2 курс / Гистология / Врожденные_пороки_сердца_Зиньковский_М_Ф_,_Возианов_А_Ф_ред_

делениях интенсивной терапии, а также у детей после операций по поводу ВПС. Следует отме тить, что несмотря на оксидативный стресс, про являющийся повышенной пероксидацией липи дов у пациентов с ЛГ, ингаляционный NO не спо собствует дальнейшему увеличению образования пероксинитритов (216). Оксид азота стал методом выбора при лечении легочных гипертонических кризов в педиатрической кардиохирургии. Однако серьезные технические сложности ограничивают его практическое применение для продолжитель ного лечения больных с хронической ЛГ.

Силденафил

Силденафил — селективный ингибитор V фос фодиэстеразы, которая является ферментом дег радации цГМФ и тем самым ограничивает опосре дованную NO вазодилатацию. Хорошо известен эффект угнетения фосфодиэстеразы на сосуды пе ниса и его использование для лечения эректиль ной дисфункции. Известно также, что в легочных сосудах имеются высокие концентрации энзима V типа. Предварительные сообщения показали, что силденафил может оказать сосудорасширяющее действие при ЛГ, в частности, ослабить острый подъем давления в легочной артерии после прек ращения ингаляции NO, а также может применяться в качестве препарата для лечения хронической ЛГ (219, 220). Прием силденафила внутрь устраняет гипоксическую легочную вазо констрикцию у людей (221). Силденафил хорошо переносится, доступен как оральный препарат и может стать альтернативой простациклину, осо бенно для пациентов, чья симптоматика не оправ дывает постоянную внутривенную инфузию. Сил денафил может выступать в качестве адъювантно го препарата при лечении ингаляционным прос тоциклином или в сочетании с постоянным инга ляционным NO. Силденафил вызывает быструю и относительно селективную легочную вазодилата цию, которая удерживается достаточно продолжи тельное время (222–225). Синергическое и допол нительное к простоциклину действие обусловлено повышением содержания цАМФ и цГМФ (226). Интересно, что ингаляционный силденафил в эксперименте на животных уменьшает внутриле гочное шунтирование (173), а оральный силдена фил уменьшает внутрилегочное шунтирование у больных с фиброзом легких и вторичной ЛГ (224, 225). Силденафил является селективным легоч ным вазодилататором, в противоположность дру гим внутривенным и оральным препаратам того же назначения (228).

Блокада рецепторов ЭТ

Эндотелин является мощным вазоконстрикто ром, способствующим пролиферации гладкой мускулатуры сосудов. Есть данные о том, что ано мально высокий уровень циркулирующего ЭТ уг лубляет сосудистые нарушения в легких. Повы шенный уровень ЭТ, сопровождающийся сниже нием синтеза NO, причастен к патофизиологии ЛГ, возникающей после искусственного кровооб ращения, персистирующей ЛГ новорожденных и синдрому Эйзенменгера (226–231). Постоянная терапия простоциклином у пациентов с первич ной ЛГ улучшает легочный клиренс ЭТ вместе с гемодинамическими и клиническими параметра ми (232). Действие ЭТ опосредуется через рецеп торы двух типов — ЭТА и ЭТВ. ЭТА представлен на гладкомышечных клетках и опосредует вазокон стрикцию и пролиферацию, в то время как ЭТВ рецептор находится преимущественно на эндоте лиальных клетках. Когда ЭТ связывается с ЭТВ рецептором, он вызывает вазорелаксацию через освобождение NO и простоциклина. Это объясня ет парадокс, обнаруженный в ранних работах, в которых инфузия ЭТ здоровым млекопитающим вызывала легочную вазодилатацию даже в дозах, которые обычно приводят к системной вазокон стрикции. Эти данные привели к мысли о важной роли эндотелиальных клеток в поддержании ле гочного сосудистого гомеостаза (233). Возможно, в поврежденном легочном сосудистом русле ре цепторы ЭТА преобладают. Пока остается неяс ным, следует воздействовать фармакологически ми средствами на рецепторы ЭТА или ЭТВ (234). Неселективная блокада рецепторов ЭТ может снизить положительные эффекты ЭТВ (т.е. про дукцию NO и простоциклина и клиренс эндотели на). Однако наиболее обещающий блокатор ре цепторов ЭТ (босентан) воздействует на оба типа рецепторов. Внутривенное введение босентана снижает давление в легочной артерии и сопротив ление у пациентов с первичной ЛГ, но этот эффект не селективный (235). Несмотря на неселективное действие внутривенного босентана, таблетирован ная форма препарата в двух плацебо контролиро ванных исследованиях у пациентов с первичной и вторичной ЛГ, обусловленной склеродермией, улучшала физическую работоспособность, гемо динамику и смягчала симптомы (236, 237).

Кроме сосудорасширяющего действия, босен тан подавляет развитие фиброза и пролиферации. Его использование способствует увеличению про должительности жизни. Согласно опубликован ным в 2005 г. данным (McLaughlin. Survival with

first line bosental in patients with PPH. European Respiratory Journal 2005, 25:1 6), 86% пациентов, получавших босентан, пережили 3 летний период, в группе сравнения — 48%. Преимуществом пре парата является также его оральное применение, исключающее трудности и осложнения паренте рального введения.

Препарат хорошо переносится, не оказывает побочного действия, за исключением дозо зави симого повышения уровня легочных ферментов, который снижался до нормы через 2–6 нед после его отмены.

Антикоагулянты

Наблюдение за группой пациентов в течение 15 лет показало лучшую выживаемость больных, полу чавших варфарин, в сравнении с теми, кто его не по лучал (238). Имеются гистологические доказатель ства роли тромбоза сосудов при первичной ЛГ (239).

Ножевая атриосептостомия

Известен факт, что пациенты с синдромом Эй зенменгера и открытым овальным окном живут дольше, чем пациенты с интактной межпредсерд ной перегородкой (240–242). Принимая во внима ние это наблюдение, ряд кардиологов (243–245) сообщили о выполняемой ими ножевой септосто мии у больных с тяжелыми формами ЛГ.

Исследования на животных (246) и опыт опера ций Fontan с фенестрацией венозного канала пока зывают, что межпредсердное сообщение обеспечи вает декомпрессию перегруженных правых отделов сердца и поддержание сердечного выброса ценой падения артериального насыщения кислородом, одновременно с улучшением системной доставки кислорода и уменьшением симптомов правожелу дочковой недостаточности. Ножевая атриосептос томия увеличивает сердечный выброс (с 2,3±0,6 до 4,3±1,7 л/мин/м2) и системный транспорт кислоро да (с 450±107 до 757±325 мл/мин/м2), несмотря на падение насыщения кислородом артериальной кро ви (с 97,6±2 до 91,0±6,9%). Выживаемость в течение 1, 2 и 3 лет была 80%, 73% и 65% соответственно, что значительно лучше в сравнении с кривой предска занной выживаемости, построенной по уравнению, разработанному на основании регистра первичной ЛГ (247) Нью Йоркской ассоциацией кардиологов.

Ножевая атриосептостомия улучшает состоя ние больных с обморочными состояниями. Про цедура сопряжена с некоторым риском. Для пре дупреждения ранней летальности в периопераци онном периоде рекомендуются объемная нагруз

ка, повышение гематокрита и инотропная подде ржка. С технической точки зрения более безопас на постепенная, в несколько приёмов, баллонная дилятация септостомии (249).

Трансплантация легких

Несмотря на достижения в понимании ЛГ, тран сплантация легких является последним средством для пациентов, исчерпавших возможности лече ния. Количество детей, перенесших транспланта цию, пока невелико. Выживаемость детей в течение года составляет 73% (248). Смертность после тран сплантации обусловлена четырьмя факторами: ци томегаловирусной инфекцией (23%), облитериру ющим бронхиолитом (25%), посттрансплантаци онной лимфопролиферативной болезнью (15%) и стенозами бронхов (9%). Десятилетняя выживае мость у детей составляет 30–40% (249).

Время трансплантации остается неоднознач ным. При эффективной медикаментозной тера пии придерживаются выжидательной тактики. Показаниями к трансплантации являются право желудочковая недостаточность или IV класс по NYHA, когда ожидаемая продолжительность жиз ни — менее 6 мес (250). Отсутствие эффекта от ва зодилатационной терапии, супрасистемное давле ние в легочной артерии, обмороки или низкий сердечный выброс являются сигналами для тран сплантационной бригады. Разработаны также простые количественные гемодинамические кри терии выживаемости при естественном течении заболевания (251–253). Если среднее давление в правом предсердии, умноженное на индекс ЛСС, меньше 160, выживаемость лучше, чем после трансплантации легких.

ПЕРСИСТИРУЮЩАЯ ЛГ НОВОРОЖДЕННЫХ (ПЛГН) (персистирующее фетальное кровообращение)

Персистирующая легочная гипертензия ново рожденных встречается у 1 из 1500 родившихся жи выми и характеризуется сохраняющейся ЛГ и циа нозом из за право левого шунта через ОАП или открытое овальное окно. Порок сердца отсутствует.

Причины возникновения ПЛГН разделяют на 3 группы в зависимости от структуры легочного сосудистого русла:

1. Выраженная легочная вазоконстрикция при нормально развитом легочном сосудистом русле.

Может возникнуть при перинатальной асфиксии, аспирации мекония, циркуляторном шоке, стреп

тококковой пневмонии, повышении вязкости крови (полицитемии), гипогликемии и гипокаль циемии. В механизмах вазоконтракции важную роль играют альвеолярная гипоксия и ацидоз, ва зоактивные агенты — тромбоксан, сосудосужива ющие простагландины, лейкотриены, эндотелин.

2.Гипертрофия медии легочных артериол может развиться при хронической гипоксии плода, мо жет быть следствием приема матерью во время бе ременности нестероидных противоспалительных лекарственных средств.

3.Недоразвитие легочных артерий, сопровожда ющееся уменьшением поперечного сечения легочно го сосудистого русла при врожденной диафраг мальной грыже и первичной гипоплазии легких.

Легочная гипертензия функционального характе ра (I группа) легко обратима при устранении причин,

еевызвавших; ЛГ 2 й группы требует интесивного лечения; ЛГ 3 й группы, как правило необратима.

ПЛГН сопровождается снижением сократи мости миокарда и трикуспидальной недостаточ ностью, обусловленными общей или субэндокар диальной ишемией миокарда. Гипогликемия и ги покальциемия усиливают гипоксию мокарда.

Клинические проявления в виде цианоза, та хипноэ, стонущего дыхания с втяжением начина ются через 6–12 ч после рождения. Осложнения в родах (окрашенные меконием воды или асфик сия), анамнестические данные о приеме матерью нестероидных противоспалительных препаратов в III триместре помогают предположить ПЛГН.

Характерны усиленный сердечный толчок, громкий нерасщепленный II тон, ритм галопа, мягкий систолический шум трикуспидальной не достаточности, в тяжелых случаях — гипотензия.

Насыщение артериальной крови в пробах, по лученных из пупочной артерии, снижено при нор мальном насыщении в предуктальных артериях. Иногда отмечается различие в окраске верхней и нижней половине туловища. При большом сбросе крови справа налево через открытое овальное окно отсутствует разница насыщения в верхнем и нижнем артериальных бассейнах.

ЭКГ обычно соответствует возрастной норме, иногда обнаруживается перегрузка правого желудочка или аномальный зубец Т, свидетель ствующие о дисфункции миокарда.

На рентгенограмме можно обнаружить кардио мегалию, усиленный легочной рисунок, ателектаз. Однако эти признаки могут отсутствовать.

При ЭхоКГ исследовании отсутствуют призна ки цианотического порока. Единственной находкой является большой ОАП с право левым или двухнап равленным сбросом. Правый желудочек расширен,

межпредсердная перегородка выбухает влево, име ется открытое овальное окно. Аортальная дуга нор мальная, без признаков коарктации аорты или пере рыва дуги аорты. Левый желудочек может быть уве личенным, со сниженной фракцией выброса.

Катетеризация обычно не показана, однако ес ли диагноз неясен или больной не поддается лече нию, катетеризация и артериографию выполня ют, чтобы избежать ошибочного диагноза.

Лечение преследует 3 цели:

1)снижение ЛСС и давления в легочной арте рии путем ингаляции кислорода, создания респи раторного алкалоза и применения легочных вазо дилататоров;

2)коррекцию нарушения функции миокарда;

3)стабилизацию больного и лечение сопутству ющей патологии.

Проводят общую поддерживающую терапию: коррекцию гипогликемии, гипокальциемии (уро вень ионизированного кальция 3,5 мэкв/л), гипо магнезиемии (1,2 мг/100 мл), полицитемии. Темпе ратуру тела поддерживают в пределах 36,5–37,2 0С.

Для достижения артериальным рО2 100 мм рт. ст. проводят ингаляцию 100% кислорода без инту бации. При отсутствии эффекта проводят интуба цию с созданием положительного давления в ды хательных путях, составляющего 2–10 см вод. ст. при спонтанном дыхании.

Если эти меры неэффективны, проводят меха ническую вентиляцию для улучшения оксигена ции и достижения дыхательного алкалоза (сниже ние рО2 до 2,5–2,7 мм рт.ст., рН > 7,5). Использу ют следующий режим вентиляции: 100% концент рация кислорода, частота дыхания 40–80 в мину ту, давление на вдохе 40 см вод. ст., положитель ное давление на выдохе 4–10 см вод. ст., соотно шение времени вдох выдох 1:1. Больной релакси рован. При достижении нормального насыщения артериальной крови кислородом в течение 12–24 ч, проводят постепенное отлучение от аппарата.

Вазодилататоры (например талазолин, прис колин), как правило, неспецифичны и расширя ют не только легочные, но и системные резис тивные артериолы, поэтому в последнее время их не используют.

Наиболее эффективным методом, направлен ным на снижение ЛСС, является добавление в ды хательную смесь малых доз (5–10 частей на милли он) газообразного NO — селективного легочного вазодилататора (эндотелиальный релаксирующий фактор). Этот эффективный метод, получивший широкое распространение в западных лечебных учреждениях, пока не внедрен в Украине и нахо дится на стадии клинической апробации.

1.Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothehial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylchohine. Nature 1980;288(5789):373 376.

2.Palmer RM, Ferrige AG, Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium derived relaxing factor. Nature 1987;327(61 22):524 526.

3.Clapp LH, Gurney AM. ATP sensitive K channels regulate resting poten tial of pulmonary arterial smooth muscle cells. Am I Physiol 1992;262:H916 H920.

4.Chang J K, Moore P, Fineman JR Soifer SJ, Heymann MA. Сhannel pul monary vasodilatation in fetal lambs: role of endothelial derived nitric oxide. I Appl Physiol 1992;73:188 194.

5.Minkes RK, Kvamme P Higuera TR, Nossaman BD, Kadowitz PJ. Analysis of pulmonary and systemic vascular responses to cro makalim, an activator of K channels. Am J Physiol 1991;260:H957 H966.

6.Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothehial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylchohine. Nature 1980;288(5789):373 376.

7.Palmer RM, Ferrige AG, Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium derived relaxing factor. Nature 1987;327(61 22):524 526.

8.Ignarro LJ, Buga GM, Wood KS et al. Endothehium derived relaxing fac tor produced and released from artery and vein is nitric oxide. Proc Natl Acad Sci USA 1987;84(24) :9265 9269.

9.Moncada S, Palmer RM, Higgs EA. Nitric oxide: physiology, pathophys iology, and pharmacology. Pharmacol Rev 1991 ;43 (2)109 142.

10.CornfieId DN, Chatfield BA, McQueston JA et al. Effects of birth relat ed stimuli on L arginine dependent pulmonary vasodilation in ovine fetus. Am J Physiol 1992;262:H1474 H1481.

11.Barnard JW, Wilson PS, Moore TM et al. Effect of nitric oxide and cyclooxy genase products on vascular resistance in dog and rat lungs. J Appl Physiol 1993;74(6) :2940 2948.

12.Macarthur H, Hecker M, Busse R, Vane JR. Selective inhibition of ago nist induced but not shear stress dependent release of endothelial autacoids by thapsigargin. Br J Pharmacol 1993;108 (1): 100 105.

13.Rubanyi GM, Freay AD, Kauser K et al. Mechanoreception by the endothelium : mediators and mechanisms of pressure and flow induced vascular responses. Blood Vessels 1990;27(2 5) :246 257.

14.Palmer RM, Ferrige AG, Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium derived relaxing factor. Nature 1987;327(61 22):524 526.

15.Archer SL, Huang JM, Hampl V et al. Nitric oxide and cGMP cause vasorelaxation by activation of a charybdotoxin sensitive K channel by

cGMP dependent protein kinase. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91 (16):7583 7587.

16.Bredt DS, Snyder SH. Isolation of nitric oxide synthetase, a calmod ulin requiring enzyme. Proc Natl Acad Sci USA 1990;87(2) :682685.

17.Stamler JS, Loh E, Roddy M A et al. Nitric oxide regulates basal sys temic and pulmonary vascular resistance in healthy humans. Circulation 1994;89:2035 2040.

18.Ziegler JW, Ivy DD, Fox JJ et al. Dipyridamole, a cGMP phosphodi esterase inhibitor, causes pulmonary vasodilation in the ovine fetus. Am J Physiol 1995;269(38) :H473 H479.

19.Ziegler JW, Ivy DD, Fox JJ et al. Dipyridamole, a cGMP phosphodi esterase inhibitor, causes pulmonary vasodilation in the ovine fetus. Am J Physiol 1995;269(38) :H473 H479.

20.Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S et al. A novel potent vasocon strictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature 1988;332(6163) :411 415.

21.Kuchan MJ, Frangos JA. Shear stress regulates endothelin 1 release via protein kinase C and cGMP in cultured endothelial cells. Am J Physiol 1993;264(1):H150 H156.

22.Morita T, Kurihara H, Maemura K et al. Disruption of cytoskeletal struc tures mediates shear stress induced endothelin 1 gene expression in cultured porcine aortic endothelial cells. J Clin Invest 1993;92 (4): 1706 1712.

23.Hishikawa K, Nakaki T, Marumo T et al. Pressure enhances endothelin 1 release from cultured human endothelial cells. Hypertension 1995;25:449 452.

24.Kourembanas 5, Marsden PA, McQuillan LP, Faller DV. Hypoxia induces endothelin gene expression and secretion in cultured human endothelium. J Clin Invest 1991;88(3):1054 1057.

25.Masaki T, Vane JR, Vanhoutte PM. International Union of Pharmacology nomenclature of endothelin receptors. Pharmacol Rev 1994;46(2):137 142.

26.Ivy DD, Kinsella JP, Abman SH. Physiologic characterization of endothelin A and B receptor activity in the ovine fetal pulmonary circu lation. J Clin Invest 1994;93(5) :2141 2148.

27.Peeters FA, Van den Bossehe R, Bult H, Herman AG. Thromboxane and prostacyclin production in the perfused rabbit lung. Prostaglandins Leucot Essent Fatty Acids 199l;43 (4) :239 246.

28.Kinsella JP, Neish SR, Ivy DD et al. Clinical responses to prolonged of persistent pulmonary hypertension of the newborn with low haled nitric oxide. J Pediatr 1993;l23(l):103 l08.

29.Miller 0I, Celermajer DS, Deanfield JE, Macrae DJ. Very low dose inhaled nitric oxide: a selective pulmonary vasodilator after operations for heart disease.J Thorac Cardiovase Surg 1994; 108(3) :487 494.

30.Roberts JD, Polaner DM, Lang P, Zapol WM. Inhaled nitric oxide in per sistent pulmonary hypertension of the newborn. Lancet 1992;340(8823):818 819.

31.Roberts JD Jr, Lang F, Bigatello LM et al. Inhaled nitric oxide in con genital heart disease. Circulation 1993;87(2) :447 453.

32.Roberta J Jr. Inhaled nitric oxide for treatment of pulmonary artery hypertension in the newborn and infant. Grit Car Med 1993;21 (9Suppl) : 5374 5376.

33.Wessel DL. Inhaled nitric oxide for the treatment of pulmonary hyper tension before and after cardiopulmonary bypass. Grit Car Med 1993;21 (9Suppl): 5344 5345.

34.Rich S, Hart K, Kieras K, Brundage BH. Thromboxane synthetase inhi bition in primary pulmonary hypertension. Chest 1987;91 (3)356 360.

35.Cohen M, Edwards MD, Fuster V. Regression in thromboembolic type of primary pulmonary hypertension during 2 1/2 years of antithrom botic therapy. J Am Coll Cardiol l986;7( 1) :172 175.

36.Torrance K. The idea of a chemoreceptor in pulmonary circulation and interstitial space. In: Fishman A, Hecht H, eds. The Pulmonary Circulation and Interstitial Space. Chicago, University of Chicago Press, 1969:223 238.

37.Teisseire B, Soulard C. Pulmonary vasoconstrictor response to acute decreases in blood P02 AppI Physiol 1984;56:370 374.

38.Madden J, Dawson C, Harder D. Hypoxia induced activation in small pulmonary arteries from the cat. J Appl Physiol l985;59: 113 118.

39.Anand IS. Hypoxia and the pulmonary circulation. Thorax 1994;49 (Suppl):S19 S24.

40.Hasunuma K, Rodman D, McMurtry IF. Effects of K channel blockers on vascular tone in the perfused rat lung. Am Rev Respir Dis 199l;l44:884 887.

41.Post J, Hume J, Archer S, Weir E. Direct role for potassium channel inhibition in hypoxic pulmonary vasoconscriction. Am J Physiol 1992;262: C882 C890.

42.Yuan XJ, Goldman WE, Tod ML et al. Hypoxia reduces potassium cur rents in cultured rat pulmonary artery but not mesenteric arterial myocites. Am J Physiol 1993;264(2) :L116 L123.

43.Cornfield DN, Stevens T, McMurtry IF et al. Acute hypoxia increases cytosolic calcium in fetal pulmonary artery smooth muscle cells. Am J Physiol 1993;265(1) :L53 L56.

44.Cornfield DN, Stevens T, McMurtry IF ty al. Acute hypoxia causes membrane depolarization and calcium influx in fetal pulmonary artery smooth muscle cells. Am J Physiol 1 994;266(4): L469 L475.

45.Weir EK, Archer SL. The mechanism of acute hypoxic pulmonary vaso constriction: the tale of two channels. FASEB J l995;9:183 189.

46.Hales CA, Kazemi H. Hypoxic vascular response of the lung: effect of aminophylline and epinephrine. Am Rev Respir Dis 1974;110:126 132.

47.Smith PH, Moosavi H, Winston M, Heath B. The influence of the response of age and sex on the response of the right ventricle, pul monary vasculacure to hypoxia and carotid bodies to hypoxia in rats.J Pathol 1974;112:ll l8.

48.Rudolph AM, Yuan S. Response of the pulmonary vasculature to hypoxia and H ion concentration changes. J Clin Invest 1966;45:399.

49.Silove E, Inove J, Crover RP. Comparison of hypoxia, pH, and sympa thomimetic drugs on bovine pulmonary vasculacure.J Appl Physiol 1968; 24:355 365.

50.Kentera D, Susic D, Kanjoh V. Experimental evidence that hypoxic pul monary hypertension can be altered by drugs. Prog Res Respir l985;20:26 30.

51.Bonvallet ST, Zamora MR, Hasunuma K et al. BQ123, an ETA receptor antagonist attenuates hypoxic pulmonary hypertension in rats. Am J Physiol 1994;266:H1327 H1331.

52.Meyrick B, Reid L. Endothelial and subintimal changes in rat hilar pul monary artery during recovery from hypoxia. A quantitative ultrastruc tural study. Lab Invest l980;42:603 615.

53.Orton EC, LaRue SM, Ensley B, Stenmark K Bromodeoxyu ridine label ing and DNA content of pulmonary arterial medial cells from hypoxia exposed and nonexposed healthy calves. Am J Veterinary Res 1992;53 (10): 1925 1930.

54.Shaul PW, Munts KR, DeBeltz D, Buja LM. Effects of prolonged hypox ia on adenylate cyclase activity and beta adrenergic receptors in pul monary and systemit arteries of the rat. Circ Res 1990;66(6):1526 1534.

55.Heath D, Edwards JE. The pathology of hypertensive pulmonary vas cular disease. Circulation 1958;18:533 547.

56.Rosengart R, Fishbein A, Emmanouilides GC. Progressive pulmonary vascular disease after surgical correction (Mustard procedure) of transposition of the great arteries. Am J Cardiol 1975;35:107 111.

57.Berman W Jr. Whitman V, Pierce WS, et al. The development of pul monary vascular obstructive disease after successful Mustard opera tion in early infancy. Circulation 1978;58:181 185.

58.Newfeld EA, Sher M, Paul MH, et a!. Pulmonary vascular disease in complete atrioventricular canal defect. Am J Cardiol 1977;39:721 726.

59.Clapp S, Perry BL, Farooki ZO, et al. Down’s syndrome, complete atri oventricular canal and pulmonary vascular obstructive disease. J Thorac Cardiovasc Surg 1990;100:115 121.

60.Paul MH, Miller RA, Potts WJ. Long term results of aorticpulmonary anastomosis in tetralogy of Fallot: an analysis of the first 100 cases eleven to thirteen years after operation. Circulation 1961;23:525 533.

61.Ferencz C. Transposition of the great vessels: pathologic considera tions based upon a study of the lungs. Circulation 1966;33:232 241.

62.Hislop A, Reid L. Pulmonary arterial development during childhood: branching pattern and structure. Thorax 173;28:129 135.

63.Rabinovitch M, Bothwell T, Hayakawa BN, et al. Pulmonary artery endothelial abnormalities in patients with congenital heart defects and pulmonary hypertension: a correlation of light with scanning electron microscopy and transmission electron microscopy. Lab Invest 1986;55:632 653.

64.Rabinovitch M, Andrew M, Thom H, et al. Abnormal endothelial factor VIII associated with pulmonary hypertension and congenital heart defects. Circulation 1987;76:1043 1052.

65.Resnick N, Dewey CF, Atkinson W, et al. Shear stress regulates endothelial PDGF B chain expression via induction of novel transcrip tion factors. FASEB J 1992;6:A1592.

66.Tjen A Looi S, Ekman R, Lippton H, et al. CGRP and somatostatin modulate chronic hypoxic pulmonary hypertension. Am J Physiol 1992;263:H681 H690.

67.Folkman J, Klagsbrun M. Angiogenic factors. Science 1987;235:442 447.

68.Tuder RM, Groves B, Badesch DB, Voelkel NF. Exuberant endothelial cell growth and elements of inflammation are present in plexiform lesions of pulmonary hypertension. AmJ Pathol 1994;144(2):275 285.

69.Wessel DL, Adatia I, Giglia TM et al. Use of inhaled nitric oxide and acetyl choline in the evaluation of pulmonary hypertension and endothelial function after cardiopulmonary bypass. Circulation 1993;88(5) :2128 2138.

70.Celermajer DS, Cullen S, Deanfleld JE. Impairment of endothelium dependent pulmonary artery relaxation in children with congenital heart disease and abnormal pulmonary hemodynamics. Circulation 1993;87(2) : 440 446.

71.Dinh Xuan AT, Higenbottam TW, Clelland C et al. Impairment of pul monary endothelium dependent relaxation in patients with Eisenmenger syndrome. Br J Pharmacol 1990;99(1):9 10.

72.Uncles D.R., Daugherty M.O., Frank D.U., Roos C.M., Rich G.F. Nitric oxide modulation of pulmonary vascular resistance is red blood cell dependent in isolated rat lungs. Anesth. Analg. 1996, 83(6), P. 1212 1217.

73.Spraque R.S., Stephenson A.H., Ellsworth M.L. et al. Impaired release of ATP from red blood cells of humans with primary pulmonary hyper tension. Experimental biology and medicine, 2001, 226, P.434 439.

74.M.Bor Kucukatay, R.B.Wenby, H. J.Meiselman and O.K. Baskurt Effects of nitric oxide on red blood cell dsformability. Am J Physiol

Heart Cire Physiol 2003. v.284. P. H1577 H1584.

75 Jubelin B.C., Gierman J.L. Erythrocytes may synthesize their own nitric oxide. Am. J. Hypertens., 1996, N9(12 Pt1), P. 1214 1219.

76.О.В.Базілюк, А.В.Коцюруба, О.М.Буханевіч, О.Ф.Мегедь, Л.Г.Степа ненко, В.Ф.Сагач. Вплив модуляції активності синтази оксиду азоту та аргінази на порушення судинного тонусу при артеріальній гіпер тензії // Фізіол. журн. 2002. 48. №2. С.64 70.

77.М.Ф.Зіньковський, Н.М.Гула, О.М.Довгань, Г.В.Косякова. Особли вості перетворення L Аргініну за окисним (NO синтазним) шляхом в еритроцитах хворих на природжені вади серця, що ускладнені ле геневою гіпертензією. "Серцево судинна хірургія" Київ 2004. Ви пуск 12. С.110 113.

78.Недоспасов А.А. Биогенный NO в конкурентных отношениях. Био химия, 1998, т.63, вып. 7, с. 881 904.

79.Реутов В.П., Сорокина Е.Г. NO синтазная и нитритредуктазная ком поненты цикла оксида азота. Биохимия, 1998, т. 63, вып. 7, с.1029 1038.

80.Choua TF, Wu MS, Chien CT, Yu CC, Chen CF. Enhanced expression of nitric oxide synthase in the early stage after increased pulmonary blood flow in rats. Eur J Cardiothorac Surg 2002;2 1:331 336.

81.Berger Rolf M.F., Gelger R., Hess J.,et al. Altered arterial expression pat terns of inducible and endothelial nitric oxide synthase in pulmonary plexogenic arteriopathy caused by congenital heart disease. Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 2001, vol.163, P. 1493 1499.

82.Takaya J., Teraguchi M., Nogi S., et al. Relation between plasma nitrate and mean pulmonary pressure in ventricular septal defect. Arch. Dis. Child., 1998, 79, P. 498 501.

83.Takaya J., Ikemoto Y., Teraguchi M., Nogi S., et al. plasma nitric oxide products correlate with cardiac index of congenital heart disease. Pediatr. Cardiol.,2000, 21(4), P. 378 381.

84.Komai H, Naito Y, Aimi Y, Kimura H. Nitric oxide synthase expression in lungs of pulmonary hypertensive patients with heart disease. Cardjovasc Pathol 2001 Jan Feb;10(1),29 32.

85.Hampl V and Herget J. Role of nitric oxide in the pathogenesis of chronic pulmonary hypertension. Physiological Reviews. 2000,80,.4,1337 1372.

86.M.Bor Kucukatay, R.B.Wenby, H. J.Meiselman and O.K. Baskurt Effects of nitric oxide on red blood cell dsformability Am J Physiol Heart Cire Physiol 2003. v.284. P. H1577 H1584.

87.Рыгин К.Н. Природные полиамины: функции и регуляция обмена. Успехи совр. биол. 1987. Т.104. вып. 3(6).с.346 360.

88.Залеток С.П., Бердинских Н.К., Драга Н.В. Некоторые аспекты биологической роли полиаминов при нормальном и опухолевом росте. Эксперим. онкология. 1984. т.6. №4. С.10 17.

89.Tipnis U.R., Li S. Hypertension in normotensive and hypertensive rats by spermine ingestion. Cytobios,2001,106, suppl.1.– р. 85 98.

90.Galea I., Regunathan S., Eliopoulos V. et al. Ingibition of mammalian nitric oxide synthases by agmatine, an endogenous polyamine formed by decarboxylation of arginine. Biochem. J.1996.316, ?.247 249.

91.P. Babal, M. Ruchko, K. Ault Ziel, et al. Regulation of ornithine decar boxylase and polyamine import by hypoxia in pulmonary artery endothelial cells. Am J. Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2002. v.282. L840 L846.

92.Jacoub P, Dorent R, Maistre G et al. Endothelin 1 in primary pul monary hyper tension and the Eisenmenger syndrome. Am J Cardiol 1993;71 (5)448 450.

93.Giaid A, Yanagisawa M, Langleben D et al. Expression of endothelin l lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med I993;328,1732 1739.

94.Vincent JA, Ross ED, Kassab J et al. Relation of elevated plasma endothelin in congenital heart disease to increased pulmonary blood flow. Am J Cardiol 1993;71(13):1204 1207.

95.Komai H, Adatia IT, Elliott MJ et al. Increased plasma levels of endothe lin 1 after cardiopulmonary bypass in patients with pulmonary hyper tension and congenital heart disease. J Thorac Cardiovasc Surg 1993;106(3) :473 478.

96.Yoshibayashi M, Nishioka K, Nakao K et al. Plasma endothelin concen trations in patients with pulmonary hypertension associated with con genital heart defects. Evidence for increased production of endothelin in pulmonary circulation. Circulation 1991;84(6) :2280 2285.

97.Rosenberg AA, Kennaugh J, Koppenhafer SU et al. Elevated immunoreactive endothelin 1 levels in newborn infants with persistent pulmonary hypertension. J Pediatr 1993;123(1):109 114.

98.Goerre S, Wenk M, Bartsch P et al. Endothelin 1 in pulmonary hyper tension associated with high altitude exposure. Circulation 1995;91 (2):359 364.

99.Kourembanas S, MeQuillan LP, Leung GK, Faller DV. Nitric oxide regu lates the expression of vasoconstrictors and growth factors by vascu lar endothelium under both normoxia and hypoxia. J Clin Invest 1993;92(1):99 104.

100.Zamora MA, Dempsey EC, Walchak SJ, Stelzner TJ. BQ123, an ETA receptor antagonist, inhibits endothelin 1 mediated proliferation of

human pulmonary artery smooth muscle cells. AmJ Respir Cell Mol Biol 1993;9(4):429 433.

101.Adatia, I.T. and Haworth, S.G. Advanced pulmonary vascular disease: 24 hour urinary excretion of vasoactive eicosanoids. Circulation, 1990. Suppl. Ill, 82, A0395

102.Fuse S, Toinita H, Chiba S. Plasma thromboxane B2 concentration in patients with ventricular septal defect and pulmonary hypertension. Jpn Circ J 1998 Mar;62(3),193 7).

103.Colunei M, Paramo JA, Collen D. Generation in plasma of a fast inhibitor of plasminogen activator in response to endotoxin stimulate. Invest 1985;75(3):8l8 824.

104.Van Hinsbergh VW. Regulation of the synthesis and secretion of p1 activators by endothelial cells. Haemostasis 1988;18 (4 6) :307 327.

105.Eisenberg PR, Lucore C, Kaufman L et al. Fibrinopeptide A levels in of pulmonary vascular thrombosis in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation l990;82 (3) :841 847.

106.Rabinoviteh M, Andrew M, Thom H et al. Abnormal endothelial factor asociated with pulmonary hypertension and congenital heart. Circulation 1987;76(5) :1043 1052.

107.Geggel RL, Carvalho AC, Hoyer LW, Reid LM.. von Willebrand factors in primary pulmonary hypertension. Am Rev Respir Dis 1987; 294 299.

108.Soney MD, Parks WC, Crouch EC et xi. Transforming growth factor beta 1 is decreased in remodeling hypertensive bovine pulmonary arteries. J Clin Invest l992;89(5) :1629 1635.

109.Isfaroyama K, Ye CL, Woo M et xi. Chronic hypoxic pulmonary hyper tension in rats and increased elastolytic activity. Am J Physiol 1991;261(6):H1716—H1726.

110.Todorovich Hunter L, Dodo H, Ye C et al. Increased pulmonary artery elastolysic activity in adult rats with monocrotaline induced progres sive hypertensive pulmonary vascular disease compared with infant rats with nonprogressive disease. Am Rev Respir Dis 1992;146(1) :213 223.

111.Zbo L, Wsgle D, Hinek A et al. The endogenous vascular elastase that governs development and progression of monocrotaline induced pul monary hyper tension in rats is a novel enzyme related to the acme proteinase adipsin. Clisa Invest 1994;94(3) :1163 1171.

112.Ye CL,Rabinovitch M. Inhibition of elastolysis by SC 37698 reduces development and progression of monocrotaline pulmonary hyperten sion. Am J Physiol. 1991;261 (4):H1255 H1267.

113.Todorovich Hunter L, Maruyama K et al. SC 39026, a serine elastase inhibitor, prevents muscularization of peripheral arteries, suggesting a mechanism of monocrotamine induced pulmonary hypertension in rats. Circ Res 1989;64(4) :814 825.

114.Murphy JD, Vawter GF, Reid LM. Pulmonary vascular disease in fetal meconium aspiration. J Pediatr 1984;104 (5) :758 762.

115.Stenmark KR, Durmowicz AG, RobyJD et al. Persistence of the fetal pattern of tropoelastin gene expression in severe neonatal bovine pul monary hypertension. J Clin Invest 1994;93 (3)1234 1242.

116.Belik J, Halayko AJ, Ran K, Stephens NL. Fetal ductus arteriosus lig ation. Circ Res 1993;72:588 596.

117.Belik J, Kerc E, Pato M. Phosphatase, the enzyme responsible for pul monary muscle relaxation, is decreased in the persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN) fetal sheep model. Pediatr Res 1995;37(4) :1940a(abstract).

118.Palevsky HI, Schloo BL, Pietra GG et al. Primary pulmonary hyper tension vascular structure morphometry and responsiveness to vasodilator agents. Circulation 1989; 80: 1207 21.

119.Rich S, D’alonzo G, Dantzker D, Levy P. Magnitude and implications of spontaneous hemodynamie variability in primary pulmonary hyper tension. Am J Cardiol 1985; 55: 159 63.

120.Gali N, Ussia G, Passarelli Petal. Role of pharmacologic tests in the treatment of primary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 1995; 75: 55A 62A.

121.D’Alonzo G, Barst R, Ayres S et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension: results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991; 115: 343 9.

122.Armitage JM, Kurland G, Michaels M et at. Critical issues in pediatric lung transplantation. J Thorac Cardiovasc Surg 1995;109: 60 5.

123.Armitage JM, Kurland G, Michaels M et at. Critical issues in pediatric

lung transplantation. J Thorac Cardiovasc Surg 1995;109: 60 5.

124.Rabinovitch M, Keane IF, Fellows IKE, et al. Quantitative analysis of the pulmonary wedge angiogram in congenital heart defects: correla tion with hemodynamic data and morphometric findings in lung biop sy tissue. Circulation 1981;63:152 164.

125.Rabinovitch M, Haworth SC, Castaneda AR, et al. Lung biopsy in con genital heart disease: a morphometric approach to pulmonary vascular disease. Circulation 1978;58:1107 1122.

126.Meyrick B, Reid L. Ultrastructoral findings in lung biopsy material from children with congenital heart defects. Am 5 Pathol 1980;101:527 537.

127.Rabinovitch M, Castaneda AR, Reid L. Lung biopsy with frozen sec tion as a diagnostic aid in patients with congenital heart defects. Am 5 Cardiol 1981;47:77 84.

128.Juaneda E, Haworth SC. Pulmonary vascular structure in patients dying after a Fontan procedure: the lung as a risk factor. Br Heart 5 1984;52:575 580.

129.Juaneda E, Haworth SC. Pulmonary vascular structure in patients dying after a Fontan procedure: the lung as a risk factor. Br Heart 5 1984;52:575 580.

130.Hopkins RA, Bull C, Haworth SG, de Leval MR and Stark J Pulmonary hypertensive crises following surgery for congenital heart defects in young children. European Journal of Cardio Thoracic Surgery, 1991,5, 628 634.

131.Bando K, Turrentine MW, Sharp TG, Aufiero TX., MD, Sun K, Sekine E, Brown JW. Pulmonary hypertension after operations for cogenital heart disease: analysis of risk factorsand management. J Thorac Cardiovasc Surg 1996; 112: 1600 1609.

132.Cutz E, Chan W, Wong V, et al. Pulmonary neuroendocrine cells in normal human lung and in pulmonary hypertension. Lab Invest 1986;54:14A.

133.Allen KM, Wharton J, Polak JM, et al. A study of nerves containing pep tides in the pulmonary vasculature of healthy infants and children and of those with pulmonary hypertension. Br Heart J 1989;62:353 360.

134.Yougson C, Nurse C, Yeager H, et al. Oxygen sensing in airway chemoreceptors. Nature 1993;365:153 155.

135.Schulze Neick I, , Li J, Penny DJ, Redington AN. Pulmonary vascular resistance after cardiopulmonary bypass in infants:effect on postoper ative recovery. J Thorac Cardiovasc Surg 2001; 121:1033 1039.

136.Biggar WD, Bohn DJ, Kent C, et al. Neutrophil migration in vitro and in vivo during hypothermia. Infect Immun 19S4;46:857 859.

137.Addonizio VP Jr Smith JB, Strauss JF, et al. Thromboxane synthesis and platelet secretion during cardiopulmonary bypass with bubble oxy genator. Thorac Cardio vasc Surg 1980;79:91 96.

138.Yokochi K, Olley PM, Sideris E, et al. Leukotriene D4: a potent vaso constrictor of the pulmonary and systemic circula tion in the newborn lamb. In: Samuels son B, ed. Leukotrienes and other lipoxygenase products. New York: Raven Press, 1982:214—221.

139.Chai PJ, Williamson JA, Lodge AJ, Daggett CW, Scarborough JE, Meliones JN, Cheifelts IM, Jaggers JJ, Ungerleiden RM. Effects of ischemia on pulmonary dysfunction after cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg., 1999, 67, 731 5.

140.Friedman M, Wang SY, Sellke FW, Franklin A, WeintraubRM, Johnson RG. Pulmonary injury after total or partial cardiopulmonary bypass with thromboxane synthesis inhibition. Ann Thorac Surg 1995;59:598 603.

141.Friedman M, Sellke FW, Wang SY, Weintraub RM, JohnsonRG. Parameters of pulmonary injury after total or partial cardiopulmonary bypass. Circulation 1994;90:II262 8.

142.Kuratani T, Matsuda H, Sawa Y, Kaneko M, Nakano S,Kawashima Y. Experimental study in a rabbit model of ischemia reperfusion lung injury during cardiopulmonary bypass. J Thorac Cardiovasc Surg 1992;103:564 8).

143.Serraf A, Robotin M, Bonet N, et al. Alteration of theneonatal pul monary physiology after total cardiopulmonarybypass. J Thorac Cardiovasc Surg 1997;114:1061 9.

144.Johns RA, Linden JM, Peach MJ. Endothelium dependent relaxation and cyclic GMP accumulation in rabbit pulmonary artery are selective

ly impaired by moderate hypoxia. Circ Res 1989;65:1508 15.

145.Warren JB, Maltby NH, MacCormack D, Barnes PJ. Pulmonary endothelium derived relaxing factor is impaired in hypoxia. Clin Sci 1989;77:671 6.)

146.Normandin L, Herve P, Brink C, Chapelier AR, DartevellePG, Mazmanian GM. L Arginine and pentoxifylline attenuate endothelial dysfunction after lung reperfusion injury in the rabbit. The Paris Sud University Lung Transplant Group. Ann Thorac Surg 1995;60:646 50.

147.Barbotin Larrieu F, Mazmanian M, Baudet B, et al. Prevention of ischemia reperfusion lung injury by inhaled nitric oxide in neonatal piglets. J Appl Physiol 1996;80:782 8.

148.Friedman M, Wang SY, Sellke FW, Cohn WE, WeintraubRM, Johnson RG. Neutrophil adhesion blockade with NPC 15669 decreases pul monary injury after total cardiopulmonary bypass. J Thorac Cardiovasc Surg 1996;lll:460 8.

149.Levine AJ, Parkes K, Rooney S J, Bonser R S. The effect of adhesion molecule blockade on pulmonary reperfusion injury. Ann Thorac Surg 2002;73:1 101 1106.

150.Yang W, Block ER. Effect of hypoxia and reoxygenation on the forma tion and release of reactive oxygen species by porcine pulmonary artery endothelial cells. J Cell Physiol.1995; 164:414 23.

151.Yoshibayashi M, Nishioka K, Nakao K, et al. Plasma endothelin con centrations in patients with pulmonary hypertension associated with congenital heart defects. Evidence for increased production of endothelin in pulmonary circulation. Circulation 1991;84:2280 2285.

152.Chang H, Wu GJ, Wang S M, Hung C R. Plasma endothelin levels and surgically correctable pulmonary hypertension. Ann Thorac Surg 1993;55:450—458.

153.Adatia I, Haworth SG. Circulating endothelin in children with congen ital heart disease. Br Heart J 1993;69:233 236.

154.Komai, H., Adatia, I.T., Elliott, M.J. et al. Increased endothelin plasma levels following cardiopulmonary bypass in congenital heart disease. American Review of Respiriatory Disease1992, A641

155.Saito, T, Yanagisawa, M. and Miyauchi, T. Endothelin in human circu lating blood: effects of major surgical stress. Japanese Journal of Pharmacology, 1989 1, 150 4.

156.Cernacek, P. and Stewart, D. Immunoreactive endothelin in human plasma: marked elevations in patients in cardiogenic shock. Biochemical and Biophysical Research Communications, 1989, 161, 562 7.

157.Shirakami, G., Nakao, K. and Saito, Y. (1991) Acute pulmonary alve olar hypoxia increases lung and plasma endothelin 1 levels in con scious rats. Life Sciences, 48,969 76.

158.Ylikorkala, O., Saarela, E. and Viinikka, L. Increased prostacyclin and thromboxane production in man during cardiopulmonary bypass. J Thor Cardiovasc Surg, 1981, 82, 245 7.

159.Faymonville, M., Deby Dupont, G., Larbuisson, R. et al. Prostaglandin E2, prostacyclin and thromboxane changes during nonpulsatile car diopulmonary bypass in humans. J Thor Cardiovas Surg, 1986, 91, 858 66.

160.Bando K, Vijay P, Turrentine MW., Sharp TG et.al. J Thorac Cardiovasc Surg 1998;1 15:517 527. Dilutional and modified ultrafiltration reduces pulmonary hypertension after operations for congenital heart disease:a prospective randomized study.

161.Goldman, AP, Delius RE, Deanfield JE, Macrae DJ. Nitric oxide is superior to prostacyclin for pulmonary hypertension after cardiac operations. Ann Thorac Surg 1995;60:300 305.

162.Miller OI. Celermajer DS, Deanfield J E, Macrae DJ. Very low dose inhaled nitric oxide: A selective pulmonary vasodilator after operations for congenital heart disease. J Thorac Cardiovasc Surg 1994;108:487 494.

163.Goldman AP, Delius RE, Deanfield JE, Macrae DJ. Nitric oxide is superior to prostacyclin for pulmonary hypertension after cardiac operations. Ann Thorac Surg 1995;60:300 305.

164.Curran RD, Mavroudis C, Backer CL, Sautel M, Zales VR, WesseL DL. Inhaled Nitric Oxide for Children With Congenital Heart Disease and Pulmonary Hypertension. Ann Thorac Surg 1995,60:1765 1771.

165.Goldman A P, Delius RE, Deanfield JE, de Leval MR, Sigston PK, Macrae DJ. Nitric oxide might reduce the need for extracorporeal sup

port in children with critical postoperative pulmonary hypertension. Ann Thorac Surg 1996,62,750 755.

166.Miller OI; Tang SF; Keech A; Pjggott NB et a!. Inhaled nitric oxide and prevention of pulmonary hypertension after congenital heart surgery: A randomised double blind study. The Lancet; London; Oct 28, 2000.

167.Francoe M, Troncy E, Blaise G. Inhaled nitric oxide: technical aspects of administration and monitoring. Crit Care med 1998, Apr 26:782 96.

168.Fajardo CA, Prokopowich J, Belik J. Inhaled nitric oxide monitoring. Clin Invest Med 1995, Apr 18:114 21.

169.Ware LE. Inhaled nitric oxide in infants and children. Crit Care Nurs Clin North Am. 2002, 14,1 6.

170.Rimensberger PC, Spahr Schopfer I, Berner M, Jaeggy E, Kalangos A, Friegly B, Beghetti M. Inhaled Nitric oxide versus aerosolized ilo prost in secondary pulmonary hypertension in children with congeni tal heart disease. Circulation.2001, 103, 544.

171.Schulze Neick I, Li J, Reader J A, Shekerdemian L, Redington AN, Penny DJ. The endothelin antagonist BQ123 reduces pulmonary vas cular resistance after surgical intervention for congenital heart disease. J Thorac Cardiovasc Surg 2002;124:435 441.

172.Luciani GB, Pessotto R, Mazzucco A. Extracardiac shunt for nitric oxide resistant pulmonary hypertension. J Card Surg 1998 Nov Dec, 13(6):471 14.

173.Eisenmenger V. Die angeborenes Defekt der Kammers chiedewand des Herzen. Z Kim Med Suppl 1897; 32: 1 28.

174.Wood P. The Eisenmenger syndrome or pulmonary hypertension with reversed central shunt. BMJ 1958; 2: 701 9.

175.Wood, P. The Eisenmenger syndrome or pulmonary hypertension with reversed central shunt. BMJ 1958; 2: 755 62.

176.Gorenflo M, Bettendorf M, Brockmeier K, Ulmer HE. Pulmonary vasoreactivity and vasoactive mediators in children with pulmonary hypertension. : Z Kardiol 2000 Nov;89(l1):1000

177.Rosenzweig EB, Kerstein D, Barst RJ. Long term prostacyclin for pul monary hypertension with associated congenital heart defects. Circulation 1999; 99: 1858 65.

178.Azzolina G. Discussion of high pressure, high resistance ventricular septal defect surgical results of closure through right atrium. J Thorac Cardiovasc Surg 1971; 12: 37.

179.Castaneda AR, Zamora R, Nicoloff DM et at. High pressure, high resistance ventricular septal defect. Ann Thorac Surg 1971; 12: 29 36.

180.O’Blenes SB, Fischer S, Mcintyre B, Keshavjec S, Rabinovitch M. Hemodynamic unloading leads to regression of pulmonary vascular disease. J Thorac Cardiovasc Surg 2001; 121: 279 89.

181.Wagenvoort CA, Wagenvoort N, Draulans Noe Y. Reversibility of plex ogenic pulmonary arteriopathy following banding of the pulmonary artery. J Thorac Cardiovasc Surg 1984; 87:876 86.

182.Epting CJ, Wolfe RR, Abman SH, Deutsch GH, Ivy D. Rever sal of pul monary hypertension associated with plexiform lesions in congenital heart disease, a case report. Pediatr Cardiol 2002; 23: 182 5.

183.Novick WM, Gurbuz AT, Watson DC et al. Double patch closure of ventricular septal defect with increased pulmonary vascular resistance. Ann Thorac Surg 1998; 66: 1533 8.

184.Mendeloff EN, Meyers BF, Sundt TM et at. Lung transplantation for pulmonary vascular disease. Ann Thorac Surg 2002: 73:209 19.

185.Aeba R, Griffith B, Hardesty R, Kormos R, Armitage J.Isolated lung transplantation for patients with Eisenmenger’s syndrome. Circulation 1993; 88 (part 2): 452 5.

186.Waddell TK, Bennett L, Kennedy R, Todd TRJ, Keshavjee SH. Heart lung or lung transplantation for Eisenmenger syndrome. J Heart Lung Transplant 2002; 21: 73 1 7.

187.Stoica SC, McNeil KD, Perreas K et al. Heart lung transplantation for Eisenmenger syndrome, early and long term results. Ann Thorac Surg200l 1887 91.

188.Clarke RC, Coombs CF, Hadfield G, Todd AT. On certain abnormali ties,congenital and acquired of the pulmonary artery. Q J Med 1927; 81: 51 69.

189.Dresdale DT, Michtom Ri, Schultz M. Recent studies in primary pul monary hypertension including pharmacodynamic observations on pulmonary vascular resistance. Bull NYAcad Med 1954; 30: 195 207.

190.Rich S, Dantzker DR, Ayres SM. Primary pulmonary hypertension: a national prospective study. Ann intern Med 1987; 107:216 23.

191.Lee S D, Shroyer KR, Markham NE et at. Monoclonal endothelial cell proliferation is present in primary but not secondary pulmonary hyper tension. J Clin Invest 1998; 101:927 34.

192.Rich S, Kaufmann E, Levy PS. The effect of high doses of calcium channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engi J Med 1992; 327: 76 81.

193.Rich S, Kaufmann E. High dose titration of calcium channel blocking agents for primary pulmonary hypertension: guide lines for short term drug testing. JAm Call Cardiol 1991; 18:1323 7.

194.Christman BW, McPherson CD, Newman JH et al. An imbalance between the excretion of thromboxane and prostacyclin metabolites in pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992; 327: 70 5.

195.Adatia I, Barrow SE, Stratton P et al. Thromboxane A2 and prostacy clin biosynthesis in children and adolescents with pulmonary vascular disease. Circulation 1993; 88: 2117 22.

196.Higenbottam T, Wells F, Wheeldon D, Wallwork J. Long term treat ment of primary pulmonary hypertension with continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin). Lancet 1984; i: 1046 7.

197.Jones, D, Higenbottam T, Wallwork J. Treatment of primary pul monary hypertension with intravenous epoprostenol (prostacyclin). Br Heart J 1987; 57: 270 8.

198.Rubin L, Mendoza J, Hood M et al. Treatment of primary pulmonary hypertension with continuous intravenous prostacyclin (epoprostenol): results of a randomized trial. Ann intern Med 1990;

112:485 91.

199.Long W, Rubin L, Barst R et al. Randomized trial of conventional ther apy alone (CT) vs. conventional therapy + continuous infusions of prostacyclin (CT+PGI2) in primary pulmonary hypertension (PPH): a 12 week study. Am Rev Respir Dis 1993;147: A538.

200.Mclaughlin VV, Shillington A, Rich S. Survival in primary pulmonary hypertension the impact of epoprastennl therapy. Circulation 2002;

106:1477 82.

201.Saji T, Ozawa Y, Nakayama T et al. Short and long term effects of the new oral prostacyclin analogue, beraprost sodium, in patients with severe pulmonary hypertension. J Cardiol 1996;27: 197 205.

202.Vizza CD, Sciomer 5, Morelli S et at. Long term treatment of pul monary arterial hypertension with beaprost, an oral prostacyclin ana logue. Heart 2001; 86: 66 1 5.

203.Olschewski H, Ghof rani A, Schmehl T et al. Inhaled iloprost to treat severe pulmonary hypertension. Ann intern Med 2000;132: 435 43.

204.Wensel R, Opitz CF, Ewert R, Bruch L, Kleber FX. Effects of iloprost inhalation on exercise capacity and ventilatory efficiency in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 2000: 101: 2388 92.

205.Olschewski H, Simonneau G, Gali? N et al. Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002: 347:322 9.

206.Beghetti, M, Berner, M, Rimensberger, P C Long term inhalation of iloprost in a child with primary pulmonary hypertension: an alternative to continuous infusion. Heart, 2001, 86, e10 10 (Abstract).

207.Hoeper MM, Olschewski H, Ghofrani HA et al. A comparison of the acute hemodynamic effects of inhaled nitric oxide and aerosolized ilo prost in primary pulmonary hypertension. Jam Call Cordial 2000; 35: 176 82.

208.Rimensberger PC, Spahr Schopfer I, Berner M et.al. Inhaled nitric oxide versus aerosolized iloprost in secondary pulmonary hyperten sion in children with congenital heart diease. Circulation 2001; 103: 544 8.

209.Wilkens H, Guth A, Konig J et al. Effect of inhaled iloprost plus oral sildenafil in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 2001; 104: 1218 22.

210.Suhara L, Sawa Y, Fukushima N, Kagisaki K, Yokoyama C, Tanabe T, Ohtake S, Matsuda H.Gene transfer of human prostacyclin synthase into the liver is effective for the treatment of pulmonary hypertension in rats. J Thorac Cardiovasc Surg 2002, 123;855 861.

211.Adatia I, Perry S, Moore P, Landzberg M, Wessel DL. Inhaled nitric oxide and hemodynamic evaluafion of patients with pulmonary hyper tension before transplantation. JAm Coll Cardiol 1995; 25(7): 1652 64.

212.Group NINOS. Inhaled nitric oxide in term and near term infants: neu rodevelopmental follow up of the Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group (NINOS). J Pediatr 2000; 136:611 17.

213.Wessel DL, Adatia I, Marter LJV et al. Improved oxygenation in a ran

domized trial of inhaled nitric oxide for persistent pulmonary hyperten sion of the newborn. Pediatrics 1997; 100(5):1 7.

214.Christou H, Adatia I, Marter LJV et al. Effect of inhaled nitric oxide on endothelin 1 and cyclic guanosine 5’ monophosphate plasma concen trations in newborn infants with persistent pulmonary hypertension. J Pediatr 1997; 130: 603 1l.

215.Tworetzky W, Bristow J, Moore P et al. Inhaled nitric oxide in neonates with persistent pulmonary hypertension. Lancet 2001;357: 118 20.

216.Cracowski JL, Cracowski C, Bessard G et al. Increased lipid peroxida tion in patients with pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1038 42.

217.Atz AM, Wessel DL. Sildenafil ameliorates effects of inhaled nitric oxide withdrawal. Anesthesiology 1999; 91: 307 10.

218.Prasad S, Wilkinson J, Gatzoulis MA. Sildenafil in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 2000; 343: 1342 3.

219.Abrams D, Schulze Nieck I, Magee AG. Sildenafil as a selec tive pul monary vasodilator in childhood primary pulmonary hypertension. Heart 2000; 84: e4 e5.

220.Erickson S, Reyes J, Bohn D, Adatia I. Sildenafil (Viagra) in childhood and neonatal pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2002; 39(5, Suppl A):402A

221.Zhao L, Mason NA, Morrell NW et al. Sildenafil inhibits hypoxia induced pulmonary hypertension. Circulation 2001;104: 424 8.

222.Wilkens H, Guth A, Konig J et al. Effect of inhaled iloprost plus oral sildenafil in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 2001; 104: 1218 22.

223.Kleinsasser A, Loeckinger A, Hoermann C et ai. Sildenafil modulates hemodynamics and pulmonary gas exchange. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 339 43.

224.Ghofrani HA, Wiederman R, Rose F et al. Sildenafil for treatment of lung fibrosis and pulmonary hypertension: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 895 900.

225.Dweik RA. Pulmonary hypertension and the search for the selective pulmonary vasodilator . Lancet 2002;360: 886 7.

226.Christou H, Adatia I, Marter LJV et al. Effect of inhaled nitric oxide on endothelin 1 and cyclic guanosine 5’ monophosphate plasma concen trations in newborn infants with persistent pulmonary hypertension. J Pediatr 1997; 130: 603 1l.

227.Giaid A, Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide syn thase in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1995; 333: 214 21.

228.Giaid A, Yanagisawa M, Langleben D. Expression of endothelin 1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N EnglJMed 1993; 328:214 21.

229.Stewart D, Levy R, Cernacek P, Langleben D. Increased plasma endothelin 1 in pulmonary hypertension: marker or mediator of dis ease. Ann Intern Med 1991; 114: 464 9.

230.Komai H, Adatia I, Elliott MJ, Leval MRD, Haworth SG. Increased plasma levels of endothelin 1 after cardiopulmonary bypass in patients with pulmonary hypertension and congenital heart disease. J Thorac Cardiovasc Surg 1993; 106: 473 8.

231.Rosenberg AA, Kennaugh J, Koppenhafer SL et al. Elevated immunoreactive endothelin 1 levels in newborn infants with persistent pulmonary hypertension. J Pediatr 1993; 123: 109 14.

232.Langleben D, Barst RJ, Badesch D et al. Continuous infusion of epoprostenol improves the net balance between pulmonary endothe lin 1 clearance and release in primary pulmonary hypertension. Circulation 1999; 99: 3266 71.

233.Nucci Gd, Thomas F, Juste PDO et al. Pressor effects of circulating endothelin are limited by its removal in the pulmonary circulation and

by the release of prostacyclin and endothelium derived relaxing factor. Proc Nati Acad Sci USA 1988; 85:9797 800.

234.Eddahibi S,Adnot S. Endothelins and pulmonary hypertension, what directions for the near future? Eur Respir J 2001; 18: 1 4.

235.Williamson DJ, Wallman LL, Jones R et aL Hemodynamic effects of bosentan, an endothelin receptor antagonist, in patients with pul monary hypertension. Circulation 2000; 102:41 1 18.

236.Channick RN, Simonneau G, Sitbon O et al. Effects of the dualen dothelin receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomised placebo controlled study. Lancet 2001;

358:1119 23.

237.Rubin U, Badesch DB, Barst RJ et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002; 346:896 903.

238.Fuster V, Steele P, Edwards W et al. Primary pulmonary hyper ten sion. Natural history and importance of thrombosis. Circu lation 1984;

70:580 7.

239.Pietra G, Edwards W, Kay J et al. Histopathology of primary pul monary hypertension: a qualitative and quantitative study of pul monary vessels from 58 patients in the National Heart,Lung and Blood Institute Primary Pulmonary Hypertension. Registry. Circulation 1989;

80:1207—21.

240.Rozkovec A, Montanes P, Oakley C. Factors that influence the out come of primary pulmonary hypertension. Br Heart J 1986;55: 449 58.

241.Hopkins WE, Ochoa LL, Richardson GW, Trulock EP Comparison of the hemodynamics and survival of adults with severe primary pul monary hypertension or Eisenmnger syndrome. J Heart Lung Transplant 1996; 15(1): 100 5.

242.Hopkins WE, Waggoner AD. Severe pulmonary hypertension without right ventricular failure, unique hearts of patients with Eisenmenger syndrome. Am J Cardiol 2002; 89: 34 8.

243.Nihill M, O’Laughlin M, Mullins C. Effects of atrial septostomy in patients with terminal cor pulmonale due to pulmonary vascular dis ease. Cathet Cardiovasc Diagn 1991; 24: 166 72.

244.Kerstein D, Levy P, Hsu D et al. Blade balloon atrial septostomy in patients with with severe primary pulmonary hypertension. Circulation 1995; 91: 2028 35.

245.Sandoval J, Gaspar J, Pulido T et at. Graded balloon dilation atrial septostomy in severe primary pulmonary hypertension. JAm Coll Cardiol 1998; 32: 297 304.

246.Austen WG, Morrow AG, Berry WB. Experimental studies of the sur gical treatment of primary pulmonary hypertension. J Thorac Cardiovasc Surg 1964; 48: 448 55.

247.D’Alonzo G, Barst R, Ayres S et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension; results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991; 115: 343 9.

248.Armitage JM, Kurland G, Michaels M et al. Critical issues in pediatric lung transplantation. J Thorac Cardiovasc Surg 1995;109: 60 5.

249.Boucek MM, Edwards LB, Keck BM et al. The registry of the interna tional society for heart and lung transpiatation: fifth off cial pediatric report 2001 to 2002. J Heart Lung Transplant 2002; 21: 827 40.

250.Rich S. Medical treatment of primary pulmonary hypertension. a bridge to transplantation? Am J Cardiol 1995; 75: 63A 66A.

251.Sandoval J, Bauerle O, Gomez A et al. Primary pulmonary hyperten sion in children: clinical characterization and survival. JAm Coll Cardiol 1995; 25(2): 466 74.

252.Clabby ML, Canter CE, Moller JH, Bridges ND. Hemodynamic data and survival in children with pulmonary hypertension. JAm Coll Cardiol 1997; 30: 554 60.

253.Sandoval J, Bauerle O, Palomar A et al. Survival in primary pul monary hypertension validation of a prognostic equation. Circulation 1994; 89: 1733 44.

Врожденные пороки сердца являются наиболее распространенными пороками развития. Благода ря головокружительным успехам современной кардиохирургии все большее количество пациен тов с ВПС доживают до зрелого возраста и сами становятся родителями. В связи с этим особое зна чение приобретает выяснение степени наслед ственной обусловленности порока в каждой конк ретной семье с последующим расчетом генетичес кого риска.

Как и другие врожденные пороки развития, по роки сердца по этиологическому признаку можно разделить на следующие группы:

1)ВПС, обусловленные наличием хромосом ной аномалии;

2)ВПС как часть моногенного синдрома;

3)изолированные пороки сердца с моноген ным типом наследования;

4)ВПС, связанные с воздействиями среды;

5)ВПС мультифакториальной природы. Заподозрить наследственный характер порока

сердца может врач любой специальности, однако решение вопроса о степени наследственной обус ловленности порока, т.е. отнесение данного конк ретного случая к одной из вышеперечисленных групп, должен осуществлять врач генетик после тщательного всестороннего обследования пациен та и членов семьи с применением синдромологи ческого анализа, генеалогического и лаборатор ных методов исследования.

Основным методом, позволяющим заподоз рить наследственный характер патологии в данной семье, является генеалогический метод, т.е. метод родословных. Его применение является обяза тельным для врача любой специальности, кото рый консультирует пациентов с врожденными по роками развития, в том числе и с ВПС.

Суть генеалогического метода заключается в выявлении родственных связей и прослеживании признака или болезней среди близких и дальних, прямых и непрямых родственников. Технически он складывается из двух этапов: составления ро дословной и генеалогического анализа.

Сбор сведений о семье начинают с консульти руемого или пробанда (консультируемый — лицо, обратившееся к врачу; пробанд — больной или но ситель изучаемого признака). Дети одной роди тельской пары (братья и сестры) называются сиб сами. Для графического изображения родослов ной используют стандартные символы (рис. 1, 2).

•Изображение родословной обязательно сопро вождается описанием обозначений под рисун ком (легендой).

•Лица одного поколения располагаются строго горизонтально.

•Поколения обозначают римскими цифрами по по рядку сверху вниз, располагая их слева от рисунка.

•Арабскими цифрами обозначают потомство од ного поколения слева направо последователь но, располагая цифры по возрастающей слева направо.

•Братья и сестры располагаются в родословной согласно порядку рождения слева направо. Прежде всего, анализу подлежит ядерная семья

— биологические родители и их родные дети. Уточнение степени истинного биологического родства необходимо для избежания ошибок в рас чете риска развития ВПС в связи с частым исполь зованием в последнее время вспомогательных репродуктивных технологий.

Рис. 1. Символы, используемые для графического изобра жения родословной