Другиефакторы,предопределяющиерефрактерноетечениеГэрб
Достаточнобольшоеколичествоисследованийпосвященосравнениюответанаантисекреторнуютерапиюупациентовснеэрозинойиэрозивнойформамирефлюкснойболезни.Результатыбольшинстваработсвидетельствуютотом,чтобольныесНЭРБхужеотвечаютнатерапиюИПП,чемтаковыесэрозивнымэзофагитом.Приэтомчастотаотсутствияответаколеблетсявширокихпределах,от37до70%вслучаеНЭРБи от20до56%упациентовсэзофагитом[44,124]
Однако,этаточказрениянеподдерживаетсявсемиавторами,очемсвидетельствуютрезультатыкрупногомета-анализа,включавшегорандомизированныеклиническиеисследования,найденныевMEDLINE(1966-2010год),CochraneComprehensiveTrialRegister(1997-2010год)иEMBASE(1985-2010год).Иханализпоказал,чтополноекупированиесимптомовпослекурсатерапииИППнаблюдаетсяуодинаковогопроцентабольныхсНЭРБи
эрозивнымэзофагитом[122].Учитываятакиепротиворечивыемнения,необходимыновыеисследования,которыепомогутобъяснить,какаяжеформаГЭРБсклоннаякрефрактерномутечению.
Какужеупоминалосьвыше,морфологическоеисследование,такжекакиэндоскопическое,невходитвобязательныйпереченьобследованийприГЭРБ,однако,именнопогистологическимпризнакамвозможнопредопределитьответитлипациентнатерапиюИППилинет.Так,вработеH.Miwaисоавт.былопродемонстрировано,чторасширениемежклеточныхпространствподаннымгистологическихисследованийявляетсяоднимизпредикторовотсутствиянатерапиюИППупациентовсНЭРБ[92].ПохожиерезультатынаблюдалисьвисследованииKandulskiAисоавт.,которыепоказали,чтоупациентовсрефрактернойНЭРБпосравнениюсиндивидуумамисфункциональнойизжогойдостоверночащевыявляетсядилатациямежклеточныхпространств[79].
Впоследнеевремявклиническойпрактикеактивноиспользуетсятермин
«overlap»,которымобозначаетсяналичиеодновременнонесколькихсиндромовилинозологийуодногоитогожепациента.Так,многоговоритсяоперекрестемеждуфункциональнойдиспепсией,синдромомраздраженнойкишки,функциональнымзапоромиГЭРБ[124].Показано,чтоупациентовсГЭРБисопутствующимисиндромомраздраженнойкишки(СРК)ифункциональнойдиспепсиейхужеответнатерапиюИПП[128].Некоторыеавторыговорятотом,чтосопутствующийСРКявляетсяоднимизфакторов,ассоциированныхсрефрактернымтечениемНЭРБ [113].
Новый взгляднапроблемурефрактерноготеченияГэрб
СовсемнедавнопроблемарефрактерноготеченияГЭРБсталарассматриватьсянатканевомиклеточномуровне,восновукоторойлеглоизучениеповрежденияслизистойпищеводавзависимостиотхарактерарефлюктата(кислого, желчногоилисмешанного).
Воспаление,котороележитвосновебольшинствазаболеваний,реализуетсячерезширокийспектрбиологическихмедиаторов,включающихвсебя:вазоактивныеаминыипептиды,компонентыкомплемента,протеолитическиеферменты,цитокины,факторыростаимедиаторылипидов.Однимиизосновныхмедиатороввоспаления,являютсяцитокины.Онипредставляютсобойнебольшиеинформационныепептидныемолекулы,которыемогутсинтезироватьсяпрактическивсемитипамиклеток(какиммунными-макрофагами,Т-лимфоцитами,нейтрофилами,эозинофилами,такинеиммунными–эпителиальнымиимезенхимальнымиклетками).Цитокиныиграютключевуюрольврегуляциимежклеточныхвзаимодействий,оказываютстимулирующееилиподавляющеедействиенаклетки,ихростидифференцировку,функциональнуюактивностьиапоптоз,иреагируютнаповреждение,проявляякакпровоспалительную,такипротивовоспалительнуюактивность [104].
Существуетнемалоеколичествоисследований,посвященныхизучениюцитокиновогопрофиляприхроническихвоспалительныхзаболеваниях,такихкак,ревматоидныйартрит,псориаз,рассеянныйсклерозивоспалительныезаболеваниякишечника[90,100,108].ЧтожекасаетсяГЭРБ,тоисследованиявэтойобластинемногочисленны,ивосновномсфокусированынанебольшойгруппепровоспалительныхцитокинов(интерлейкин1β(ИЛ-1β),интерлейкин6(ИЛ-6),интерлейкин8(ИЛ-8)[56,97],чтоделаетэтонаправлениечрезвычайноперспективным.
Анализпредыдущихработпоказал,чтовысокийтканевойуровеньIL-8,которыйявляетсямощнымхемоаттрактантомиактиваторомлейкоцитовидругихнеиммунныхклеток,предопределяетрецидивированиеГЭРБвтечение3лет,несмотрянапроводимуютерапию[75].
ВажнуюрольвразвитииГЭРБиграетIL-1β,одинизглавныхактиваторовиммунныхинеиммунныхклеток.Врядеисследованийбылопоказано,чтовысокийуровеньтканевогоинтерлейкина1βявляетсяпредикторомторпидного
течениягастроэзофагеальнойрефлюкснойболезни,вособенностиприналичиипродолжительногокислогорефлюкса[38].
Однимизосновныхпродуцентовцитокиновявляютсямакрофаги.Именноэтииммунныеклеткиспособныизменятьсвойфенотип(пластичностьмакрофагов)поддействиеммикроокружения.Важноотметить,чтоприГЭРБпроисходитнарушениеиммунногоответаввидедисбалансамеждуклеточным(Th1)игуморальным(Th2)звеньямииммунитета,чтоможетбытьдетерминированосоответствующимфенотипоммакрофагов-М1илиМ2.Поданнымпредыдущихисследованийбылопродемонстрировано,чтоприразвитииэрозивнойформыГЭРБактивируетсяTh1-иммунныйответ,приразвитиипищеводаБаррета–Th2[83,132].Макрофагипродуцируютнетолькопровоспалительныеипротивовоспалительныецитокины,нотакжетранскрипционныефакторы(NF-κB,TGF-β),фосфолипиды(platelet-activatingfactor-PAF)иактивныеформыкислорода(superoxideradicalanions,singletoxygen,hydrogenperoxide),которыеопределяютиммунныйответорганизма[104].
Источникомвоспалительныхмедиаторов,кромемакрофагов,могутвыступатьнейтрофилы,эозинофилы,Т-лимфоциты,которыеиграютроль
«агрессивныхклеток»,способныхослаблятьмежклеточныеконтакты,разрушатьсоседниеклетки,какспомощьюпрямогофизическогоконтакта,такивыделяяспециальныерастворимыемедиаторы[55].
Особоговниманияпатофизиологовиклиницистовзаслуживаетмногослойныйплоскийэпителияпищевода,изучениекоторогоможетпомочьприоткрытьтайнувоспаления,развивающегоприГЭРБ.Эпителийпищеводапредставлен20-30слоямикератиноцитов,обеспечивающимибарьермеждупищей,забрасывающимсяжелудочнымсодержимымиподэпителиальнымслоем.Пищеводныйэпителийэмбрионально,морфологическиифункциональносхожсэпителиемкожи,которыйвсвоюочередь,являетсяважнейшейиммунологическойсоставляющейорганизма[123].Приэтомкератиноцитыпищеводамогутвыступатьвкачествеклеток,инициирующихвоспаление.
Патологическийрефлюктат,содержащийпепсин,трипсин,солянуюкислоту,оказываетактивирующеедействиенаэпителиальныеклетки,котороеприводитквыработкецитокинов(ИЛ-1β,ИЛ-6,ИЛ-8иИЛ-10),играющихважнуюрольвиммунномответе[39,61].Развивающеесяприэтомхроническоевоспалениеидетсвовлечениемвпроцессфибробластов,мышечных,иммунныхиэндотелиальныхклеток,приводякфиброзу,двигательнымнарушениямиаденокарциноме[104](Рисунок1).
Рисунок1-Воспалительныйответвпищеводевответнапатологическийрефлюктатупациентовс
ГЭРБ
Подчасклиницистыотмечают,что,несмотрянанепродолжительноеималосимптомноетечениеГЭРБ,достаточнобыстроразвиваетсястриктурапищевода,восновекоторойлежатпроцессыфиброгенеза.Прифиброзированиипроисходитчрезмерноенакоплениемезенхимальныхклетокиэкстраклеточногоматрикса.Нанастоящиймомент,патофизиологияфиброзавпищеводеяснанедоконца.
Предполагают,чтозапускающиммеханизмомслужитповреждениеэпителиявответнапатологическийрефлюктат,чтоприводиткпролиферациииактивациифибробластов,иосаждениюэкстраклеточногоматрикса.Основнымиклетками,
участвующимивфиброгенезе,являютсямезенхимальныеклетки,которыеслужатисточникомколлагенаифибронектина.
Мезенхимальныеклеткимогутдифференцироватьсявтривзаимосвязанныхтипаклеток:фибробласты,миофибробластыигладкомышечныеклетки.ФибробластыактивируютсяубольныхсГЭРБвответнавыбросИЛ-6,ИЛ-8иPAF[70]иприпрямомконтактесвоспалительнымиклетками:Т-лимфоцитами,эозинофиламиитучнымиклетками[94].Хроническоевоспаление,имеющееместоубольныхсГЭРБ,такжеускоряет фиброгенез[104](Рисунок2).
Рисунок2-МодельразвитияфиброзаупациентовсГЭРБ
Каквидноизприведенныхвышесхем,цитокиныиграютключевуюрольвпатогенезеГЭРБивзависимостиотактивности(про-илипротивовоспалительной)могутпредопределятьтечениезаболевания.ВэтойсвязипредставляетсяинтереснымизучитьцитокиновыйпрофильубольныхсрефрактернойформойГЭРБ,учитываяпрактическиотсутствиеданныхвэтойобласти.
РастущеескаждымгодомчислопациентовсрефрактернойформойГЭРБдиктуетнеобходимость проведенияновыхисследований,призванныхоценить
клинические,морфологическиеифункциональныехарактеристикитакихбольных,чтоможетвпоследствиидатьвозможностьпримененияиндивидуализированныхподходовквыборутерапии.