2 курс / Гистология / Малышев_М_Е_Патогенетическое_и_диагностическое_значение_нарушений

21

метаболические процессы характеризуются преобладанием катаболизма белков [20, 327, 381], активацией перекисного окисления липидов и гликолитических процессов [25, 370].

В органах, испытывающих дефицит поступления питательных веществ, микроэлементов и кислорода, изменяется активность клеточных элементов, в том числе и тканевых макрофагов, что может приводить к нарушению основных функций того или иного органа или системы. Во время шока снижается секреторная, экскреторная и сорбционная функции печени и почек [15, 37]. Изменения функций легких зависят не только от нарушенной гемодинамики, но испытывают мощные влияния со стороны эффекторных клеток иммунной системы [101, 160, 176]. Формируется эндогенный травматический токсикоз [55, 83, 162].

Однократная дозированная острая кровопотеря, превышающая 20% объема циркулирующей крови (ОЦК), угнетает гуморальный иммунный ответ мышей на эритроциты барана в соответствии с увеличением объема кровопотери [5]. По данным Abraham E. et al. (1986) [100] кровопотеря при случайной и операционной травме приводит к снижению функциональной активности Т-лимфоцитов. Так, геморрагический шок у крыс в объеме 30 % ОЦК вызывал снижение продукции IL-2 лимфоцитами крови в течение 2 часов на 90%, которое не зависело от числа лимфоцитов и уровня глюкокортикоидов в крови. При тяжелой механической травме, когда наряду с кровопотерей присутствуют обширное повреждение тканей, стресс и антигенемия, снижение уровня IL-2 в крови наблюдается в течение 3 – 21 суток после травмы [184]. Угнетение продукции IL-2 Т-лимфоцитами и снижение пролиферативной активности Т- и В-лимфоцитов опосредуется также простагландином Е2 (PGE2), который образуется при циклооксигеназном пути превращений арахидоновой кислоты в активированных моноцитах/макрофагах [185, 186, 188, 358].

Ишемия, возникающая вследствие централизации кровообращения, приводит сначала к стимуляции, а затем к угнетению кроветворения в кост-

22

ном мозге [15]. Растёт выброс в кровь незрелых клеток-предшественников иммунокомпетентных клеток, которые характеризуются функциональной неполноценностью. Кроме того, ишемия кишечника приводит к повышению проницаемости кишечного барьера для бактерий и токсинов [128, 209], что вызывает стимуляцию иммунитета, а при длительном воздействии может приводить и к иммуносупрессии. Феномен транслокации бактерий со слизистых оболочек, в том числе из желудочно-кишечного тракта, является причиной значительного числа госпитальных инфекций и депрессии иммунитета после травмы [7, 35, 165, 224]. По мнению Nakayama M. et al. (1997) [302]

транслокация оказывает стимулирующее влияние на иммунитет. Многие исследователи считают кишечник важнейшим иммунным органом, в котором осуществляется непрерывная антигенная стимуляция. Липополисахарид – компонент оболочки бактерий, активирует CD14+ моноциты и макрофаги, продукты которых вызывают нарушение проницаемости эндотелиального слоя микрососудов кишечной стенки [122, 276]. Toll-like-рецепторы индуцируют передачу сигнала, приводящего к синтезу и высвобождению цитокинов и других медиаторов, таких как АФК [97, 380]. Увеличение содержания в крови PGE2 и IL-10 ассоциировано с развитием иммуносупрессии [186]. Иммуносупрессия может объясняться, по мнению Sfeir T. et al. (2001) [341], нарушениями в представлении антигена и дефицитом специфических иммуноглобулинов.

При шокогенной травме средней и тяжелой степени и выраженной кровопотере значительное число пострадавших получает трансфузии консервированной донорской крови, что может приводить к аллоиммунизации [370, 373]. Иммуногенность крови связана с лейкоцитарными и тромбоцитарными поверхностными антигенами и другими связанными антигенами. Идеальным и перспективным приемом модификации эффекторных механизмов клеточной деструкции после гемотрансфузий считается специфическое угнетение фагоцитоза и лимфоцитопосредованной цитотоксичности [99, 352], что очевидно, мало приемлемо при посттравматической иммунодепрессии. У боль-

23

шинства пострадавших в остром периоде травматической болезни потребление кислорода возрастает. Это диктует необходимость обеспечить максимальную доставку кислорода, в том числе увеличив кислородную емкость крови путем гемотрансфузий [99]. Вместе с тем, кислородная емкость крови напрямую связана с содержанием в ней гемоглобина. Переливание эритроцитарной массы – необходимый компонент терапии тяжелого шока и острой кровопотери, но показания к гемотрансфузии до сих пор нуждаются в уточнении [370, 373]. Иммуногенность крови связана с лейкоцитарными и тромбоцитарными поверхностными антигенами и другими связанными антигенами. Однако исследованиями Angele M. (2002) [112] показана высокая эффективность гемотрансфузий или компонентов крови при массивной кровопотере более 3000 мл для повышения выживания пострадавших.

По данным отчета Американской ассоциации банков крови, в развитии трансфузиологии представляется перспективным: уменьшение внеоперационного использования крови, в частности, за счет уточнения показаний к гемотрансфузии [373]; уменьшение потребности в повторных трансфузиях за счет переливания молодых эритроцитов [192]; активация эритропоэза с помощью рекомбинантных цитокинов, например, эритропоэтина [155, 157]; продуцирование клеток крови in vitro методами культивирования.

1.1.4. Гипоксия и развитие оксидантного стресса

Наиболее частым и тяжелым проявлением критических состояний различного генеза (механическая травма, ожоговая травма, отравления) является развитие смешанной гипоксии, обусловленной гипоксической гипоксией вследствие нарушения внешнего дыхания, циркуляторной гипоксией в результате расстройств общего и регионарного кровообращения и микроциркуляции, гемической и тканевой гипоксией, связанной с кровопотерей и нарушениями кислотно-основного состояния [66, 294].

24

При сочетанной травме возможны гипоксические состояния всех видов. По мнению Мороз В.В. (2000, 2004) [63, 64] и Багненко С.Ф., Лапшина В.Н., Шаха Б.Н. (2005) [10] именно гипоксия является одной из главных причин развития необратимых изменений при критических состояниях. Нарушения кислородотранспортной функции крови, проявляющиеся вследствие расстройств КОС и снижения ее кислородной емкости [42, 62] тканевая гипоксия, развивающаяся вследствие блокирования процессов окисления и восстановления цитохромов и препятствия утилизации кислорода, например, блокирование тканевых ферментов – дегидрогеназ [50], а также сочетания перечисленных выше нарушений [47, 58].

Именно гипоксия является важным пусковым фактором при различных нарушениях обмена веществ, проявляющихся на клеточном, субклеточном и молекулярном уровнях [15].

Смешанная гипоксия является конечным звеном гипоксической, респираторной, циркуляторной, гемической гипоксии, нарушений микроциркуляции, изменений условий для диффузии кислорода из крови капилляров в митохондрии [50, 62]. К ней относятся состояния, являющиеся результатом несоответствия между скоростью доставки кислорода и потребностью в нем клеток, что проявляется снижением напряжения кислорода в тканях ниже критического уровня. Характерные для гипоксии нарушения функции митохондрий выявляются как при прямом действии кислорода на изолированную клетку, так и опосредованно, через изменения, первично запускаемые на системном уровне и лишь вторично приводящие к митохондриальным цитопатиям и энергетическому дефициту [58].

При выполнении своих функций нейтрофильные гранулоциты и моноциты, активируясь, изменяют окислительный метаболизм, который приводит к резкому увеличению поглощения О2, продукции Н2О2, а также катаболизму глюкозы через гексозомонофосфатный шунт [59]. Энзимной основой продукции супероксидного радикала является НАДФН-оксидаза, локализованная в клеточной мембране фагоцитирующей клетки. Резкое усиление погло-

25

щения кислорода характеризуется как метаболическая активация клетки, важнейшим условием которой является связывание индуктора активации клеточным рецептором, в результате чего формируется сигнал, приводящий к активации оксидазы [58]. Функционально супероксидный радикал служит для киллинга микроорганизмов, но является одновременно токсичным для самих фагоцитирующих клеток [9]. В связи с этим фагоциты содержат энзим супероксиддисмутазу, которая защищает их от супероксидного радикала. ФНОα и лимфотоксин являются активаторами генерации супероксидного радикала моноцитами и гранулоцитами [78, 97]. ИЛ-1β, известный как активатор гранулоцитов и макрофагов, сам не вызывает генерацию О2-, а только лишь в некоторых случаях потенцирует действие других индукторов [45, 173].

Стимулирующие влияния радикально меняют метаболизм клеток. К наиболее ярким сдвигам относится резкое увеличение расхода глюкозы в реакциях ГМФШ [59]. Если в покоящемся нейтрофиле подобным образом используется лишь 1-2% глюкозы, то стимулированный нейтрофил способен окислить до 30% глюкозы. Одновременно возрастают потребление кислорода и образование оксидантов с мощным энергетическим потенциалом. Избыток энергии реализуется путем выделения тепла, повышенной химической активности (отсюда высокая биоцидность) и эмиссией квантов света (хемилюминесценция). Ключевым считается супероксидный анион, с которого берет начало каскад активных форм кислорода и сопряженных с ним феноменов. Внезапность и скорость метаболической перестройки послужили поводом для образного сравнения со взрывом [119].

Респираторный взрыв обычно сопутствует фагоцитозу. При поглощении объекта фагоцитоза сегменты плазматической мембраны инвагинируются и активированные оксидазы оказываются внутри фагосомы, определяя внутриклеточное накопление оксидантов [97]. Однако усиление клеточного дыхания и повышение активности ГМФШ наблюдается и при взаимодействии с крупными объектами, недоступными эндоцитозу, а также при стимуля-

26

ции растворимыми агентами. В этом случае нейтрофил выделяет оксиданты во внеклеточную среду, где они выполняют такие же функции, как внутри фагосомы. Важно подчеркнуть, что кислородзависимый метаболизм не является системой жизнеобеспечения нейтрофила, который выполняет ряд функций (поглощение, дыхание и др.) в условиях анаэробиоза. Утилизируя кислород, нейтрофил решает чисто эффекторные задачи, "вооружаясь" против объектов, дестабилизирующих гомеостаз [78].

Ослабление антимикробного потенциала служит одним из признаков "функционального утомления", которое следует за любой стимуляцией нейтрофила. Это объясняет парадоксальные, на первый взгляд, наблюдения о снижении бактерицидности при усилении окислительного метаболизма. Причина может быть в том, что избыточная продукция оксидантов на фоне недостатка их инактиваторов повышает уровень внутриклеточных аутоокислительных процессов, ослабляя антимикробные свойства нейтрофила [59, 78, 119, 311, 363]

У больных, перенёсших СТ на фоне повышения количества фагоцитирующих лейкоцитов, очевидно, индуцированных “ неклассическими” опсонинами, в частности белками острой фазы (альфа-1-антитрипсином, С- реактивным протеином и др.), достоверно страдают качество опсонизации и уничтожение объекта, как конечная цель фагоцитарной реакции [228, 363, 364, 376]. Оценка этого показателя по уровню генерации активных форм кислорода свидетельствует о достоверном угнетении кислородзависимого бактерицидного потенциала и, таким образом, о незавершенности фагоцитоза. Патогенез этого состояния, видимо, обусловлен неэффективностью стимуляции бактерицидных механизмов, что в свою очередь связано с уменьшением числа С3-рецепторов, эффективно кооперирующихся с Fc-рецепторами на мембране фагоцита в индукции респираторного взрыва, нарушением проведения сигнала активации TLR-4 и рецепторов воспалительных цитокинов [355, 383]. Недостаточность или избыточность кислородозависимого бактерицидного потенциала выражена в соответствии с тяжестью течения ТБ. Та-

27

ким образом, тяжелая травма характеризуется двухфазным праймированием нейтрофильных гранулоцитов с первичным повышением и последующей супрессией их функциональной активности [311, 333, 355].

Нарушения метаболизма, возникающие при гипоксии, ведут к повышению уровня свободных радикалов, способствуют накоплению веществ, катализирующих ПОЛ, и в конечном итоге, к ускорению свободно-радикальных реакций [151], тем более что в условиях гипоксии проницаемость мембран для кислорода значительно увеличивается. Имеются сообщения, свидетельствующие об усилении свободнорадикальных реакций и ПОЛ при гипоксии в критических состояниях [9, 14, 42].

Meakins J.L.(1991) [283] сообщил о том, что гипоксия слизистой оболочки кишечника во время шока является следствием несоответствия доставки кислорода его потреблению в спланхническом регионе и становится причиной утраты слизистой оболочкой кишки барьерной функции. Это приводит к транслокации бактерий и эндотоксинов и обуславливает поражение отдаленных органов и развитие ПОН.

1.1.5. Нейроиммуноэндокринный дисбаланс

Механическое повреждение, вызывающее системные реакции организма, приводит к изменениям функциональной активности нервной, эндокринной и иммунной систем, деятельность которых тесно взаимосвязана и является неотъемлемой составляющей гомеостаза организма [1, 3, 199, 205, 297, 347]. Существенные нарушения взаимодействия этих систем выступают в роли факторов патогенеза шока и периода острой реакции на травму [217, 244, 269, 280, 291]. Кроме того, роль нейроиммуноэндокринных взаимодействий имеет важное значение в развитии осложнений при СТ, в том числе ССВО, сепсиса (С) и тяжелого сепсиса (ТС), развитии посттравматической энцефалопатии.

28

До настоящего времени сохраняет свою актуальность концепция, сформулированная Корневой Е.А. и соавт. (1988) [51], в соответствии с которой иммунная, нервная и эндокринная системы поддерживают в организме информационное равновесие, при необходимости модулируя активность каждой из взаимодействующих систем посредством сигналов биохимической или электромагнитной природы.

Установлено, что иммунная система посредством продукции и секреции цитокинов и специфических аутоантител направленно модулирует функции нервной и эндокринной систем, и, одновременно – клетки иммунной системы испытывают регуляторные влияния гормонов и нейромедиаторов [1, 2, 3, 19, 38, 53]. Так, тимус совмещает центральную роль в иммуногенезе и важные эндокринные функции, например, продукцию цинксодержащего гормона тимулина, который вырабатывается секреторными клетками тимусного эпителия, усиливает выработку IL-2 активированными Т- клетками, участвует в обмене инсулина, гонадотропинов и других гормонов [43, 90, 97]. Гормоны тимуса - тимозин, тимопоэтин, тимулин - влияют на процессы синтеза клеточных рецепторов к нейромедиаторам и гормонам, играют важную роль в регуляции проведения нервного импульса в нервномышечных синапсах. Опосредованная регуляция тимическими гормонами углеводного и белкового обмена, обмена кальция определяется их влиянием на функции гипофиза, щитовидной и половых желез, надпочечников. Синтезируемые в тимусе пептидные гормоны поступают в кровоток и содержатся в сыворотке крови в нанограммовых концентрациях, сопоставимых с концентрациями других гормонов [96, 97, 345].

Иммунная система находится под контролем эндокринных и нервных воздействий. Влияние гормонов и медиаторов вегетативной нервной системы реализуется через их взаимодействие со специфическими рецепторами клеток иммунной системы (таблица 3). Эти факторы могут влиять на иммунную систему через клетки стромы лимфоидных органов.

29

Таблица 3

Влияние нейромедиаторов и гормонов на функции клеток иммунной системы (Ярилин А.А., 2010)

30

Из литературы известно [34, 39, 40], что стереотипной начальной реакцией эндокринной системы на травму является активизация практически всех ее звеньев. Наиболее быстро, сильно и продолжительно повышается активность гипоталамо-гипофизарных образований, ответственных за продукцию либеринов и тропных гормонов. Менее значительно и продолжительно активизируется щитовидная железа, инсулярный аппарат поджелудочной железы и половые железы.

Так, при сочетанной механической травме в результате кровопотери и гипоксии страдает гипоталамо-гипофизарный нейросекретоный комплекс – высший нейроэндокринный трансмиттер организма, координирующий нейроиммуноэндокринную регуляцию обмена веществ с работой вегетативной нервной системы, иммунитета и интегральными эмоциональноповеденческими реакциями организма [142].

Через сосудистый орган концевой пластинки и нейрогемальные образования нейрогипофиза, обладающие фенестрированными капиллярами и лишенные гематоэнцефалического барьера, в гипоталамус могут проникать цитокины. Кроме того, цитокины образует астроглия самого гипоталамуса и прилегающих образований. IL-1, IL-6, TNFα, интерфероны могут оказывать и кортикотропин-релизинг-подобное действие, а также увеличивать продукцию кортикотропин-рилизинг фактора (КТФ) [52, 85, 95, 141, 175, 342, 353]. Все это говорит о возможности цитокиновой стимуляции механизмов стресса при СТ на различном уровне, в том числе через гипоталамус при иммунном ответе, бактериемии, сепсисе, лихорадке.

Взаимодействие нервной, иммунной и эндокринной систем при тяжелой механической травме в литературе освещено недостаточно полно. При этом имеющиеся данные часто противоречивы, а их трактовка носит спорный характер. Мало изучены особенности функционирования центральных и периферических звеньев трех интегративных систем в зависимости от локализации, характера и тяжести травмы, а также от клинического течения и ис-