2 курс / Гистология / ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ_И_КЛИНИЧЕСКАЯ_МОРФОЛОГИЯ_ЯИЧНИКОВ
.pdf1.2. Дифференцировка половой системы по женскому типу
Дифференцировка половой системы по женскому типу начинается примерно с 8-й недели. Половые тяжи, образованные эпителиальными и половыми клетками, разделяются прослойками мезенхимы на отдельные клеточные скопления, содержащие оба типа клеток. Такие клеточные островки получили название яйценосных шаров (Волкова О.В., Пекарский М.И., 1976).
Более глубокая часть гонады лишена этих шаров – это будущее мозговое вещество.
Согласно одной из теорий исходный пул клеток, идущих на формирование фолликулярного эпителия и интерстициальной ткани, представлен в сети яичника (Волкова О.В.и др., 1987), которая существует лишь в пренатальном и раннем постнатальном периодах развития и представляет собой систему анастомозирующих канальцев и тяжей клеток, происходящих из канальцев первичной почки. Часть канальцев дезинтегрируется и их клетки активно пролиферируют и мигрируют вглубь полового валика. Причем этот процесс происходит параллельно с заселением гонады гонобластами.
Находящиеся в яйценосных шарах первичные половые клетки активно пролиферируют (Курило Л.Ф., 1980). Такие клетки называются оогониями. В
результате деления их количество увеличивается примерно до 7 миллионов
(Baker T.G., Wai Sum O., 1976). Эпителиальные клетки бывших первичных половых тяжей окружают оогонии и ооциты 1 порядка, дифференцируясь в клетки фолликулярного эпителия. Отличительным признаком оогоний является оптически пустая, светлая цитоплазма, бедная органеллами (Курило Л.Ф.,
Марданова Г.В., 1988). Сначала фолликулярные клетки окружают не каждый ооцит, а их группу. Позже каждый ооцит 1-го порядка охватывается клетками фолликулярного эпителия – формируются примордиальные фолликулы
(Волкова О.В., Пекарский М.И., 1976). Формирование фолликула коррелирует с мейотическими преобразованиями ооцита – в фолликулы включаются только ооциты, прошедшие кроссинговер (Волкова О.В. и др., 1987). Есть сведения,
что только вокруг ооцитов, находящихся в диплотене, развивается фолликулообразование и создается гематофолликулярный барьер – защита ооцитов от повреждающих воздействий (Курило Л.Ф., 1998). Надо сразу отметить, что окончательное формирование барьера завершается на более поздних стадиях развития фолликулов (см. гл.III).
11
Таким образом, плод женского пола рождается со сформированными пулом половых клеток (но еще незрелыми) и барьером.
Установлено, что клетки сети яичника индуцируют мейоз в оогониях,
вырабатывая мейоз-индуцирующую субстанцию (Волкова О.В. и др., 1987).
В формирующихся гонадах параллельно с пролиферацией оогоний происходит гибель их и ооцитов. В результате количество половых клеток начинает уменьшаться и к моменту рождения составляет примерно 1-2
миллиона (Baker T.G., Wai Sum O., 1976). Причины и биологический смысл этого явления еще полностью не ясны. Надо отметить, что и образование фолликула не гарантирует ооциту нормального развития.
Процесс роста примордиальных фолликулов отмечается с 5-го месяца
(Волкова О.В., Пекарский М.И., 1976). По своему строению фолликулы плода не отличаются от таковых в половозрелых яичниках. К 26-27-й неделе некоторые из них уже могут иметь полость.
Большое значение для развития фолликулов имеет формирование фолликулярного эпителия. Высокая метаболическая активность фолликулоцитов является обязательным условием для роста половой клетки
(Волкова О.В., Пекарский М.И., 1976; Курило Л.Ф., 1980).
У плода 32-34 нед. обнаруживаются очень большие полостные фолликулы, часть из которых находится на стадии облитерационной атрезии
(Волкова О.В., Пекарский М.И., 1976). Но надо сразу отметить отсутствие овуляции в эмбриональный период.
Обнаружены два морфологически различных типа дегенерации фолликулов (Волкова О.В. и др., 1987). В первом случае процесс начинается с изменений ооцита при неизмененных фолликулоцитах. В последующем гибнущий ооцит фагоцитируется фолликулярными клетками. Во втором случае дегенерация фолликула начинается с инфильтрации его стенки нейтрофильными гранулоцитами, которые вступают в контакт с морфологически нормальным ооцитом. Этот факт можно расценивать как проявление неполноценности половой клетки. Возможно, что в таком ооците возникли патологические изменения, которые морфологически еще не регистрируются, но нарушается метаболизм клетки и ее поверхности. Этим можно объяснить положительный хемотаксис нейтрофилов к ооциту. В дальнейшем возникают видимые патологические изменения в ооците и фагоцитоз его фолликулярными клетками. Можно предположить, что в последующем фолликулоциты дегенерирующих фолликулов мигрируют и встраиваются в стенку образующихся фолликулов или трансформируются в интерстициальные клетки.
12
Необходимо отметить активную организующую роль ооцита в формировании собственного микроокружения. Ооцит, являясь локальным индуктором цитодифференцировки соматических элементов гонады, сам формирует свое микроокружение, которое способно в последующем обеспечить рост, развитие и созревание полноценной половой клетки (Волкова О.В. и др., 1987).
Противоречивы данные литературы по вопросу об источнике происхождения мозгового вещества яичника и этапах его развития. В период отделения яичника от мезонефроса (6-7 нед.) и формирования мезовария обособляется зона мелких клеток мезенхима. От этого участка вглубь яичника и начинает формироваться мозговое вещество (Курило Л.Ф., 1980).
Параллельно формированию сосудистой системы яичника в нем формируется и нервный аппарат (Кобозева Н.В., Гуркин Ю.А., 1986).
Л.А.Леонтюк (1977, 1982) выделяет в этом процессе 4 этапа.
На первом, «донервном», этапе (10-12 нед.) начинается формирование яичникового сплетения. Нервные волокна не подходят к закладкам половых желез.
Второй, «домедиаторный», этап (15-20 нед.) – начало невротизации яичников. Характеризуется подрастанием нервных волокон к воротам фетальных яичников. Однако нервные проводники еще не содержат медиаторных веществ.
Третий этап (20-30 нед.) – появление в экстраорганных нервных волокнах «собственных» медиаторов и прорастание нервов во внутрь гонады до границы мозгового слоя с корковым. В тканевых элементах яичников обнаруживаются ферменты медиаторного обмена: неспецифическая холинэстераза и моноаминоксидаза. Эти вещества необходимы для синтетических процессов и пролиферации соединительной ткани.
Четвертый этап (30-40 нед.) характеризуется невротизацией коркового вещества и появлением медиаторов в терминальных отделах эфферентного звена. Этот этап следует рассматривать как коренной качественный сдвиг в структурно-функциональной организации сосудодвигательной иннервации гонад.
Процессы развития нервной системы гонад определяются двумя ведущими факторами: уровнем морфогенетических процессов в генеративном аппарате и развитием кровеносной системы (Леонтюк Л.А., 1977). Другой важной закономерностью следует считать гетерохронность созревания афферентного и эфферентного звеньев нервной системы яичников.
13
Незрелая и запоздалая по сравнению с другими органами иннервация яичников служит одной из причин легкой повреждаемости их у плодов и новорожденных.
В регуляции процессов структурной дифференцировки и функциональной активности фетального яичника принимают участие следующие факторы: люлиберин (гонадотропин-рилизинг-гормон),
хорионический гонадотропин, собственные гонадотропные гормоны плода
(Волкова О.В., Пекарский М.И., 1976; Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998).
Влияние материнских гонадотропинов в последнее время отрицается из-
за неспособности их крупной молекулы проникать через плацентарный барьер
(Волкова О.В., Пекарский М.И., 1976).
Гонадотропный рилизинг-гормон, продуцируемый гипоталамусом уже с
10-й недели внутриутробного развития, способен стимулировать продукцию гонадотропинов у плода, однако степень ответа возрастает после рождения
(Джаффе Р.Б., 1998б).
Изучение динамики содержания гонадотропных гормонов в крови и гипофизе плода человека показало, что самый высокий уровень ЛГ и ФСГ наблюдается в середине беременности (20-29 нед.) с прогрессивным снижением концентрации в плазме по мере приближения к родам (Джаффе Р.Б., 1998б).
Однако установлено, что роль гонадотропинов в морфогенезе фолликулов фетальных яичников не является пусковой: фолликулогенез происходит и в условиях культивирования без добавления гормонов в среду (Левина С.Е., 1976). Очевидно, наиболее активно действующим фактором является хорионический гонадотропин, второй пик экскреции которого отмечается в 33-
35 нед. (Волкова О.В., Пекарский М.И., 1976).
Установлено, что яичники человека в первые два триместра внутриутробного развития не обладают секреторной активностью (Левина С.Е., 1976). Активный стероидогенез в фетальных яичниках начинается лишь после того, как фолликулогенез охватит бóльшую часть коры.
14
Некоторые исследования показывают, что яичники плода не способны превращать прогестерон и другие С-21-стероиды в андрогены и эстрогены (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998б).
В фетальных яичниках человека выявлены клетки с признаками гормональной активности: фолликулоциты, интерстициальные клетки,
блуждающие клетки и др. (Кобозева Н.В., Гуркин Ю.А., 1986; Джаффе Р.Б.,
1988).
Итак, можно утверждать, что яичники плода способны к стероидогенезу.
На протяжении всех стадий внутриутробного развития отмечается преобладание размеров и массы правого яичника над левым, что, очевидно,
связано с неравномерным кровоснабжением и их неодинаковой иннервацией
(Волкова О.В., Пекарский М.И., 1976; Кобозева Н.В., Гуркин Ю.А., 1986). Не исключена и генетическая детерминированность анатомической и функциональной асимметрии. Кстати, гормональная активность более выражена в правом яичнике.
При физиологическом течении беременности максимальное отклонение яичников от билатеральной симметрии составляет 3 мм. Эта величина предлагается как максимально допустимая для того, чтобы асимметрия рассматривалась как физиологическая (Кобозева Н.В., Гуркин Ю.А., 1986).
1.3. Нарушения развития яичников
Синдром Шерешевского-Тернера – вызван отсутствием одной из половых хромосом или частичной потерей генетического материала одной из них
(Кобозева Н.В., Гуркин Ю.А., 1986; Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а).
Сочетание 45YO является абсолютно летальным, а моносомия по Х-хромосоме не всегда сопровождается гибелью зародыша. При этом плоды формируются по женскому типу.
При синдроме Шерешевского-Тернера отсутствуют половые железы,
отмечается низкорослость, резкое отставание в развитии внутренних половых органов, первичная аменорея, множественные аномалии внутриутробного
15
развития. Рост больных, как правило, не достигает 150 см; у них наблюдаются и другие нарушения физического развития: крыловидные складки на шее, «готическое» нёбо, низко расположенные оттопыренные уши и низкая граница оволосения затылка. Иногда у таких больных отмечают увеличение угла разгибания локтей, щитообразная грудная клетка с широко расставленными сосками, склонность к сердечно-сосудистым нарушениям (в частности,
коарктация аорты). Могут иметь место укорочение 4 и 5 пальцев кистей рук и гипоплазия ногтей.
В детстве у этих больных очень часто появляются пигментированные родимые пятна. Встречаются различные заболевания почек, лимфатический отек.
Подавляющее большинство плодов с дисгенезией гонад оказываются нежизнеспособными; к моменту родов доживает менее 3% таких плодов, а
среди тех, кто выжил, детская смертность более высокая (Джаффе Р.Б., 1998а).
Яичники при синдроме Шерешевского-Тернера представляют собой тяжи или овальные уплощенные островки, состоящие из соединительной ткани,
лишенной фолликулов. В связи с этим половые гормоны у таких больных образуются только корой надпочечников, что явно недостаточно для нормального полового созревания и приводит к половому инфантилизму и первичной аменорее.
У девочек с таким диагнозом очень часто возникает сахарный диабет,
тиреоидит Хашимото, дальтонизм.
Смешанная, «асимметричная», форма дисгенезии гонад наблюдается при кариотипах 46 XY, 46XY (со структурными перестройками Y-хромосомы),
мозаицизм 45Х/46XY (Кобозева Н.В., Гуркин Ю.А., 1986; Йен С.К., Джаффе Р.Б., 1998а). Функционально неполноценные гонады эмбриона не в состоянии осуществить полную дифференцировку половых протоков по мужскому типу
(снижение морфогенетической функции яичка из-за неполноценной Y-
хромосомы), при этом также отмечено низкое содержание H-Y-антигена.
16
У многих имеется, по крайней мере, одна из маточных труб и матка.
Большинству новорожденных со смешанной дисгенезией гонад присваивается женский паспортный пол, т.к. наружные половые органы имеют
«неопределенный» вид. Нередко диагноз устанавливают лишь в пубертатном периоде, когда у девушек с отрицательной реакцией на хроматин констатируется первичная аменорея, а облик их принимает вириальные черты.
У некоторых таких больных наблюдается асимметричное развитие гонад,
когда на одной стороне образуется яичко, а на другой – гонадальный тяж. Во втором десятилетии жизни яичко, которое является структурно и функционально неполноценным, в 20-40% случаев подвергается малигнизации.
Поэтому необходимо как можно скорее провести диагностику и своевременную гонадэктомию.
Чистая дисгенезия гонад характеризуется типичным женским или мужским набором хромосом. По всей видимости, здесь имеет место мутация генов, входящих в состав половых хромосом.
Фенотипически это всегда девочки, характеризующиеся евнухоидными пропорциями тела. У этих больных тяжевидные гонады и стойкий половой инфантилизм, но они имеют нормальный рост и лишены других физических признаков синдрома Шерешевского-Тернера. Подозрение на чистую дисгенезию гонад возникает, как правило, в пубертатном периоде в связи с отсутствием вторичных половых признаков.
У таких больных чаще развиваются злокачественные опухоли гонад – дисгерминомы или гонадобластомы.
Синдром «рефрактерных» яичников. Генетический пол у таких больных всегда женский (46ХХ). Женские половые органы развиты достаточно, однако,
яичники не функционируют, вторичные половые признаки отсутствуют.
Гонады нечувствительны к гонадотропинам, поэтому в них не наблюдается созревания фолликулов.
17
Истинный гермафродитизм
Термин «гермафродит» происходит от имени сына Гермеса и Афродиты. Унаследовав красоту обоих родителей, он возбудил к себе любовь нимфы Салмакийского источника. Во время купания Гермафродита в источнике нимфа обняла его, моля богов соединить их навеки. Желание ее было исполнено буквально. (Гилберт С., 1995).
Диагноз истинного гермафродитизма следует устанавливать лишь тогда,
когда можно с определенностью утверждать об одновременном присутствии тканей как яичников, так и яичек, которые могут локализоваться в одной и той же или разных гонадах. Необходимо удостовериться в существовании зародышевых клеток обоего пола, а также других признаков гонад.
Больных с истинным гермафродитизмом можно разделить на группы в зависимости от расположения гонад – унилатерального, латерального или билатерального (Джаффе Р.Б., 1998а). Первая форма встречается чаще других – почти у 50% больных. У них на одной стороне находятся ткани и яичника, и
яичка, а на другой – либо яичник, либо яичко.
Примерно у 30% больных наблюдается латеральная форма гермафродитизма, при которой на одной стороне располагается яичник, а на другой – яичко. Билатеральная форма встречается примерно у 20% больных,
при ней с обеих сторон локализуются ткани и яичника, и яичка.
Наружные половые органы часто имеют «сомнительный» вид, но большинство больных воспитывается в мужском духе, ориентируясь на размеры полового члена. У большинства больных имеются гипоспадии с неполным сращением губно-мошоночных складок. Мочеиспускательный канал иногда располагается в половом члене. Как правило, имеет место крипторхизм.
У многих больных отмечают паховые грыжи, в которых может находиться матка или гонада. Развитие протоков обычно коррелирует с характером гонады.
Почти всегда присутствует матка.
У большинства больных имеется кариотип ХХ. Приблизительно у 60%
происходят менструации, у многих развиты молочные железы. У больных,
негативных по половому хроматину, менструаций нет. Часто встречается овуляция и лишь в редких случаях – сперматогенез.
18
Появление тестикулярной ткани и элементов маскулинизации у больных,
лишенных Y-хромосомы, может быть связано с присутствием H-Y-антигена у истинных гермафродитов с кариотипом ХХ. Этот антиген появляется вследствие обмена или транслокации генов.
Женский псевдогермафродитизм характеризуется наличием наряду с яичниками и женским кариотипом (ХХ) вирилизации наружных половых органов, выраженной в той или иной степени. Матка, маточные трубы и яичники при этом состоянии сохранены. В отличие от большинства других нарушений полового развития репродуктивная функция после начала правильного лечения может восстановиться.
Женский псевдогермафродитизм является обычно результатом дефекта ферментов, принимающих участие в стероидогенезе в надпочечниках. Иногда он может быть связан с приемом матерью препаратов, обладающих андрогенными свойствами.
1.4. Развитие яичников при патологическом течении беременности
Развитие плода при осложненном течении беременности может заметно отклониться от нормы. Отклонения в дифференцировке гонад выражаются или в задержке развития, что наблюдается чаще, или в опережении сроков созревания (Кобозева Н.В., Гуркин Ю.А., 1986).
Задержка развития гонад исчисляется от 2 до 20 недель. В этом случае в яичниках не обнаруживаются ни вторичные, ни третичные фолликулы.
Отмечается более выраженное развитие белочной оболочки, соединительной ткани. Функция яичников значительно снижается.
Опережение созревания яичников выражается в ускоренном созревании
(на 1-8 нед. ранее) фолликулов с преобладанием кистозной атрезии последних.
Наблюдаются гипертрофия и сильная васкуляризация внутренней теки, в
которой происходит лютеинизация интерстициальных клеток.
Формирование яичников в патологических условиях внутриутробной среды сопровождается патологической асимметрией гонад. Это выражается в
19
отставании (вплоть до агенезии) развития одного яичника по сравнению с другим. Иногда одна из гонад характеризуется нормальным строением, а в другой происходит кистозное перерождение.
Неблагоприятные условия внутриутробного развития обычно связаны с соматическими заболеваниями матери, угрожающим прерыванием беременности, гриппом, ОРВИ у матери, внутриутробной гипотрофией плода,
ранним и поздним токсикозами беременности, тазовым предлежанием,
перенашиванием, травматичными родами, профпатологией, внутриутробной инфекцией, анемией беременных, нефропатиями и др.
При патологической беременности возможны три типа нарушений фолликулогенеза яичников плодов (Волкова О.В., Пекарский М.И., 1976):
1– гиперпластический тип, характеризующийся интенсивным созреванием фолликулов с образованием кистозных полостей, в узком корковом веществе локализуется небольшое количество примордиальных фолликулов;
2– гипопластический тип, при котором отсутствуют процессы формирования примордиальных фолликулов;
3– соединительнотканный тип, характеризующийся чрезмерным развитием соединительной ткани.
Полагают, что причиной этих отклонений является изменение продукции гонадотропинов гипофиза и хорионического гонадотропина плаценты в ответ на неблагоприятные условия (Волкова О.В., Пекарский М.И., 1976).Указанные нарушения могут свидетельствовать о возможных впоследствии нарушениях гормональной и детородной функций.
Особенности внутриутробного развития, конечно, откладывают отпечаток на функциональное состояние яичников и половой системы в целом в постнатальном периоде, что может проявиться одним из трех функциональных вариантов: эугонадизмом, гипогонадизмом, гипергонадизмом
(Кобозева Н.В., Гуркин Ю.А., 1986).
20