- •Евсютина ЮлияВикторовна Клинико-морфологическиехарактеристики гастроэзофагеальнойрефлюксной болезни, рефрактернойклечению ингибиторамипротоннойпомпы
- •Оглавление
- •Глава1обзорлитературы…………………………………………….. 10
- •Актуальностьтемы
- •Цельисследования
- •Задачи исследования
- •Научнаяновизнаисследования
- •Практическаязначимость
- •Реализациярезультатов исследования
- •Публикации
- •Объемиструктура диссертации
- •Глава1.Обзор литературы
- •Гастроэзофагеальнаярефлюксная болезнь–«заболеваниеXxIвека»
- •Формыгастроэзофагеальной рефлюксной болезни
- •Причины рефрактерноготеченияГэрб
- •Роль24-часовой рН-импедансометрии пищеводавдиагностикерефрактерной гэрб
- •Другиефакторы,предопределяющиерефрактерноетечениеГэрб
- •Новый взгляднапроблемурефрактерноготеченияГэрб
- •Глава2общаяхарактеристика обследованныхпациентовиметодовисследования
- •Критериивключениявисследование:
- •Критерииисключенияизисследования:
- •Планобследованияпациентов
- •Клиническоеобследование
- •Лабораторноеобследование
- •Методикаопределенияуровнясистемныхцитокинов
- •Подготовительныйэтап
- •Определение уровня цитокинов с помощью метода проточнойцитофлоуриметрии
- •Инструментальноеобследование
- •Электрокардиография(экг)
- •Принцип метода
- •АппаратдляпроведениярН-импедансометрии
- •МетодикапроведениярН-импедансометрии
- •АнализданныхрН-импедансометрии
- •Показатели рН-импедансометрии пищеводавнорме
- •Эзофагогастродуоденоскопия
- •Морфологическоеисследование
- •Рентгенологическоеисследованиепищеводаижелудка
- •Статистическиеметоды
- •Глава3клинико-морфологические характеристикипациентовсгастроэзофагеальной рефлюксной болезнью,рефрактернойклечениюингибиторамипротоннойпомпы
- •Демографическиехарактеристикипациентовосновнойиконтрольнойгрупп
- •Клиническиехарактеристики пациентовосновнойиконтрольныхгрупп
- •Длительностьтечениязаболевания
- •Основныесимптомыгастроэзофагеальной рефлюксной болезниупациентов,основнойиконтрольной групп
- •Пищеводныежалобы
- •ВнепищеводныепроявленияГэрб
- •Диспепсическиежалобы
- •Правое подреберье 0
- •Влияниеобразажизнинатечениегастроэзофагеальной рефлюкснойболезнииответналечение
- •СопутствующиезаболеванияупациентовсГэрб
- •Подводя итоги содержаниюподглавы можноотметить,что:
- •АнализпоказателейрН-импедансометрииупациентовсгастроэзофагеальной рефлюксной болезнью,рефрактернойклечению ингибиторамипротоннойпомпы
- •Показатели объемногоихимическогоклиренсапищевода
- •Количественноераспределениерефлюксов поуровню кислотностиприизмерениирНвзонена5 смвыше нпс
- •Количественноераспределениерефлюксов поуровню кислотностиприизмерениирНвзонена15смвыше нпс
- •Количественноераспределениерефлюксов посоставувзонена5смвышеНпс
- •Количественноераспределениерефлюксов посоставувзонена15смвышеНпс
- •Общеевремяэкспозиции болюсавпроксимальномидистальномотделахпищевода
- •Индекссимптомаивероятностьассоциации симптомасразличнымитипамирефлюксов
- •Подводя итоги содержаниюподглавы можноотметить,что:
- •Эндоскопическиеирентгенологическиехарактеристики пациентов
- •Подводя итоги содержаниюподглавы можноотметить,что:
- •Морфологическиеизмененияслизистойоболочки пищеводаупациентовосновнойиконтрольной групп
- •Подводя итоги содержаниюподглавы можноотметить,что:
- •Клинический пример№1
- •Клинический пример№2
- •Цитокиновыйпрофильупациентовсгастроэзофагеальной рефлюкснойболезнью
- •УровеньциркулирующихцитокиновупациентовсразличнымиформамиГэрб
- •Уровеньциркулирующихцитокиновупациентов основнойиконтрольной групп
- •Частотарецидива,%
- •Подводя итоги содержаниюподглавы можноотметить,что:
- •Глава4обсуждение полученных результатов
- •Практическиерекомендации
- •Списоклитературы
- •Приложения Приложение1
Причины рефрактерноготеченияГэрб
Наиболеестаройтеорией,спомощьюкоторойпытаютсяобъяснитьрефрактерноетечениеГЭРБ,является недостаточная приверженностьпациентовктерапии.Так,поданнымN.Gunaratnamисоавт.лишь27%пациентовсГЭРБпринимаютИППправильно(за30-60минутдоеды)итолько9,7%соблюдаютоптимальныйрежимихиспользования(за30-60минутдопервогоприемапищи)[66].Говоряопациентахснизкойприверженностьюклечению,необходимоупомянуть,что55%извсехбольныхпервыймесяцсоблюдаютрекомендацииврача,новпоследующиемесяцыэтотпроцентснижаетсядо30[41].Нельзязабыватьиотакомаспекте,какрекомендации,которыедаетпациентамврач,назначающийИПП.Так,исследование,включавшее1046врачейобщейпрактикивСША,продемонстрировало,чтотолько36%изнихдаютсвоимбольнымуказанияпоправильномуприемупрепаратов[40].
ПочемужетакнизкаприверженностьпациентовклечениюИПП,ведьнаданныймоментониявляютсяоднимизсамыхбезопасныхклассовлекарственныхпрепаратов?Одноизнедавноопубликованныхисследованийпоказало,чтоприверженностьпациентовклечениютемвыше,чемэффективнеепроводимаятерапияобеспечиваеткупированиесимптомовГЭРБ(впервуюочередьизжоги).Дажееслиунихсохраняется2иболееумеренныхприступовизжогивнеделю,70%оцениваютпроводимоелечениекакнеудовлетворительное,чтосущественноснижаетприверженностьктерапии,вособенности,еслиупациентасохраняется
ночнаяизжога.Поэтомуоченьважнооцениватьнетольконаличиесимптомовиихчастоту,нои времявозникновения ипровоцирующие факторы.
ОднойизобъективныхпричиннеэффективностиИППупациентовсГЭРБслужитналичиетакназываемых«ночныхкислотныхпрорывов»-периодовснижениярНвпищеводе<4вночноевремяпродолжительностьюболее1часа.Ночныекислотныепрорывымогутиметьместоу10%больныхсГЭРБдажеприпримененииИПП2разавдень[73].Доконцаустановитьпричиныэтогофеноменапоканеудалось,помнениюрядаисследователей,егоможнообъяснитьтем,чтовечером,вмоментприёмаИПП,неувсехпациентоввсеН+/К+-АТФазынаходятсявактивномсостоянииипрепаратневоздействуетнанеактивированныеН+/К+-АТФазы.Таккаквремявыведенияизорганизмалекарствасоставляет
примерно1-1,5часа,токмоментуактивацииН+/К+-АТФазИППужевыведеныи
активированныеночьюН+/К+-АТФазыначинаютсекретироватьсолянуюкислоту.Путейрешенияданнойпроблемысуществуетнесколько:добавлениекИППблокаторовН2-рецепторов,увеличениедозыИППииспользованиеИППсускореннымвысвобождением.Однако,ниоднаизэтихстратегийнеимеетдоказательнойбазы[85,121].
Какужеупоминалосьранее,ночныесимптомыГЭРБсильнонарушаюткачествожизнипациентовиделаюттерапиюИППнеэффективной.Говоритьоночныхсимптомахправомерноприналичииихвтечение≥1ночивнеделюупациентовтолькосночнымипроявлениямизаболеванияиливтечение≥2ночейубольныхсдневнымииночнымисимптомами[43].Ночныерефлюксыявляютсяболее«агрессивными»посравнениюсдневными,чтосвязанососнижениемклиренсапищеводавэтотпериодсуток,выраженнымуменьшениемчастотыглотательныхдвиженийисекрециислюны,физиологическимснижениемтонусанижнегопищеводногосфинктера(НПС)[23,57].
Негативноедействиеночныхрефлюксовприводиткрезкомуповышениюрискаразвитияаденокарциномыпищеводаупациентов,укоторыхотмечаетсяналичиеночныхсимптомовГЭРБ≥5лет(OR=10,8)[87].Поэтомуанализ
функциональныхпоказателейпищеводаупациентовнеобходимопроводитьнетольковдневное, нои вночноевремя.
Окончаниеполнойрасшифровкигеномачеловекав2006годупривелоксозданиюреволюционнойнаукифармакогенетики,изучающейиндивидуальныеразличиявответналекарственныепрепараты,которыеобусловленыаллельнымивариациямивгенах,определяющимиметаболизмлекарства,егоэффективностьитоксичность.Спозициифармакогенетикивсехиндивидуумовможноразделитьна4группы:нормальныеметаболизаторы;промежуточныеметаболизаторы;медленныеметаболизаторыибыстрыеилиультрабыстрыеметаболизаторы.Какизвестно,метаболизммногихИППосуществляетсяспомощьюизоферментовCYP2C19иCYP3А4цитохромаР450иналичиегенетическидетерминированногополиморфизмаэтихизоферментовопределяетспособностьметаболизироватьИППбыстроилимедленно(выраженностьэффектаотприемаантисекреторныхпрепаратовубыстрыхметаболизаторовоказываетсявсреднемв5разниже,чемумедленных)[64].Однако,широкоевнедрениевповседневнуюпрактикугенетическоготестированияпоканепроизошлоиз-заегомалойдоступностиидороговизны,поэтомуданнаяпричинанеэффективностиИППпокаостаетсяпредметомнаучных исследований.
Ещеоднимфактором,определяющимнедостаточныйответпациентовсГЭРБнатерапиюингибиторамипротоннойпомпы,служитожирение.Этосостояниедоказаноассоциированосразвитиемкардиоваскулярныхзаболеваний,НАЖБПиповышеннымрискомгоспитализацийисмертности.НовпоследнеевремявсечащеичащесталиговоритьовзаимосвязимеждуожирениемиГЭРБ.Факторамипатогенезарефлюкснойболезниприожиренииявляются:нарушениемоторики,снижениетонусаНПС,увеличениячислапреходящихрасслабленийНПС(ПРНПС),наличиегрыжипищеводногоотверстиядиафрагмы(ГПОД)иповышениеинтрагастральногодавления[36].
ВисследованииG.Kouklakisисоавт.былопоказано,чтодавлениеНПСснижаетсяпропорциональноповышениюиндексамассытела(ИМТ):при
ИМТ<25кг/м2оносоставляет16,04ммрт.ст.,приИМТ25-30кг/м2–14,08ммрт.ст.,приИМТ>30кг/м2–10,94ммрт.ст.(норма10-35ммрт.ст.)[84].ВэтойжеработебылпроанализированииндексDeMeester,которыйиспользуетсядляоценкисуточнойрН-метрии,таккаконучитываетэкспозициюкислотывпищеводевтечениевсеговремениисследования.Результатыанализа
продемонстрировали,чтоиндексDeMeesterповышаетсясоответственноувеличениюИМТ:27,8приИМТ<25кг/м2,39,1приИМТ25-30кг/м2и62,5–приИМТ>30кг/м2(норма<14,72)[84].
СнижениедавленияНПСинарушениемоторикижелудкаипищеводаубольныхсГЭРБиизбыточноймассойтелаиожирениемкоррелируютсповышениемчислаэпизодовкислыхрефлюксовподанныманализа24-часовойрН-метриипищевода.Так,El-Seragисоавт.нагляднопоказали,чтоупациентовсизбыточноймассойтелаихчисловсреднембылоравно115,априожирении–145,2(принорме98,7)[52].
УподавляющегобольшинствапациентовГЭРБэпизодырефлюксавозникаютпреимущественнововремяПРНПС.Вэтовремяантирефлюксныйбарьермеждужелудкомипищеводомисчезаетобычнона10–15с.ПРНПСвозникаютвнесвязисактомглотанияиупациентовсНЭРБ,атакжесумеренновыраженнымэрозивнымэзофагитом,которыевкупесоставляютподавляющеебольшинствобольныхГЭРБ,имогутбытьпричинойэпизодоврефлюксапочтив85%случаев[25].УлицсИМТ>25кг/м2,поданнымисследованияJC.Wuисоавт.достоверноповышеночислоПРНПСчерез2часапослеедыпосравнениюсконтрольнойгруппой(7,3дляпациентовсожирением,3,8–сизбыточноймассойтелаи2,1улицснормальноймассойтела).Интереснотакжеотметить,чтодоляПРНПСскислымирефлюксамисоставляла63,5%,51,8%и17,6%,соответственно[124].
Это ещераз говоритвпользуповышениячислаагрессивныхкислыхрефлюксовубольныхсожирениеми ГЭРБ.
ПовышениеИМТпомимовсегопрочегоассоциированосувеличениемвремени экспозиции кислоты в пищеводе и является одним из факторов
определяющимрефрактерноетечениеГЭРБдаженесмотрянаприменениеИПП2разавдень[119].
ЕщеоднимважнымфакторомразвитияирефрактерноготеченияГЭРБявляетсяналичиеГПОД.Согласнорезультатамодногоизкрупныхисследований,приувеличенииИМТс20-25до25-30кг/м2возрастаетпроцентвыявленияГПОД
с38до67,тогдакакприИМТ30-35кг/м2онаобнаруживаетсяу80%больных,а
приИМТ>35кг/м2-у100%[50].
Подытоживаявсевышесказанное,необходимоотметить,чтоснижениевесарекомендованоРоссийскойГастроэнтерологическойАссоциациейиАмериканскойГастроэнтерологическойАссоциациейлицамсизбыточноймассойтелакакоднаизэффективныхмерупациентовсГЭРБ[6,82].Этоособенноважноспозицийканцеропревенции,посколькуподанныммета-анализовдоказано,чтоизбыточныйвесиожирениеассоциированысповышениемрискаразвитияэрозивногоэзофагитаиаденокарциномыпищевода[68].