2 курс / Гистология / ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ_И_КЛИНИЧЕСКАЯ_МОРФОЛОГИЯ_ЯИЧНИКОВ

голоса, распределение жира, развитие мышц и т.д. Кроме этого они вызывают анаболический эффект, изменяют обмен углеводов, липидов, холестерина и электролитов (Серов В.Н. и др., 1995).

Андрогены оказывают также влияние на костную ткань - как путем прямой стимуляции остеобластов, так и путем метаболической конверсии в эстрогены (Краснопольский В.И. и др., 1998).

При чрезмерном возрастании в женском организме соотношения андрогены/ эстрогены появляются признаки маскулинизации. Например, могут иметь место вирилизация и гирсутизм с нарушением менструального цикла.

Избыточное влияние андрогенов считается причиной ряда симптомов поликистозной болезни яичников (Лейкок Д.Ф., Вайс П.Г., 2000).

4.3. Гормонпродуцирующие структуры яичников

Фолликулоциты, интерстициальные клетки внутренней теки фолликулов и стромы, теория «две клетки – два гонадотропина», лютеоциты желтого тела, вещества, секретируемые клетками желтого тела.

К гормонпродуцирующим элементам яичников относятся фолликулярные клетки зернистого слоя (фолликулоциты) и интерстициальные клетки внутренней теки фолликулов, интерстициальные клетки стромы яичников,

тека-лютеиновые и гранулезо-лютеиновые клетки жёлтого тела (Волкова О.В., 1983; Журавлева Т.Б. и др., 1976; Зеленецкая В.С., 1986; Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а; Лейкок Д.Ф., Вайс П.Г., 2000; Erickson G.F., 1983, 1986; и др.).

Фолликулярные клетки зернистого слоя фолликулов синтезируют эстрогены, а в преовуляторных фолликулах в последние сутки перед овуляцией

– и прогестерон (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а; Серов В.Н. и др., 1995). В

качестве субстрата для образования эстрогенов в фолликулоцитах используются андрогены, синтезируемые интерстициальными клетками внутренней теки и стромы (Erickson G.F., 1986), сетчатой зоной коры надпочечников

Интерстициальные клетки внутренней теки являются ответственными за синтез андрогенов (Журавлева Т.Б. и др., 1976; Fortune I.E., Armstrong D.T.,

121

1978; Sirois J. e.a., 1991; и др.). Показано, что в небольших количествах в клетках внутренней теки может образовываться эстрадиол (Sirois J. e.a., 1991).

Интерстициальные клетки теки подразделяются на светлые, темные и промежуточные (Erickson G.F. e.a., 1985; Kristek F. e.a., 1984). Темные клетки рассматриваются как функционально наиболее активные, а светлые – как незрелые клетки с низкой секреторной активностью (Kristek F. e.a., 1984).

Интерстициальные клетки стромы яичников являются производными внутренней теки атретических фолликулов, часть их образуется непосредственно из недифференцированных стромальных клеток (Erickson G.F., 1986). Синтез ими андрогенов находится под контролем гонадотропных гормонов и, возможно, вегетативной нервной системы (Aquado L.J., Ojeda S.R., 1984; Erickson G.F., 1978; Erickson G.F. e.a., 1985).

Грегори Эриксон с соавт. выделяют также первичные интерстициальные клетки, которые являются транзиторной популяцией и развиваются в мозговом веществе яичников в эмбриональный период (Erickson G.F. e.a., 1985). У

человека они появляются на 12-й нед. и исчезают к 20-й нед. внутриутробного развития.

Согласно теории «две клетки – два гонадотропина», андростендион,

секретируемый в ответ на воздействие ЛГ интерстициальными клетками диффундирует через базальную мембрану в клетки зернистого слоя, где под воздействием ФСГ ароматизируется (Erickson G.F., 1986; Roberts A., Skinner M.K., 1990).

Синтезируемые эстрогены выделяются или в кровеносное русло, или в фолликулярную жидкость, гормональный состав которой отражает стадию развития и функциональное состояние стероидпродуцирующих структур фолликула (см. рис.15).

122

На синтез стероидов в жёлтом теле оказывают стимулирующее влияние перитонеальные макрофаги (Halme J. e.a., 1985; Kirsch T., 1981).

Стимулирующе воздействуют на жёлтое тело и холестерин ЛПНП крови,

чувствительность к которому повышают эстрадиол, ФСГ и ЛГ (Veldhuis J. e.a., 1984).

Жёлтое тело секретирует также релаксин и окситоцин, которые могут действовать как модуляторы лютеиновой фазы (Khan-Dawood F.S. e.a., 1989),

причём они могут синтезироваться уже клетками доминантного фолликула

(Tonetta S.A., diZerega G.S., 1986).

4.4. Нарушения гормональной функции яичников

Гипогонадизмы, гипергонадизмы. Первично гипоталамо-гипофизарные и первично яичниковые нарушения, диагностические тесты.

Нарушения гормональной функции яичников могут проявляться либо в дефиците, либо в избытке гормонов. Их возникновение связано преимущественно с нарушениями в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе.

Дефициты гормонов яичников, гипогонадизмы, можно разделить на 3

группы (Шрейбер В., 1987):

1)периферическая (первичная);

2)центральная – гипофизарная (вторичная);

3)центральная – гипоталамическая (третичная).

Первая группа гипогонадизмов характеризуется высоким уровнем гонадотропинов. Их причиной могут быть воспалительные процессы яичников,

хирургические вмешательства, опухоли, аутоиммунные процессы.

Периферические гипогонадизмы могут быть обусловлены генетически и проявляться аплазией, или агенезией яичников (Шрейбер В., 1987).

Причинами возникновения центральных гипогонадизмов может быть патология аденогипофиза (аденомы, пролактиномы, состояния после гипофизэктомии), анатомическое повреждение гипоталамуса (Шрейбер В.,

124

1987). Достаточно часто встречается функциональное нарушение гипоталамуса,

которое заключается в прекращении (значительном снижении) секреции Гн-РГ и проявляется обратимым нарушением секреции гонадотропинов (Шрейбер В., 1987). Оно может быть проявлением недостаточного питания, эмоциональной нагрузки, общих тяжёлых заболеваний.

Избыток гормонов яичников также может быть первичным

(периферическим), вторичным – центральным (гипофизарным) и третичным – тоже центральным, но гипоталамическим (Шрейбер В., 1987).

Первичные гипергонадизмы могут быть вызваны фолликулярными кистами яичников, опухолями. При гранулёзоклеточных опухолях наблюдается гиперэстрогенизм, проявлениями которого являются преждевременное половое созревание, гиперплазия эндометрия, нарушения цикла, возобновление кровотечения в менопаузе (Шрейбер В., 1987). Гиперэстрогенизм вызывают также текомы.

Правильный анализ патогенеза нарушений овариально-менструального цикла возможен только на основании учёта принципов саморегуляции звеньев гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы.

Для разграничения патогенеза дисфункциональных нарушений овариально-менструального цикла рекомендуется использование терминов

«первично гипоталамо-гипофизарных» или «первично яичниковых» нарушений

(Серов В.Н. и др., 1995). В отношении первичных гипоталамических нарушений можно разграничить локализацию повреждений – супрахиазматическая область или медиобазальный участок. Дело в том, что нарушения на уровне медиобазального отдела гипоталамуса приводят к аменорее с атрофическими процессами в яичниках и матке, при этом имеет место низкая секреция гонадотропинов. Диагностическим тестом служит проба с кломифеном. При сохранении функций медиобазального гипоталамуса возможна стимуляция кломифеном выделения в кровь ЛГ и ФСГ (Серов В.Н. и

др., 1995).

125

Для дифференцировки топографии повреждений в центральном звене регуляции можно применять диагностические тесты с использованием синтетического Гн-РГ (люлиберина). При ненарушенной функции гипофиза уже через 15-30 минут отмечается подъём уровня ФСГ и ЛГ в крови (Серов В.Н. и др., 1995).

4.5. Основы гормональной контрацепции

Можно без преувеличения сказать, что развитие знаний о половых гормонах за последние десятилетия оказало огромное влияние на человечество в связи с созданием удобных и эффективных противозачаточных средств.

Вначале «контрацептивными гормонами» считали только эстрогены и прогестины, теперь же этот термин объединяет еще и простагландины и некоторые нейропептиды, т.к. и те, и другие могут нарушать фертильность у человека (Хенцль М.Р., 1998а).

Проблема контрацепции в последние годы приобрела особую актуальность в связи с ранним началом половой жизни и значительным ростом числа абортов. По некоторым данным (Прилепская Н.В., Межевитинова Е.А., 1991), 50% девушек начинает половую жизнь в возрасте до 20 лет и 2/3 из них прерывает беременность путем аборта.

Для гормональной контрацепции используются комбинированные эстроген-гестагенные препараты. Из эстрогенов чаще применяются этинилэстрадиол, местранол; из гестагенов – норэтинодрел, норэтистерон.

Механизм действия таких контрацептивов основан на действии на систему гипоталамус-аденогипофиз-яичники. Имеющийся в препарате синтетический эстроген поддерживает на соответствующем уровне количество эстрогенов, в результате чего по механизму отрицательной обратной связи подавляется секреция ФСГ. Прогестерон, также содержащийся в препарате,

вызывает торможение выработки ЛГ, приводящее к отсутствию его преовуляторной квоты. В результате подавляется рост фолликулов и овуляция не наступает.

126

Базальную концентрацию ЛГ не всегда снижают препараты, содержащие синтетические эстрогены в суточной дозе 100 мкг (Хенцль М.Р., 1998а). При использовании препаратов, содержащих эстрогены в дозе 50 мкг и меньше, на протяжении курса иногда возникают пики ЛГ; базальная экскреция ЛГ с мочой,

по-видимому, тоже не меняется.

Появление синтетического Гн-РГ позволило исследовать резервы гонадотропинов в аденогипофизе во время приема пероральных контрацептивов. На фоне применения комбинированных препаратов эти резервы несколько снижаются, или же реакция гипофиза на Гн-РГ не меняется

(Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а). Несмотря на то, что пики ЛГ исчезают не всегда, секреция прогестерона определенно снижается, но стероидогенез в яичниках прекращается не полностью.

фолликулиновой фазы цикла, другие слегка расширены с признаками незначительной секреции. В строме встречаются участки отека и псевдодецидуализации. Общепринято, что оба таких состояния эндометрия

127

неблагоприятны для нормальной имплантации (хотя у человека это еще полностью не доказано) (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а).

Не исключено, что под влиянием пероральных контрацептивов изменяются и другие стороны функционирования репродуктивной системы,

такие как подвижность маточных труб или реакция яичников на гонадотропные гормоны.

Гормональной контрацепцией пользуются около 100 млн. женщин мира.

Есть данные, что прием оральных контрацептивов (ОК) увеличивает в 4 раза частоту сердечно-сосудистых заболеваний и в 2,5 раза смертность от них

(Мануилова И.А., 1985). Большинство осложнений, связанных с приемом ОК,

были в основном обусловлены относительно высоким содержанием эстрогенного компонента. Некоторые заболевания могут быть связаны с определенными факторами образа жизни, а не с действием самих ОК.

Например, раннее начало половой жизни и беспорядочные половые связи предрасполагают к патологическим изменениям шейки матки. Чрезмерное курение предрасполагает к сердечно-сосудистым заболеваниям (Йен С.С.К.,

Джаффе Р.Б., 1998а).

В то же время обнаружено благоприятное влияние ОК на организм женщины при наличии таких заболеваний, как дисгормональные гиперплазии молочных желез, ревматоидный артрит, анемия, пременструальный синдром,

фолликулярные кисты яичников, гиперполименорея, альгодисменорея,

овуляторные боли, дисфункциональные кровотечения, воспалительные заболевания гениталий и др., что позволяет рекомендовать ОК при вышеуказанных патологиях с лечебной целью (Мануилова И.А., 1985).

128

Глава V. ПАРАКРИННАЯ И АУТОКРИННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ЯИЧНИКОВ

Факторы роста, пути действия факторов роста; текальный организатор, внутриовариальный фактор роста, ооцитарный фактор, ангиогенный фактор, фолликулярный ингибин, гистамин, простагландин Е2, простагландин F2α, трансформирующие факторы роста α и β, ингибитор связывания Гн-РГ, стимулятор лютеинизации, инсулиноподобные факторы роста, белки, связывающие ИФР, катехоламины, эстрогены, прогестерон, андрогены, фактор, ингибирующий мейоз, фактор стимуляции стероидогенеза, активаторы плазминогена, фактор роста тромбоцитов, оксид азота, интерлейкин-6, ингибитор фибринолиза, вазоинтестинальный полипептид, фактор роста эпидермиса, окситоцин, релаксин, овариальный ингибин, митогенная активность. Источники образования, физиологические эффекты.

В течение детородного периода у женщины образуется примерно 400-450

яйцеклеток (Гилберт С., 1995; Курило Л.Ф., 1998). Из них только небольшая часть (20-30%) реализуется в клинически распознаваемую беременность, а

остальные погибают: около 15% - до оплодотворения вследствие изначальной неспособности к осуществлению этого процесса, часть – вскоре после оплодотворения (Никитин А.И., Китаев Э.М., 1987). Л.Ф.Курило (1998)

считает, что реально дать жизнь новому индивидууму могут только 15-20

ооцитов, а остальные погибают на всех этапах своего развития. Причины их гибели разнообразны. Установлено, что до 1/3 ооцитов в пахитене имеют нарушение определенной структуры мейотических хромосом – синаптонемного комплекса.

Конечно, чаще всего дегенерируют те ооциты, в которых имелись генные и хромосомные нарушения, произошедшие за предшествующий период развития или переданные от родителей (Курило Л.Ф., 1998).

Одной из важнейших причин гибели женских половых клеток являются нарушения фолликулогенеза. Созревание фолликулов зависит от функционирования гипоталамо-гипофизарной системы. Однако локальная аутокринная и паракринная регуляция также вовлекается во многие компоненты развития фолликулов: ароматизацию андрогенов в эстрогены,

пролиферацию и дифференцировку клеток текальной и зернистой оболочек,

продукцию прогестерона, созревание ооцитов, овуляцию фолликула, развитие и функционирование желтого тела и др. Эти местные процессы необходимы для

129

адекватной физиологической реакции структур яичника на гонадотропины

(Franchimont P., Valcke J.C., 1987).

Среди факторов, принимающих участие в паракринной и аутокринной регуляции яичников, необходимо в первую очередь указать факторы роста

(ФР).

Факторы роста – это биологически активные вещества, стимулирующие или ингибирующие деление и дифференцировку различных клеток и которые являются основными переносчиками митогенного сигнала клетки (Бурлев В.А.

и др., 1998).

Система ФР включает (Бурлев В.А. и др., 1998):

1)полипептидные ростовые факторы;

2)специфические клеточные рецепторы;

3)связывающие белки, которые регулируют количество ФР, действующих на клеткимишени.

Факторы роста секретируются, как правило, неспецифическими клетками

имогут оказывать действие различными путями:

1)аутокринным – путем воздействия на клетки, которые и продуцировали данный ФР;

2)паракринным – путем влияния на близлежащие клетки;

3)интракринным – в этом случае ФР остаются внутри клетки и действуют как внутриклеточные мессенджеры;

4)дистантным – воздействие на удаленные клетки-мишени.

Все известные факторы роста стимулируют рост клеток, за исключением интерферона-2, который является ингибитором роста, а ТФР-β, ФНО-α

выступают и как стимуляторы, и как ингибиторы роста (Бурлев В.А. и др.,

1998).

Из изученных в настоящее время ФР, регулирующих фолликулогенез яичников, надо указать следующие: инсулиноподобные факторы роста (ИФР),

эпидермальный фактор роста (ЭФР), сосудистый эндотелиальный фактор роста

130