2 курс / Гистология / Врожденные_пороки_сердца_Зиньковский_М_Ф_,_Возианов_А_Ф_ред_

или окисления. Главным следствием этой реакции является модификация тирозиновых остатков бел ковых молекул. Это приводит не только к деструк ции многих ферментных и структурных систем, но

ик блокированию ряда механизмов клеточной сигнализации. Если активность NOS низкая, то образовавшийся NO легко нейтрализуется кисло родом с образованием нитритов и нитратов. В слу чаях же массивного производства NO и суперок сиданиона равновесие сдвигается в сторону обра зования пероксинитрита и последствия этого ста новятся катастрофическими для клеточного окру жения. Клинически это проявляется повышением ЛСС и ухудшением функции миокарда. Цитоток сическое и коллагенолитическое действие перок синитрита способствуют процессу структурных из менений легочных сосудов. Баланс между защит ным и вредным действием NO определяется отно сительным количеством NO и свободных радика лов кислорода. Этот баланс может смещаться в сторону более тяжелого поражения, особенно во время обострения хронических заболеваний, свя занных с ЛГ. Такие условия создаются также во время гипероксического ИК и реперфузии легких

исердца с высоким рО2.

Генерация свободных радикалов и поврежде ние легких и миокарда после реоксигенации про порциональны напряжению кислорода.

Именно избыток ОNOО– в крови и тканях со судов и миокарда является причиной появления тяжелых реперфузионных нарушений ритма серд ца, включая летальные желудочковые аритмии, а также развитие постишемической сократительной дисфункции миокарда (Соловьев, 2002). Главным следствием этой реакции является модификация тирозиновых остатков белковых молекул. Это при водит к деструкции не только многих ферментных и структурных систем, но и блокированию ряда механизмов клеточной сигнализации.

Реальным шансом для сохранения структурной целостности молекулы тирозина в окружении ОNОО– является повышение концентрации SН содержащих соединений (S нитрозоглутатиона и/или S нитрозоцистеина), которые способны об разовывать, взаимодействуя с ОNОО–, безопас ные S нитрозотиолы. Это один из возможных пу тей фармакологической коррекции клеточных повреждений, вызываемых ОNОO–. С этой целью в качестве донора SН групп может быть использо ван, например, N ацетилцистеин.

Таким образом, при достаточной и даже избы точной продукции NО снижается его биодоступ ность для гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Образовавшийся пероксинитрит является

значительно более слабым вазорелаксантом и об ладает способностью активизировать процессы пререкисного окисления липидов, замыкая тем самым порочный круг развития патологического процесса. Другая возможная причина снижения биодоступности NO заключается в том, что при ЛГ нарушаются нормальные пути диффузии NO в со судистой стенке. В норме синтезируемый эндоте лиоцитами NO диффундирует в основном к под лежащему мышечному слою, где и реализуется его вазодилататорный эффект. При гипертензии структурная целостность эндотелиального слоя нарушена и поэтому часть молекул NO инактиви руется (окисляется) в результате взаимодействия с оксигемоглобином. Третья возможная причина — высокая активность протеинкиназы С в гладких мышцах, приводящая к снижению их чувстви тельности к NO. Четверным механизмом, ответ ственным за снижение биодоступности NO, явля ется повышение активности фосфодиэстеразы — фермента деградации цГМФ, который принимает непосредственное участи в вазодилатации. Нако нец, существенный вклад вносит характерное для ЛГ снижение активности эндотелиальной NOS, а также неучастие в механизме вазодилатации мак рофагальной NOS, несмотря на повышение ее ак тивности при ЛГ. Вероятно, последнее связано с потерей эритроцитами, в которых обнаружена по вышенная активность iNOS, способность к есте ственной деформации при продвижении по ка пиллярам, что наблюдается при ЛГ. Неучастие iNOS в вазодилатации косвенно подтверждается отсутствием при ЛГ сосудорасширяющего эффек та ацетилхолина (69–71), так как активность еNOS снижена.

Причины снижения эффективности NO

•Образование пероксинитрита.

•Нарушение структуры эндотелиального слоя.

•Снижение чувствительности гладкой мускулату ры к NO.

•Повышение активности фосфодиэстеразы.

•Снижение активности еNOS.

•Макрофагальная NOS не принимает участия в вазодилатации.

•Скорость реакции NO с кислородом в водной фазе выше, чем в газообразной фазе.

Мы исследовали активность обеих изоформ NOS и содержание стабильных метаболитов NO в эритроцитах больных с ЛГ через 24 ч после опера ций в условиях ИК. Как видно из рис. 25, соотно шение и абсолютные значения активности обоих

Рис. 25. Активность cNOS и iNOS в эритроцитах артериаль$ ной крови у пациентов после операции.

* Различия достоверны (р < 0,05) по отношению к контролю

ферментов после операции существенно не изме нились по сравнению с дооперационными показа телями. Высокое содержание метаболитов NO (рис. 26) в эритроцитах связано главным образом с повышенной активностью iNOS.

Эти данные также объясняют, почему у части пациентов после операции возникают ЛГК нес мотря на повышенную продукцию NO. Снижение доступности собственного NO гладкой мускулату ре резистивных легочных сосудов объясняется также эффективностью ингаляционного NO, ко торый, не соприкасаясь с гемоглобином крови, диффундирует через альвеолярную стенку и эндо телий непосредственно в гладкомышечные клетки сосудов. Кроме того, известно, что в водной среде реакция NO c кислородом, приводящая к его инактивации, происходит гораздо быстрее, чем в газовой. Таким образом, создается впечатление, что лишь небольшая часть NO, продуцируемого iNOS, принимает участи в обеспечении процесса вазодилатации, основное же его количество вов лекается в каскад свободнорадикальных реакций.

Как известно, влияние эндотелиальных факто ров на гладкомышечные клетки сосудистой стен ки реализуются в значительной степени посред ством их воздействия на ионные каналы плазма тической мембраны. Мембранный потенциал клетки является одной из основных характеристик живой системы, и уровень сосудистого тонуса, как правило, является функцией мембранного потен циала. Разность потенциалов на мембране поддер живается за счет избирательной проницаемости мембраны для различных ионов и механизмов их активного транспорта. Такие эндотелиальные

Рис. 26. Содержание нитрит$аниона (NO2–) в эритроцитах артериальной крови пациентов до и после операции.

* Различия достоверны (р < 0,05) по отношению к контролю

факторы, как, например, NО и гиперполяризую щий фактор, расслабляют гладкомышечные клет ки, в частности, благодаря своему влиянию на ка лиевые каналы плазматической мембраны, увели чению выходящего калиевого тока и гиперполя ризации мембраны. Фосфорилирование белка ионного канала протеинкиназой С может привес ти к нарушению его способности к активации, т.е. сделать его неспособным отвечать на физиологи ческий стимул. По аналогии с известными клини ческими состояниями, такую ситуацию можно оп ределить как мембранную каналопатию (Соловь ев, 2003).

Было также установлено, что повреждение эн дотелия при ИК приводит к нарушению механиз ма образования NO. Успешное применение инга ляционного NO в послеоперационном периоде у больных с ЛГК подтвердило верность гипотезы и дало в руки хирургов эффективный метод борьбы с этим грозным осложнением.

Кроме недостатка эндотелиального релаксиру ющего фактора, при ВПС с ЛГ обнаружена повы шенная продукция мощного вазоконстриктора эн дотелина (151–153), играющего определенную роль в развитии и поддержании гипертензивного статуса. Уровень эндотелина возрастает сразу пос ле ИК у всех детей, подвергшихся операциям на открытом сердце, особенно значительно у пациен тов с исходной ЛГ (154). Частично это связано с на рушением механизма экстракции эндотелина лег кими после ИК. Выделение эндотелина стимули руется различными факторами: хирургическим стрессом (155), шоком (156), альвеолярной гипок сией (157). Все эти факторы имеют место при ИК.

Циркулирующий эндотелин повышает тонус как системных, так и легочных сосудов, особенно у де тей с исходной ЛГ.

Во время ИК уровень обоих эйкозаноидов уве личивается, о чем свидетельструет преходящее увеличение стабильных метаболитов простацик лина и тромбоксана А2 (158), причем было отме чено значительное увеличение метаболизма прос тациклина в начальном периоде ИК и прогрессив ное снижение во время согревания, легочной ре перфузии и к моменту его остановки. По мере снижения уровня простациклина уровень метабо литов тромбоксана А2 возрастает, достигая макси мума во время реперфузии легких (159). Эта зако номерность в артериальной и венозной крови одинакова.

В ответ на стресс при ИК повышается уровень циркулирующих катехоламинов. Пик концентра ции адреналина в крови сравним с таковым при синкопе и инфаркте миокарда. Уровень норадре налина так же резко повышен, как реакция симпа тической нервной системы на стресс. Исключение из кровообращения легочного круга, в котором экстрагируется норадреналин, не является основ ной причиной повышения его уровня, так как при изолированном обходе левого желудочка, когда легкие перфузируются, уровень норадреналина столь же высок. Тем не менее изоляция легких во время полного ИК вносит определенный вклад в увеличение концентрации катехоламинов в крови. Повышенное содержание катехоламинов в крови некоторое время сохраняется и после операции.

Патогенетические механизмы повышения реактивности легочных сосудов при ИК вследствие воспаления, гипоксии, реперфузии

•Активация комплемента.

•Повреждение эндотелия активированными нейтрофилами.

Продукция свободных радикалов кислорода. Освобождение протеолитических ферментов и отрицательно заряженных пептидов.

Выделение лизосомальных энзимов.

•Увеличение продукции эндотелина и нарушение его экстракции легкими.

•Преобладание уровня тромбоксана из за разруше ния тромбоцитов, особенно во время реперфузии.

•Увеличение содержания циркулирующих катехо ламинов.

•Токсическое действие протамина.

Профилактика и лечение послеоперационных ЛГК

У больных с исходной высокой ЛГ в послеопе рационном периоде должно мониторироваться давление в легочной артерии, в противном случае внезапное падение сердечного выброса не будет иметь объяснения. Кризы ЛГ потенциально опас ны и требуют неотложного и энергичного вмеша тельства. Лечение носит не только непосредствен но спасающий характер, но и обеспечивает отда ленную перспективу, поскольку эпизоды повыше ния давления возникают у пациентов с обратимы ми изменениями легочных сосудов.

Кризы имеют групповой характер. Если первые эпизоды не удается эффективно контролировать, скоро развивается устойчивость к лечению.

Интраоперационная профилактика. Уже на инт раоперационном этапе у пациентов группы риска следует оставить открытым овальное окно для обеспечения право левого шунта крови, увеличе ния преднагрузки левого желудочка и поддержа ния системного кровотока на случай тяжелого ЛГК. Такую же роль играет закрытие ДМЖП двухслойной клапанной заплатой. Выраженный профилактический эффект оказывает дилюцион ная и модифицированная ультрафильтрация. Как было показано, ультрафильтрат содержит значи тельное количество ЭТ 1. Через 12 ч после опера ции отмечено повышенное содержание метаболи тов NO и цГМФ в крови больных. В исследуемой группе не было ЛГК, хотя в контрольной группе они встречались с частотой 25% (160). В целях пре дупреждения реперфузионных повреждений лег ких восстановление коронарного кровотока после химической и холодовой кардиоплегии целесооб разно осуществлять в условиях кратковременной остановки насоса и относительной артериальной гипоксемии, создаваемой за счет прекращения подачи кислорода в оксигенатор за 3–5 мин до снятия зажима с аорты и восстановления сокра щения сердца.

Послеоперационная профилактика. В послеопе рационном периоде профилактика ЛГК должна быть основана на устранении факторов, провоци рующих их возникновение. К ним относятся:

1)снижение артериального или альвеолярного рО2;

2)повышение рСО2 в артериальной крови;

3)метаболический ацидоз;

4)боль (адренергический стресс);

5)отсасывание мокроты (адренергический стресс);

6)отлучение от ИВЛ (повышение рСО2, уменьше ние рО2, стресс);

7)инфекция дыхательных путей, сепсис.

Обязательным элементом комплекса профи лактических мероприятий является полная седа ция и релаксация пациента фентанилом в дозе 4–8 мг/кг/ч и ардуаном (болюсная доза 80–90 мкг/кг). Применять морфин для седации таких па циентов не рекомендуется, так как он может вы зывать вазоконстрикцию.

Необходимо соблюдать специальный режим вентиляции легких, который предусматривает ги первентиляцию (поддержание уровня рСО2 в ар териальной крови 3,5–4,0 кПа). Сразу же после доставки пациент должен вентилироваться 100% кислородом, затем постепенно процент содержа ния кислорода (FiO2) снижают в зависимости от показателей рО2 артериальной крови, которое должно поддерживаться в пределах 12–15 кПа.

Легочное кровообращение неотделимо от сис темного, поэтому для предупреждения и лечения кризов необходимо оптимизировать функцию ле вого желудочка методами (снижение постнагруз ки, изопротеренол, малые дозы допамина и добу тамина), которые не имеют побочных легочных вазоспастических эффектов (т.е. избегать альфа адренергических агонистов). Для инотропной поддержки препаратом выбора у этой категории больных является добутамин. Для добутамина же лательно не превышать дозу 10 мкг/кг/мин, для допамина — 5 мкг/кг/мин.

Поскольку санация трахеи и бронхов может провоцировать ЛГК, эту манипуляцию выполня ют при полной седации ребенка. Перед отсасыва нием мокроты применяют ручную гипервентиля цию легких. Если ребенок находится в стабильном состоянии в течение 24 ч, постепенно уменьшают FiO2 до 0,5 (рО2 артериальной крови следует под держивать выше 12 кПа). Уровень рСО2 в артери альной крови постепенно повышают до 4,5–5,0 кПа. При отсутствии ЛГК в течение последующих 12 ч релаксанты отменяют, а затем уменьшить до зу фентанила. Инфузию малых доз фентанила, инотропную поддержку и вазодилататоры прекра щают только после перевода пациента на самосто ятельное дыхание, которое осуществляют посте пенно через режим вспомагательного дыхания.

Лечение возникшего ЛГК следует выполнять незамедлительно, так как его эффективность за висит от своевременности начала терапии.Перво очередные действия включают переход на ручную вентиляцию легких 100% кислородом, углубление седации пациента путем внутривенного болюсно го введения фентанила в дозе 20 мкг/кг. В после дующем рекомендуется его инфузия в дозе 8 мкг/кг/ч. Непосредственно в легочную артерию вводят вазодилататоры (ПГЕ1 — алпростан или ва

зопростан в дозе 0,05–0,1 мкг/кг/мин, изокет в до зе 5–8 мкг/кг/мин, α блокаторы). Затем анализи руют причины возникновения приступа и по воз можности их устраняют.

Идеального фармакологического средства не существует. Имеется много препаратов, обладаю щих легочными сосудорасширяющими свойства ми: блокаторы кальциевых каналов, аминофил лин, α−блокаторы (хлорпромазин или празосин), β агонисты, нитраты (нитропруссид), простоглан дины (ПГИ2), ингибиторы фосфодиэстеразы (пентоксифиллин, дипиридамол, силденафил), толазолин. Подавляющее большинство сосудорас ширяющих лекарственных средств неспецифичны и действуют как на легочные, так и на перифери ческие сосуды и вызывают отек тканей. Поэтому их терапевтическая ценность ограничена. Побоч ные действия могут быть частично ослаблены од новременной инфузией норэпинефрина. Одной из причин недостаточной эффективности внутри венных вазодилататоров является наличие откры того овального окна, которое кроме положитель ного назначения имеет и отрицательные свойства. Во время тяжелого приступа внутривенные вазо дилататоры не достигают резистивных сосудов, а поступают с шунтируемой кровью в большой круг, вызывая преимущественно дилатацию системных артерий. Кроме того, лекарственные средства, ко торые эффективны при таких заболеваниях, как первичная ЛГ, могут не быть эффективными при ЛГК. Из приведенного перечня препаратов лучше себя зарекомендовали толазолин, α−блокаторы и агонисты гистамина. Недостатками действия та лазолина являются быстрая системная вазодила тация и гипотензия, которая легко устраняется бо люсным введением кальция хлорида. Другим опи санным в литературе осложнением является желу дочное кровотечение. Профилактика его заключа ется в назначении антацидов. Пациенты реагиру ют на различные препараты неодинаково. При от сутствии ответа на один препарат назначают дру гой, который может оказаться эффективным.

Ингаляционный NO является единственным се лективным легочным вазодилататором, эффек тивность которого превышает активность проста циклина (161).

Многочисленные оптимистичные публикации последнего 10 летия о высокой терапевтической ак тивности ингаляционного NO у детей с ЛГ в раннем периоде после коррекции ВПС (162–165) не давали исчерпывающего ответа на вопрос о том, какова эф фективность этого метода при различных пороках и степени ЛГ, снижает ли он летальность в группах высокого риска. Miller и соавторы (166) провели

рандомизированное двойное слепое исследование эффективности NO для предотвращения клиничес ких синдромов, связанных с ЛГ, у младенцев с вы соким хирургическим риском. Авторы показали, что ингаляционный NO снижает ЛСС и частоту ЛГК на 30%, сокращает время искусственной вен тиляции, снижает частоту осложнений, связанных с длительной интубацией, и не приводит к клиничес ки значимой ЛГ при отмене. Однако он не влияет на послеоперационную летальность, на уровень фик сированной ЛГ и сосудистую патологию у пациен тов с развившейся ОБЛС.

Его использование затруднено техническими проблемами, так как метаболиты NO (NO2–) высо котоксичны. Газ подают в дыхательный контур вентилятора с помощью специального дозатора из заполненного азотом баллона, содержащего от 100 до 1000 ррm (частей на миллион) NO.

Учитывая потенциальную токсичность NO, разработан регламент качества субстанции и обо рудования для ее доставки (167). Они включают такие характеристики, как чистота, стабильность, концентрация, гарантированная калибровка и специфический цвет. Основными требованиями к устройствам доставки являются синхронизация вентилятора и дозатора, минимальное образова ние двуокиси азота (NO2), простота использова ния (верификации, калибровки, подачи в дыха тельный контур, устройства сигнализации), пол нота информации (сигнализация низкого и высо кого пределов концентраций NO, NO2 и О2). Важ нейшим условием является готовность оборудова ния к экстренному подключению.

При выборе анализатора (инфракрасного, хе милюминесцентного или электрохимического) руководствуются данными о чувствительности и простоте клинического применения. Так, точ ность хемилюминесцентного анализатора снижа ется при увеличении FiO2 до 100%, а также при возрастании влажности. Показания концентра ции NO, измеренные электрохимическим спосо бом, прямо пропорциональны давлению в дыха тельном контуре (168). Различия между показани ями этих двух методов составляют 2 ppm, причем электрохимический анализатор дает более высо кие показания. Инфракрасный анализатор очень чувствителен к влажности, поэтому проба газа должна быть высушена силиконовым гелем, кото рый абсорбирует NO2 и поэтому дает ложные за ниженные значения последнего.

NO подается максимально близко к пациенту для уменьшения воздействия конденсата и време ни контакта NO с кислородом.

Терапевтическая доза титруется в зависимости

от эффективности и обычно равна 5–20 ррm, отно сительно безопасным верхним пределом считается доза 40 ppm, максимальная доза — 80 ррm. Экспо зиция больших доз должна быть кратковременной на момент ЛГК. Токсичность NO проявляется дисплазией бронхов и трахеи, образованием метге моглобина, NO2, свободных радикалов в присут ствии влаги и кислорода и кровоточивостью. Безо пасный уровень NO2 составляет 5 ррm. Содержа ние NO2 в газовой смеси более 7 ррm может оказы вать повреждающее действие на легкие, поэтому необходимо мониторировать уровень NO/NO2 на вдохе и выдохе, количество тромбоцитов, содержа ние метгемоглобина (оно не должно превышать 5%), артериальные газы. Прекращение подачи NO должно быть постепенным. Вначале дозу снижают на 20% и мониторируют газы крови с 3–4 часовы ми интервалами. Если оксигенация снижается, возвращаются к исходной дозе. Отмену ингаляци онного NO сопровождают одновременным повы шением на 20% FiO2. При неэффективности лече ния прибегают к механической поддержке крово обращения — экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО)(169).

Прекращение подачи NO может осложниться резким угрожающим жизни приступом ЛГ, кото рый продолжается около 60 мин (170). Изучение механизма этого феномена показало, что ингаля ционный NO резко повышает в крови концентра цию цГМФ и ингибирует активность эндотели альной NOS. После прекращения ингаляции NO содержание цГМФ снижается, в то время как ак тивность эндотелиальной NOS восстанавливается до исходного уровня только через 1 ч после отме ны. Эти данные свидетельствуют о значении сни жения эндогенной NOS в синдроме отмены инга ляции NO (171). Установлена также роль повыше ния активности фосфодиэстеразы после отмены NO. Для предупреждения и лечения этого ослож нения с успехом применяют дипиридамол или силденафил, которые являются специфическими ингибиторами фосфодиэстеразы. Они блокируют гидролиз цГМФ в гладкомышечных клетках сосу дов. Таким образом, дипиридамол и силденафил сохраняют повышенную концентрацию цГМФ после отмены ингаляции NO (172). Кроме того, в эксперименте на ягнятах показано, что распыле ние суспензии силденафила в легких оказывало селективное сосудорасширяющее действие при гипоксической ЛГ (173). Мы надеемся, что этот способ доставки силденафила при ЛГК будет бо лее эффективным, чем пероральный.

Ингаляционный илопрост (ингаляционная форма простациклина, PGI2) является легочным

вазодилататором, применяемым для долговремен ного лечения ЛГ. Его специфическое действие ос новано на стимулировании выделения сАМР. Илопрост подают в дыхательную смесь больного в виде аэрозоля в дозе 25 нг/кг/мин. Этот препарат по эффективности соответствует ингаляционному NO. Сочетание обоих препаратов не усиливает ва зодилатационного действия. Аэрозоль илопроста может стать альтернативой ингаляционному NO для предоперационной диагностики реактивности легочных сосудов и для лечения ЛГК после опера ции (174).

Как показано выше, существенную роль в пос леоперационной дисфункции легочного эндоте лия играет повышение активности эндотелина. Селективный антагонист рецепторов ЭТА BQ 123

— способствует вазодилатации при отсутствии эф фекта от ингаляции NO и может стать важным до полнением к общепринятым методам лечения послеоперационной ЛГ (175).

При тяжелой послеоперационной гипертен зии, резистентной к ингаляционному NO и дру гим вазодилататорам, может быть применено спа сающее хирургическое вмешательство по созда нию внесердечного межпредсердного шунта, если во время основной операции не было оставлено открытым овальное окно (176).

При неэффективности консервативной тера пии прибегают к экстракорпоральной мембран ной оксигенации.

СИНДРОМ ЭЙЗЕНМЕНГЕРА

В 1897 г. Eisenmenger описал патолого анато мические находки у 32 летнего мужчины с боль шим ДМЖП и ЛГ (173). Только 60 лет спустя, в 1958 г. Wood в обстоятельном сообщении дал оп ределение заболеванию, которое соответствует на шему пониманию этого клинического синдрома сегодня (174, 175). Wood использовал термин «синдром Эйзенменгера» для описания больных с давлением в легочной артерии, равном системно му, обусловленному высоким ЛСС (индекс Wood 10 ед/м2) и право левым или двунаправленным шунтом на уровне магистральных сосудов, межже лудочковой или межпредсердной перегородок. Термин «комплекс Эйзенменгера» применяется, когда основным пороком является ДМЖП.

С развитием кардиохирургии раннего возраста частота возникновения синдрома Эйзенменгера уменьшается. Она определяется уровнем культуры населения и первичного звена здравоохранения. Синдром Эйзенменгера встречается даже в воз расте 2 мес.

Клиника

Типичными признаками заболевания являются цианоз, полицитемия, правожелудочковая недос таточность (усиливающаяся недостаточностью трехстворчатого и легочного клапанов и дилатаци ей легочной артерии). У пациентов с комплексны ми врожденными пороками — ОАС, АВСД, одно желудочковым атриовентрикулярным соединени ем и транспозицией — симптоматика синдрома Эйзенменгера развивается рано и хуже прогноз. У пациентов с трисомией 21 заболевание также про текает тяжело. Обычно симптоматика прогресси рует медленно и ярко проявляется в юношеском возрасте и у взрослых. У всех пациентов снижена физическая работоспособность.

Цианоз вначале проявляется при нагрузке и за тем становится постоянным, что отражает величи ну право левого сброса. Насыщение артериальной крови кислородом — 80–85 %. Постоянным приз наком у цианотичных больных является утолще ние концевых фаланг пальцев в виде барабанных палочек. Гипертрофическая остеоартропатия мо жет прогрессировать с появлением артралгии и суставных синовитов.

Артериальная гипоксемия является причиной эритроцитоза. Повышение содержания гемогло бина увеличивает кислородную емкость крови. Сопутствующее полицитемии повышение вязкос ти крови не проявляет себя, пока уровень гемогло бина не превышает 18–20 г/л. Симптоматика по вышенной вязкости крови — головная боль, голо вокружение и нарушение зрения, обусловленное окклюзией центральной вены сетчатки. Повыше ние вязкости крови является фактором риска тромбоза и кровоизлияний в мозг. Из за тромбо цитопении, удлинения времени свертывания, де фицита факторов свертывания и фибринолиза больные склонны к кровоточивости при хирурги ческих вмешательствах и экстракции зубов. У 20 % пациентов возникают легочные кровотечения в результате разрывов бронхиальных артерий или аневризм легочных артерий, развивающиеся всле дствие прогрессирующей дилатации центральных легочных артерий.

Причиной кровохарканья могут стать эмболия и тромбоз расширенных легочных артерий.

Часто наблюдающаяся уремия обусловлена по вышенной продукцией и сниженным почечным клиренсом мочевой кислоты. У 13–23 % пациен тов развивается подагра. Усиленный эритропоэз и деструкция эритроцитов приводит к билирубине мии и повышению билирубина в желчи, поэтому у 15 % больных наблюдаются холелитиаз и холецис

Хотя первичная ЛГ не имеет прямого отноше ния к ВПС, дети с этой патологией иногда посту пают в кардиохирургические клиники для диффе ренциальной диагностики. Нам многократно встречались пациенты с тяжелой формой ЛГ, ко торую нельзя было связать с незначимыми сопут ствующими ВПС. Кардиохирурги вынуждены брать на себя консультативную помощь в вопросах не только диагностики, но и терапевтического ле чения этого тяжелого контингента пациентов.

Первое сообщение о семейной первичной ЛГ было сделано в 1927 г. (190). Clarke и соавторы (189) описали клинику и морфологические наход ки на аутопсии первичной ЛГ у сестер 5 и 8 лет него возраста. Однако Dresdale и соавторы (191) первыми показали семейную передачу заболева ния от одного поколения к следующему. Они опи сали историю болезни семьи, в которой женщина и ее сын умерли от первичной ЛГ соответственно в возрасте 43 года и 21 год. Кроме того, у нее в ран нем детстве умер брат и сестра в возрасте 31 года от правожелудочковой недостаточности, вероятно, вследствие первичной ЛГ. Эти ранние клиничес кие описания содержали много теперь хорошо ус тановленных фактов наследственной семейной первичной ЛГ, включая вертикальную трансмис сию, генетическое предвидение и любопытное наблюдение, что в семье клиническое течение заболевания у лиц мужского пола более тяжелое и они умирают в более молодом возрасте, чем лица женского пола.

Частота семейной первичной ЛГ составляет 1–2 случая на 1 млн населения и 6% — в регистре ЛГ различной этиологии США (192), хотя есть основания считать, что достаточно много случаев

Гистологические особенности семейной легоч ной артериопатии гетерогенны и часто сочетают тромботические и плексиформные поражения. Гистологически семейная, спорадическая первич ная ЛГ и комплекс Эйзенменгера неотличимы. Lee и соавторы (193) показали, что плексиформ ные поражения легочных сосудов при семейной первичной ЛГ содержат моноклонально пролифе рирующие эндотелиальные клетки в противопо ложность поликлональной пролиферации эндоте лиальных клеток при вторичной ЛГ (при врожден ных внутрисердечных шунтах). Наличие монокло нальной пролиферации эндотелиальных клеток при первичной ЛГ показывает, что повреждение соматического гена, подобно таковому при неоп ластических процессах, может способствовать клональной экспансии легочных эндотелиальных клеток.При первичной ЛГ при гистологическом исследовании иногда обнаруживают окклюзию легочных венозных микрососудов и капиллярный гемангиоматоз.

Клиника

Этиология первичной легочной артериальной гипертензии неизвестна. Она поражает преиму щественно молодых людей, и течение заболевания неумолимо фатально, хотя зафиксированы от дельные случаи спонтанной регрессии. Диагноз устанавливается уже в раннем возрасте обычно в далеко зашедших стадиях заболевания. Средняя продолжительность жизни составляет 4 года. Важ ной детерминантой выживания является функция правого желудочка. Жизненный прогноз лучше у пациентов с давлением в правом предсердии ме

нее 7 мм рт. ст. Плохим предвестником является низкое насыщение кислородом смешанной веноз ной крови (< 63%). У детей ответ на сосудорасши расщие препараты лучше, чем у взрослых. Поло жительный гемодинамический эффект лечения улучшает прогноз, но не у всех. По данным био псии легких у детей более выражена гипертрофия медии, объясняющая склонность к вазоконстрик ции, и менее выражены ангиоматозные измене ния и фиброз интимы.

Легочная сосудистая гипертензия при отсут ствии внутрисердечных шунтов плохо диагностиру ется в детском возрасте, так как объективные симп томы выражены нерезко. Наиболее типичными признаками являются одышка (часто диагностируе мая как астма), обмороки или полуобморочные сос тояния, генерализованные судороги, вялость, серд цебиение или цианоз при нагрузке и отеки на ногах. Всегда отмечается непереносимость нагрузок. Боли в сердце для детей нетипичны, в отличие от взрос лых. Однако ишемия миокарда может проявляться и у детей, когда давление в легочной артерии превы шает системное, а также при нагрузке.

На рентгенограмме грудной клетки видны ха рактерные признаки ЛГ: расширение сердечной тени, выбухание второй дуги по левому краю серд ца и расширение проксимальных легочных арте рий с «обрубленными» периферическими ветвями (рис. 27).

На электрокардиограмме определяется гиперт рофия правого предсердия и желудочка с призна ками перегрузки у 70–80% пациентов.

Эхокардиография позволяет диагностировать повышение давления в правом желудочке, отсут ствие патологии митрального клапана и легочных вен, а также отсутствие других вероятных причин правожелудочковой гипертензии — подклапанно го , клапанного и надклапанного стенозов легоч ной артерии. Наличие узких проксимальных легоч ных артерий с постоянным дистальным кровото ком при допплеркардиографическом исследовании указывает на множественные обструкции перифе рических легочных артерий. Должны быть также исключены экстра и интракардиальные шунты.

Катетеризация сердца и ангиокардиография являются важнейшими исследованиями для уста новления правильного диагноза.

Лечение первичной ЛГ

До последнего 10 летия общепринятая терапия носила в основном симптоматический характер и ограничивалась назначением дигоксина, диурети ков, блокаторов кальциевых каналов и антикоагу лянтов. Однако последние достижения сосудис той биологии и молекулярной генетики быстро внедряются в практику в виде этиопатогенетичес ки обоснованного лечения.

Блокаторы кальциевых каналов. В 1992 г. Rich и соавторы (192) показали, что большие дозы блока торов кальциевых каналов снижают давление в ле гочной артерии и сопротивление более чем на 20% у 26% пациентов с первичной ЛГ. При перораль ном приеме нифедипина или дилтиазема у больных отмечены 94% выживаемость в течение 5 лет и признаки регрессии гипертрофии правого желудочка, улучшение толерантности к нагрузке и качества жизни. Однако у той части испытуемых, у которых снижение ЛСС не сопровождалось сни жением давление в легочной артерии, уменьше ния симптомов при длительной терапии не отме чалось. Отмечено, что блокаторы кальциевых ка налов могут усилить правожелудочковую недоста точность и должны назначаться с осторожностью (193). Блокаторы кальциевых каналов эффектив ны только у небольшой части пациентов и вытес нены более новыми лекарственными средствами.

Вазоктивные медиаторы и фармакологическое лечение

воположное действие и ухудшает течение болезни легочных сосудов. Соотношение простациклина к тромбоксану снижено (197) при первичной ЛГ, комплексе Эйзенменгера и у детей с лево правым внутрисердечным шунтом и возвращается к норме после успешной коррекции порока (198).

Пролонгированная инфузия простоциклина

Higenbottam и соавторы (198) первыми сооб щили о положительном эффекте продолжитель ной инфузии простоциклина у больных с первич ной ЛГ. Было отмечено улучшение самочувствия, переносимости физических нагрузок и выживае мости. Впоследствии эти результаты были подтве рждены другими исследованиями (199). Годичная выживаемость больных, ожидающих транспланта цию сердца и легких, увеличилась на 66%. Инте ресно, что при 2 летнем проведении такого лече ния не отмечено преимуществ перед общеприня той терапией, за исключением более тяжелых ста дий заболевания (низкое насыщение кислородом смешанной венозной крови и признаки дисфунк ции правого желудочка). У этих пациентов дли тельный эффект не был связан с вазодилатацией, которая отмечается в начале курса пролонгиро ванной инфузии простоциклина. Эффект объяс няется иными, чем вазодилатация, механизмами, а именно — угнетением агрегации тромбоцитов и ремоделированием сосудистой стенки.

Побочное действие в виде головной боли, пок раснение кожи и боли в животе обычно преходя щее, продолжается в течение 24 ч, однако может вновь проявиться при увеличении дозы.

Осложнения связаны главным образом с дли тельно стоящим венозным катетером, неисправ ностью насоса. В среднем у пациента возникают два эпизода сепсиса в год. При прерывании инфу зии могут возникнуть одышка и потеря сознания. Со временем потребность в простациклине и необ ходимость коррекции дозы для поддержания нор мального сердечного выброса возрастает. Тем не менее пролонгированное внутривенное введение простоциклина значительно улучшает выживае мость в течение 1, 2 и 3 лет и составляет 88%, 76% и 63% соответственно, что значительно лучше, чем в контроле (59%, 46% и 35% соответственно).

Ведущими факторами, определяющими выжи ваемость больных, являются переносимость физи ческих нагрузок, функциональный класс NYHA, давление в правом предсердии и непосредствен ный сосудорасширяющий ответ на аденозин или ингаляционный NO. После годичного лечения до

полнительными прогностическими факторами становятся сердечный выброс и среднее давление в легочной артерии (200).

Постоянное внутривенное введение просто циклина революционизировало хроническое ле чение ЛГ. Однако приведенные выше недостатки и осложнения особенно обременительны при ле чении детей. Неудивительно, что многие пациен ты неохотно принимают решение о таком лече нии. Это стимулирует поиск альтернативных ме тодов введения простоциклина — аэрозолей, оральных или подкожных аналогов. Берапрост яв ляется оральным активным аналогом простоцик лина, который оказался эффективным как при краткосрочном, так и при длительном лечении ЛГ (201, 202). Эффективность орального аналога яв ляется сравнимой с эффективностью внутривен ного введения простоциклина и также сохраняет ся в течение 1 года. Побочные реакции — покрас нение лица, артралгия, мышечные боли, тошнота или понос — отмечались достаточно часто, однако тяжелые осложнения, связанные с катетером, бы ли исключены.

Ингаляционная форма простоциклина в виде аэрозоля (илопрост) по эффективности сравнима с ингаляционным NO (203–206), однако их ком бинация не дает дополнительного ответа (207, 208). Более благоприятным является сочетание ингаляционного илопроста с оральными препара тами, такими, как босентан или силденафил (209).

Исследования последних лет (212) открыли перспективную альтернативу постоянному внут ривенному введению простоциклина при ЛГ. Пе ремещение гена синтазы человеческого просто циклина в печень крыс с вызванной монокротали ном ЛГ позволило добиться высокого уровня экспрессии гена синтазы простоциклина в гепато цитах печени животных. В результате давление в легочной артерии снизилось с 88% до 60% по от ношению к системному, а содержание ЭТ 1 в ле гочной ткани снизилось в 2 раза по сравнению с контролем. Выживаемость животных значительно увеличилась.

Ингаляционный NO

Ингаляционный NO является мгновенно действующим селективным легочным вазодилата тором, который улучшает фракцию внутрилегоч ного шунтирования и имеет короткий период по лураспада (211). Он идеально подходит для выпол нения функциональных проб при катетеризации и у новорожденных с персистирующей ЛГ, находя щихся на искусственной вентиляции легких в от