2 курс / Гистология / Малышев_М_Е_Патогенетическое_и_диагностическое_значение_нарушений

81

По современным представлениям, характер иммунного ответа во многом зависит от доминирующего участия Th1- и Th2-субпопуляций лимфоцитов, которые различаются по спектру продуцируемых ими цитокинов [96]. Так Th1лимфоциты, продуцируя IL-2, IFNγ и ряд других цитокинов, усиливают клеточный иммунный ответ, который играет существенную роль в регуляции и реализации противовирусного иммунитета. Формирование гуморального иммунного ответа, являющегося важнейшим компонентом противобактериальной защиты, происходит под влиянием Th2-цитокинов – IL-4, IL-10 [97].

Содержание IFNγ, продукта Th1-лимфоцитов, через 24 часа после травмы у пациентов 1 и 2 групп изменялось разнонаправлено (таблица 20).

Таблица 20

Концентрация IFNγ (пг/мл) в сыворотке крови пострадавших с сочетанной травмой

*- Р<0,05 – по сравнению с шоком II степени; # - - Р<0,05 – по сравнению с нормой

82

У больных 1 группы содержание IFNγ достоверно снижается через 24 часа после инцидента и сохранялось низким в течение 5 суток после травмы, тогда как у больных 2 группы мы наблюдаем пик концентрации цитокина через 24 часа после инцидента с нормализацией показателя в последующий период.

При исследовании содержания IL-4, продукта активированных Th2лимфоцитов, в крови пострадавших с сочетанной травмой мы наблюдали значительное увеличение содержания цитокина при поступлении у больных с шоком III степени тяжести, тогда как у пациентов первой группы содержание IL-4 не отличалось от нормы (таблица 21).

Таблица 21 Концентрация IL-4 (пг/мл) в сыворотке крови пострадавших с сочетанной

травмой

* - Р<0,05 – по сравнению с шоком II степени , ** - - Р<0,05 – по сравнению с умершими; # - - Р<0,05 – по сравнению с нормой

83

В периоде острой реакции на травму происходит увеличение уровня в крови не только про-, но и противовоспалительных цитокинов, в частности, IL-10, который в физиологических условиях, продуцируется Th2лимфоцитами и участвует в индукции гуморального иммунитета [45]. В ранней фазе воспаления активированные моноциты крови и тучные клетки слизистых оболочек являются основными продуцентами IL-10 [102, 186, 236, 266]. Мы наблюдали многократное возрастание концентрации IL-10 в сыворотке крови уже при поступлении у пациентов 2 группы по сравнению с пациентами первой группы (р<0,05) (таблица 22).

Таблица 22

Концентрация IL-10 (пг/мл) в сыворотке крови пострадавших с сочетанной травмой

* - Р<0,05 – по сравнению с шоком II степени , ** - - Р<0,05 – по сравнению с умершими; # - - Р<0,05 – по сравнению с нормой

84

Причем у пациентов с летальным исходом как с шоком II, так и с шоком III степени концентрация IL-10 в кровотоке при поступлении в 3-5 раз превышала показатели выживших больных. Наши данные совпадают с ре-

зультатами исследований Giannoudis P.V. et al (2000) [206] и Ward N.S. et al (2003) [378], которые обнаружили, что увеличение содержания IL-10 в сыворотке крови в первые сутки после случайной или оперативной травмы является предиктором развития сепсиса.

Через 1 сутки после травмы содержание IL-10 в крови у пациентов всех групп приближалось к значению нормы. Немедленное повышение уровня IL10 в крови является отражением системной тканевой реакции на повреждение и бактериальные антигены, обусловленной периваскулярным и подслизистым расположением тучных клеток и присутствием в крови активированных моноцитов, и по существу – признаком системного воспаления.

IL-6 является ранним индуцибельным полифункциональным цитокином [45, 242, 243, 254, 305, 343, 385]. У всех пострадавших с СТ в момент поступления мы наблюдали увеличение содержания IL-6 в крови по сравнению с показателями нормы (таблица 23). Величина показателя коррелировала с величиной БШТ (r=0,78, n=78). Таким образом, содержание IL-6 в сыворотке крови при поступлении отражало тяжесть сочетанной травмы.

85

Таблица 23 Концентрация IL-6 (пг/мл) в сыворотке крови пострадавших с сочетанной

травмой

Через 1 сутки после травмы концентрации IL-6 в крови у пациентов исследуемых групп существенно снижалась, а наибольший градиент концентрации (при поступлении, на 1 и 3 сутки) наблюдался у умерших пациентов 2 группы. Через 1 сутки у пациентов 2 группы с летальным исходом уровень IL-6 стремительно снижался и к 3 суткам достигал значений нормы. Последнее можно рассматривать как проявление остро формирующейся функциональной недостаточности клеток-продуцентов – моноцитов, макрофагов, стромальных клеток, что является составляющей ПОН. У пациентов этой группы данные историй болезни свидетельствовали о развитии энтеральной,

86

печеночной, почечной, дыхательной недостаточности, нарушении кроветворения.

Под влиянием IL-6 в среднем через 24 ч происходит усиление синтеза белков острой фазы, в том числе СРБ [45, 143, 265], являющегося показателем активности острого и хронического воспаления [56]. Прогрессивное увеличение содержания СРБ в крови наблюдается у пациентов всех групп, при этом максимальные уровни СРБ мы регистрировали на 3 сутки после инцидента (таблица 24). Во второй группе начиная с 1 суток после инцидента уровень СРБ был достоверно выше у умерших пациентов в сравнении с выжив-

шими (Р<0,05).

Таблица 24 Концентрация СРБ (мг/л) в сыворотке крови пострадавших с сочетанной

травмой

* - Р<0,05 – по сравнению с шоком II степени , ** - - Р<0,05 – по сравнению с умершими; # - - Р<0,05 – по сравнению с нормой

87

С-реактивный белок ингибирует фосфолипазы, связывает IL-8 и нейтрализует его биологическую активность как хемоаттрактанта нейтрофильных гранулоцитов, а также лигандами СРБ являются ЛПС микроорганизмов, связывание котрых обеспечивает их нейтрализацию, и некоторые цитокины – IL-4 и TGFβ [97]. Следовательно, СРБ может регулировать выраженность ССВО и способствовать более эффективному фагоцитозу опсонизированных бактериальных антигенов.

В последние годы для верификации диагноза сепсиса бактериальной этиологии применяется оценка содержания прокальцитонина (ПКТ) (предшественника кальцитонина) в крови [114, 128, 147, 321]. Главными стимуляторами выхода прокальцитонина в кровоток являются токсины патогенных бактерий, вызывая нарушение синтеза кальцитонина С-клетками и увеличение концентрации его предшественника в крови. Нейроэндокринные клетки, продуцирующие кальцитонин, обнаружены в щитовидной и паращитовидной железах, легких, кишечнике, печени. Увеличение содержания прокальцитонина в крови происходит через 2-3 часа после пикового повышения уровня

IL-6 [128, 309].

Мы наблюдали увеличение содержания ПКТ в сыворотке крови у всех пострадавших с СТ уже в момент их поступления в стационар, однако достоверных различий между группами отмечено не было (Р>0,05) на протяжении всего срока наблюдения после травмы (таблица 25).

88

Таблица 25 Концентрация ПКТ (нг/мл) в сыворотке крови пострадавших с сочетанной

травмой

На 1 сутки у больных 2 группы при системном воспалительном ответе на повреждение и системном воспалении, ассоциированном с органной дисфункцией, в результате остро развивающейся гипоксии тканей при тяжелом травматическом шоке (при поступлении рО2=82,5±2,3mm Hg) содержание ПКТ в крови увеличивается до уровня, превышающего диагностическое значение при сепсисе (2 нг/мл).

Таким образом, неспецифическая активация секреции цитокинов с различными биологическими эффектами, продуцируемых различными типами клеток, очевидно, является наиболее ярким проявлением развития системного воспаления и проницаемости гистогематических барьеров. Развитие вос-

89

паления у пациентов с тяжелой механической травмой характеризовалось умеренно выраженным увеличением содержания в крови медиаторов острой фазы воспаления в первые сутки после травмы: IL-6 (в 10 раз и более), СРБ (в 10 раз и более) и ПКТ (в 6 раз и более). Системное воспаление лежит в основе патогенеза тяжелого сепсиса и ПОН. У пациентов с наиболее тяжелой травмой и шоком (БШТ=24, ISS=22) мы наблюдали генерализованный ответ со стороны клеток тканей, подвергшихся ишемическим и реперфузионным повреждениям. Такого рода ответ характеризовался увеличением содержания в крови как воспалительных (IL-18, IL-6), так и противовоспалительных цитокинов (IL-10, IL-4, IL1ra) уже в первые часы после травмы. Появление в кровотоке таких цитокинов, как IL-10, IL-6, IL-4 ассоциировано прежде всего с тканевыми повреждениями и формированием органной дисфункции, развитием тяжелого посттравматического сепсиса.

3.3. Нейроэндокринная регуляция активности воспаления

при сочетанной травме

Учитывая такую важную составляющую в патогенезе травматической болезни как нейроиммуноэндокринный ответ, мы исследовали содержание в сыворотке крови гипофизарных гормонов – пролактина, тиреотропного гормона (ТТГ), гормона щитовидной железы – свободного тироксина (Т4), гормона надпочечников – кортизола для определения влияния их на развитие воспаления, иммунитет и кроветворение у пациентов с сочетанной травмой.

Содержание кортизола, как общепризнанного гормона стресса [54, 216], при поступлении в противошоковую операционную существенно возрастало у пациентов 1 и 2 групп (таблица 26).

90

Таблица 26 Концентрация кортизола (нмоль/л)в сыворотке крови пострадавших

с сочетанной травмой

*- Р<0,05 – по сравнению с шоком II степени ; # - - Р<0,05 – по сравнению

снормой

При поступлении у больных 2 группы ( с шоком III степени тяжести) уровни кортизола в 1,5 раза превышали значения у больных 1 группы (Р<0,05). Через 24 ч содержание кортизола в крови пострадавших 1 группы снижалось и было неотличимо от нормы, в то же время, как у пациентов 2 группы кортизолемия сохранялась в течении первых суток. Увеличение уровня кортизола в тканях и крови снижает адгезивную активность нейтрофильных гранулоцитов крови и эндотелия, обусловливая увеличение пула циркулирующих лейкоцитов за счет мобилизации пула краевого стояния, ограничивает продукцию воспалительных цитокинов и экспрессию рецепторов