этого повышения является организованное высвобождение гранул вместе с усиленным биосинтезом ЛГ.
Секреция гонадотропинов осуществляется в пульсирующем ритме, что является отражением пульсирующего ритма секреции Гн-РГ в портальную систему, а частота и амплитуда импульсов ФСГ и ЛГ нарастают по мере увеличения их резерва и чувствительности аденогипофиза ко времени пика секреции в середине цикла (Кэтт К.Дж., Пирс Д.Дж., 1998а).
О содержании ЛГ и ФСГ в аденогипофизе в течение менструального цикла можно судить на основании изучения гипофизов внезапно умерших женщин в различные фазы цикла. В раннюю фолликулярную
(постменструальную) фазу содержание ЛГ снижено, затем оно постепенно повышается до момента овуляции с последующим резким падением;
следующее повышение соответствует началу цикла (Кэтт К.Дж., Пирс Д.Дж., 1998а). Содержание ФСГ подвержено колебаниям в меньшей степени, однако,
тоже снижено в раннюю фолликулярную фазу и после овуляции. При этом отмечается, что содержание гонадотропинов не обязательно коррелирует с секреторной активностью гонадотропоцитов.
Помимо Гн-РГ синтез и секрецию гонадотропинов регулируют эстрогены и прогестерон (Бабичев В.Н., 1981, 1984, 1995; Кэтт К.Дж., Пирс Д.Дж., 1998а;
Пшеничникова Т.Я., 1991; Фанченко Н.Д. и др., 1986; и др.).
У большинства млекопитающих преовуляторный выброс ЛГ осуществляется в результате увеличения уровня эстрогенов в крови (Бабичев В.Н., 1984, 1995). Эстрогены, действуя по принципу обратной связи прямо на аденогипофиз, способствуют повышенному выбросу гонадотропинов за счет изменения мембранной проницаемости и увеличения чувствительности гонадотропоцитов к Гн-РГ (Бабичев В.Н., 1984). Повторное воздействие на аденогипофиз пульсирующего Гн-РГ может быть главным моментом в
32
процессе выброса ЛГ. Для облегчения преовуляторного выброса ЛГ физиологически важен прогестерон, но он не является индуктором выброса ЛГ в середине цикла. Есть предположение, что прогестерон может вызывать преовуляторный выброс ФСГ (March C.M. e.a., 1979). В то же время отмечается, что прогестерон способен вызвать изменения секреции гонадотропинов только в сочетании с эстрадиолом. Эффект прогестерона может быть стимулирующим или ингибирующим в зависимости от его концентрации в крови, эстрогенной насыщенности организма и характера временнóго сочетания прогестерона с эстрогенным компонентом (Фанченко Н.Д. и др., 1986). Прогестерон, вырабатываемый перед овуляцией, необходим для полного проявления всех секреторных процессов в аденогипофизе (Бабичев В.Н., 1995). В лютеиновую (пременструальную) фазу цикла прогестерон и ряд его аналогов блокируют выброс гонадотропинов, в фолликулиновую
(постменструальную) фазу прогестерон способствует выделению ЛГ (Бабичев В.Н., 1995; Soules M.R. e.a., 1984).
В стимуляцию овуляторного выброса ЛГ у грызунов включаются норадренергические и адренергические нейроны, действие их опосредуется через α1-адренергические рецепторы, локализованные в основном в медиальной преоптической области (Бабичев В.Н., 1998).
Значительное снижение уровня ЛГ в середине цикла вызывает внутривенное введение дофамина, который действует на уровне срединного возвышения, где отсутствует гематоэнцефалический барьер, и влияет на гонадотропоциты аденогипофиза (Бабичев В.Н., 1998).
В нервных окончаниях, локализованных вокруг больших кровеносных сосудов аденогипофиза, а также в секреторных гранулах гонадотропоцитов обнаружен серотонин. Его причастность к регуляции гонадотропной функции гипофиза доказана многочисленными исследованиями, и он может выполнять как стимулирующую, так и тормозящую функцию в зависимости от гормонального фона организма (Бабичев В.Н., 1998).
33
Натрийуретический фактор предсердия в больших количествах способен стимулировать выделение ЛГ из гипофизарных клеток in vitro и
пролонгировать действие Гн-РГ. При прямом действии на гонадотропоциты нейропептида У также усиливается секреция ЛГ (Бабичев В.Н., 1998).
Блокируют выделение гонадотропных гормонов окситоцин (у
лактирующих животных), опиоидные пептиды. Введение же налоксона усиливает пульсовую частоту ЛГ. Эта реакция гонадотропинов на налоксон часто используется как функциональный тест в уточнении патологии репродуктивной системы: ответ снижается при задержке полового созревания,
атакже у пациентов с анорексией (Бабичев В.Н., 1998).
Впоследнее время получены данные об участии лептина (гормона белой жировой ткани) в регуляции репродуктивной системы (Панков Ю.А., 1998). Ген рецептора гормона экспрессируется в гонадах, поэтому последние могут быть органами-мишенями его действия. Введение лептина мышам оказывает на репродуктивную систему положительное влияние, которое может осуществляться как в результате прямого действия гормона на гонады, так и опосредованно, через мозг. Вероятно, действуя на гипоталамус, лептин вызывает нормализацию и увеличение секреции гипофизом гонадотропных гормонов.
2.3. Гипофиз: пролактин
Часть ацидофильных клеток (маммотропоцитов или лактотропоцитов)
аденогипофиза вырабатывают лактотропный гормон (пролактин). Этот гормон идентифицирован и впервые выделен из гипофиза человека лишь в 70-е
годы.
Пролактин человека представляет собой одноцепочечный пептид с молекулярной массой около 22 000 и тремя дисульфидными мостиками (Йен С.С.К.,1998а). Он по химическим и биологическим свойствам близок к гормону роста и плацентарному лактогену.
Пролактин секретируется постоянно, в режимах базальной и пиковой секреции (Иловайская И.А., Марова Е.И., 2000). В течение дня на фоне базальной продукции гормона наблюдается 13-14 пиков секреции с интервалом от 93 до 95 минут. Содержание пролактина повышается через 60-90 минут после засыпания и сохраняется в фазе быстрого сна в результате увеличения
34
амплитуды секреторных пиков. После пробуждения содержание ПРЛ снижается до обычных значений.
В течение менструального цикла базальная секреция пролактина также подвержена значительным изменениям (Иловайская И.А., Марова Е.И., 2000).
Сенсибилизация маммотропоцитов эстрогенами и выброс Гн-РГ в середине менструального цикла приводят к транзиторному подъему уровня ПРЛ.
Значительное увеличение содержания в крови эстрогенов наблюдается при беременности, что приводит к значительному повышению уровня пролактина
(см. ниже) и физиологическому подавлению гонадотропной функции гипофиза
(см. выше).
Значение пролактина в осуществлении репродуктивной функции у млекопитающих заключается в стимуляции и поддержании роста молочной железы, секреции молока, в трофическом действии на яичники (Йен С.С.К.,1998а). Спектр физиологического действия пролактина включает также его осморегулирующую роль, стимулирующее действие на рост сальных желез,
продукцию соматомедина в печени (Стадников А.А., 1999).
До сих пор значение пролактина в регуляции овариальной функции у человека полностью не выяснено. У крыс, например, пролактин может тормозить вызванную ФСГ продукцию эстрогенов и опосредованную ЛГ секрецию андрогенов. Предполагается, что пролактин у человека может участвовать у человека в регуляции овариального стероидогенеза (Йен С.С.К., 1998а; Erickson G.F., 1978, 1986). Отмечено, что высокая концентрация пролактина, оказывающего лютеолитическое действие, вызывает недостаточность жёлтого тела (Сметник В.П., 1990). Кроме того,
гиперпролактинемия тормозит гонадотропинсекретирующую функцию гипофиза, снижает чувствительность гипоталамуса к эстрогенам, ингибирует выделение Гн-РГ.
Установлено, что уровень пролактина в фолликулярной жидкости меняется по ходу развития фолликула (Шрейбер В., 1987). Отмечается, что базальные нормальные уровни пролактина, видимо, необходимы для
35
овариального стероидогенеза, повышенные уровни ингибируют стероидогенез и приводят к ановуляции и даже к аменорее. На ингибирующее влияние пролактина на образование андрогенов и их ароматизацию в эстрогены в фолликулах яичников указывают и другие исследователи (Dusza L., 1989; Erickson G.F., 1986).
Секреция пролактина имеет циркадный характер: наиболее высокий уровень его регистрируется через 2-3 часа после засыпания, наиболее низкий – в период от 10 до 14 ч. дня. Отмечается тенденция к повышению содержания этого гормона в лютеиновую фазу менструального цикла с 14 до 20 часов.
Максимальное его количество обнаруживается за день или в день овуляторного пика ЛГ (Сметник В.П., 1990).
Нейроэндокринная регуляция секреции пролактина маммотропоцитами отличается от секреции ЛГ и ФСГ гонадотропоцитами. Установлено, что важными факторами, регулирующими синтез пролактина на уровне маммотропоцитов, являются ионы кальция и циклический АМФ (цАМФ) (Сметник В.П., 1990).
Стимулы для импульсов, высвобождающих пролактин, исходят скорее всего из самого гипофиза (Йен С.С.К.,1998а). В гипоталамусе выделяется пролактинингибирующий фактор, каковым является дофамин (Иловайская И.А., Марова Е.И., 2000; Йен С.С.К., 1998а; Серов В.Н. и др., 1995; Сметник В.П., 1990; Шрейбер В., 1987, Ben-Jonathan N., 1980). На мембране лактотропоцитов локализуются рецепторы с высоким сродством к дофамину – так называемые Д2-рецепторы (Иловайская И.А., Марова Е.И., 2000). При связывании с ними дофамин через кальцийзависимый механизм подавляет активность аденилатциклазы, что приводит к снижению продукции цАМФ. Это в свою очередь обусловливает торможение всех стадий синтеза и секреции ПРЛ. Дофамин также непосредственно подавляет экспрессию гена пролактина и стимулирует процесс кринофагии, т.е. аутопереработки гранул уже синтезированного гормона.
36
Дофамин регулирует пролиферацию маммотропоцитов (Шрейбер В., 1987), при недостатке его может развиться гиперплазия пролактинсекретирующих клеток аденогипофиза (Иловайская И.А., Марова Е.И., 2000). Существуют гипотезы о том, что дефицит дофамина в крови,
снабжающей аденогипофиз, может стать причиной возникновения опухолей гипофиза (Шрейбер В., 1987). Ингибирующее влияние на секрецию пролактина оказывают также гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) (Йен С.С.К.,1998а;
Grossman A. e.a., 1981), ингибин, синтезируемый фолликулоцитами (Moodbidri S.B. e.a., 1989), 56-аминокислотный пептид, белковый компонент предшественника Гн-РГ – гонадотропинассоциированный пептид (ГАП) (Иловайская И.А., Марова Е.И., 2000).
Блокирует секрецию пролактина соматостатин как за счет прямого действия, так и благодаря снижению чувствительности маммотропоцитов к дофамину (Бабичев В.Н., 1998).
На наличие в гипоталамусе нейронов, секретирующих гипоталамический пролактин-рилизинг гормон, указывает В.Н.Бабичев (1998). Секреция пролактина может регулироваться и самим пролактином посредством стимуляции секреторной активности тубероинфундибулярных нейронов
(Reymond M.J., Porter J.C., 1985). Пролактин участвует в процессе саморегулирования через короткую петлю обратной отрицательной связи
(Иловайская И.А., Марова Е.И., 2000). Он связывается с рецепторами дофаминсекретирующих нейронов, что приводит к повышению активности тирозингидроксилазы. Это увеличивает синтез и секрецию дофамина, в
результате чего происходит торможение дальнейшей продукции ПРЛ.
Активизируют секрецию пролактина эндорфины и энкефалин, снимая тормозящее действие дофамина (Сметник В.П., 1990). Клетки, содержащие эндорфины, встречаются почти исключительно в гипоталамусе. Их аксоны направляются к различным ядрам самого гипоталамуса и в другие отделы, в т.ч.
в область вокруг желудочков, где имеется система дофаминэргических клеток
(Шеперд Г., 1987). Эндорфины и энкефалин снижают синтез дофамина,
37
лейэнкефалин, напротив, тормозит высвобождение пролактина, причем,
непосредственно на гипофизарном уровне (Иловайская И.А., Марова Е.И.,
2000).
Стимулируют секрецию пролактина субстанция П, холецистокинины,
вазопрессин и окситоцин (Бабичев В.Н., 1998). Причем последние могут оказывать свое влияние непосредственно влияя на аденогипофиз или через аргинин и вазотоцин. Сообщается и о тормозном влиянии вазопрессина на секрецию пролактина за счет повышения уровня дофамина в тубероинфундибулярных нейронах и в других областях ЦНС (Бабичев В.Н.,
1998).
Стимулирующим влиянием на секрецию пролактина обладает тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ) (Лейкок Д., Вайс П.Г., 2000; Шрейбер В., 1987). Эстрадиол также изменяет чувствительность маммотропоцитов: снижает по отношению к дофамину и повышает – к ТРГ (Йен С.С.К.,1998а). Есть предположение, что эстрогены способны усиливать секрецию пролактина не только путем стимулирования маммотропоцитов, но и благодаря блокированию секреции дофамина и его агонистов (Серов В.Н. и др., 1995; Сметник В.П., 1990). Кроме того, эстрогены могут непосредственно стимулировать секрецию ПРЛ, т.к. они активизируют экспрессию гена, отвечающего за синтез пролактина (Иловайская И.А., Марова Е.И., 2000). Паракринное стимулирующее действие на секрецию пролактина может оказывать вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), который присутствует в аденогипофизе и гипоталамусе (Лейкок Дж.Ф., Вайс П.Г., 2000; Neill J.D.,
1988). Стимулирующее действие ВИП осуществляется через его антагонистическое действие на тормозящий эффект дофамина и гамма-
аминомасляной кислоты на аденилатциклазу (Matsushita N. e.a., 1983). Бабичев В.Н. (1998) указывает, что ВИП включается в процесс регуляции выделения пролактина во время сосания и при стрессе. Косвенное влияние на секрецию пролактина оказывают тироксин и трийодтиронин: по механизму
38
отрицательной обратной связи они снижают число рецепторов ТРГ на маммотропоцитах (Лейкок Дж.Ф., Вайс П.Г., 2000; Snyder P.J. e.a., 1973).
Повышать секрецию пролактина может и ангиотензин II, стимулирующее влияние которого выше, чем у ТРГ, но действие это более быстрое и короткое
(Aguilera G. e.a., 1982). Предполагается, что ангиотензин II выполняет регуляторную роль как паракринный фактор в пределах гипофиза, т.к.
гонадотропоциты содержат ренин. Возможен и обратный вариант, когда изменение активности маммотропоцитов может сказываться на функции гонадотропоцитов, при этом постоянный паракринный стимул может привести к потере чувствительности гонадотропоцитов (Йен С.С.К.,1998а). Подобная ситуация может иметь место при гиперпролактинемии и способствовать нарушению секреции ЛГ, ФСГ и Гн-РГ, что можно объяснить изменениями обмена дофамина в гипоталамусе.
Имеются данные, что ангиотензин II снижает или приостанавливает преовуляторное выделение пролактина, причем этот эффект зависит от эстрогенов, которые снижают число рецепторов к ангиотензину II (Бабичев В.Н., 1998).
Серотонин может стимулировать секрецию пролактина частично через дофаминергический путь (Reymond M.J., Porter J.C., 1985).
Гистамин также преимущественно стимулирует секрецию ПРЛ
(Иловайская И.А., Марова Е.И., 2000). По-видимому, он не оказывает прямого воздействия на аденогипофиз, скорее снижает активность центральных дофаминергических нейронов. Возможно также, что гистамин вовлекает в регуляцию секреции пролактина вещества с самостоятельным пролактинстимулирующим эффектом (β-эндорфины и другие).
Секретировать небольшие количества пролактина кроме аденогипофиза могут и некоторые другие отделы головного мозга, молочные железы, Т-лимфоциты, децидуальная оболочка матки и миометрий (Иловайская И.А., Марова Е.И., 2000).
Аденогипофизарные гормоны после выделения из аденоцитов
растворяются в плазме и присутствуют в молекулярной форме (Шрейбер В.,
1987).
39
Молекулярные формы гликопротеидных гормонов гипофиза (ФСГ и ЛГ),
циркулирующих в крови, по существу не отличаются от форм гормонов,
выделенных из гипофиза (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а).
Биологический полупериод гормонов аденогипофиза короток: у ЛГ – 60
минут, ФСГ – 170 минут (Шрейбер В., 1987), пролактина – около 12 минут (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а). Причиной их быстрого исчезновения из крови является их неспецифическая задержка в тканях, связанных с биологической активностью гормонов. Хотя и выявлен небольшой градиент концентраций гонадотропинов в притекающей и оттекающей от гонад крови, однако,
метаболизм их идет в основном вне гонад: в почках и печени (Йен С.С.К.,
Джаффе Р.Б., 1998а; Шрейбер В., 1987; Raiti S. e.a., 1975).
2.4. Некоторые нарушения секреции люлиберина, гонадотропинов и пролактина
Прекращение менструаций более чем на 3 месяца расценивается как вторичная аменорея. Один из наиболее распространенных (до 85% случаев)
видов аменореи представляет исчезновение менструальных циклов у молодых женщин в отсутствие явных анатомических нарушений в системе гипоталамус-
гипофиз-яичники-надпочечники (Fettig O., 1984). В анамнезе у таких больных имеются указания на стрессы, связанные с психосексуальными и социальными аспектами жизни перед началом полового созревания или во время него (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а). Имеются доказательства роли нарушенной секреции люлиберина в генезе значительного снижения активности гипофизарно-яичниковой системы в таких ситуациях. Степень нарушения секреции Гн-РГ широко варьирует. В тяжелых случаях, когда наблюдается лишь мелкие колебания уровня ЛГ, яичники практически полностью прекращают функционировать: резко снижается секреция эстрадиола,
андростендиона и тестостерона.
Разная степень дисфункции системы гипоталамус-гипофиз-яичники при психогенной аменорее определяет отсутствие единообразия как в базальной,
так и в стимулируемой экзогенным люлиберином секреции гонадотропинов:
40