Файловый архив студентов. Файловый архив студентов.
1262 вуза, 4625 предмета.
/ Регистрация
FAQ Обратная связь Вопросы и предложения
Добавил:
kiopkiopkiop18@yandex.ru Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Ростовский Государственный Медицинский Университет
Предмет:
Медицина общая
Файл:
6 курс / Гастроэнтерология / Евсютина_Ю_В_Клинико_морфологические_характеристики_гастроэзофагеальной.docx
Скачиваний:
0
Добавлен:
23.03.2024
Размер:
2.08 Mб
Скачать
☆
►Содержание►

  • Морфологическиеизмененияслизистойоболочки пищеводаупациентовосновнойиконтрольной групп

    Морфологическоеисследованиебиоптатовслизистойоболочкипищеводабылопроведеноу42пациентов (22изосновнойгруппыи20–из контрольной).

    Приизучениибиоптатовоценивалисьтакиехарактеристики,как:степеньвыраженностивоспаленияиактивностьвоспалительногопроцесса(повыраженностиинфильтрациилимфоплазмоцитарнымиэлементамииполиморфноядернымилейкоцитами,наличиюлейкопедезаэпителияиочаговинтраэпителиальныхлимфоцитов,расширениюиполнокровиюсосудовсосочковсобственнойпластинкислизистойоболочки;типэпителия,представленноговмикропрепарате;наличиеметаплазииидисплазии;гиперплазиябазальныхклеток;склероз базальноймембраны;удлинениесосочков.

    Увсехвключенныхванализпациентовбыливыявленывоспалительныеизменениятойилиинойстепени:втолщеэпителияивсубэпителиальномслоеопределялисьочаговыеи/илидиффузныелимфоплазмоцитарныеинфильтраты,зачастуюспримесьюполиморфноядерныхлейкоцитов(нейтрофилов).Приактивномэзофагитеколичествонейтрофиловбылозначительным,приэтомчастьнейтрофиловобнаруживаласьвтолщеэпителиальногопластавнутриклеток(лейкопедез эпителия).

    Упациентовосновнойгруппыстепеньвоспаления,определяемаятяжестьюлимфоплазмоцитарнойинфильтрации,быласлабойу18,18%,умеренной–у27,27%,тяжелой–у54,54%,вконтрольнойгруппе–у35,0%,40,0%и25,0%,соответственно(p=0,165)(Рисунок23).

    60

    Доля пациентов,%

    50

    40 35

    30

    20

    10

    0

    18,18

    40

    27,27 25

    54,54

    Слабая Умеренная Тяжелая

    Контрольнаягруппа Основнаягруппа

    Рисунок23 -СтепеньвоспаленияупациентовосновнойиконтрольнойгруппАктивность воспаления, определяемая по степени нейтрофильной

    инфильтрации, быларезковыраженной(3степень)у5,0%больныхвконтрольнойгруппеиу27,27%-восновной,умеренной(2степень)-у 15,0%и54,54%пациентов,соответственноинезначительной(1степень)-у80,0%и18,18%,соответственно(Рисунок24).Различиямеждугруппамидостиглистатистическойдостоверности(p=0.0002).

    p=0,0001

    80 80 p=0,01

    Доля пациентов,%

    70

    60 54,54

    50

    40

    30

    27,27

    20 18,18 15

    10 5

    0

    1 2 3

    Контрольнаягруппа Основнаягруппа

    Рисунок24 -Активность воспалительногопроцессаупациентовосновнойиконтрольнойгрупп

    Очагиинтраэпителиальныхлимфоцитов,какодинизпризнаковактивноговоспаления,былиобнаруженыу10пациентов(50,0%),ответившихналечениеИПП,иу14(63,63%),рефрактерныхкантисекреторнойтерапии,p=0,53.Другойиндикаторвоспаления-лейкопедезэпителия,возникающий,когдалейкоциты(нейтрофилы)обнаруживаютсявтолщеэпителиальногопластавнутриклеток,-былвыявлену45,0%изконтрольнойгруппыиу54,54%-восновнойгруппе(p=0,75)(Рисунок25).

    А Б

    Рисунок25 -Признакиактивноговоспаления:

    АОчагиинтраэпиталиальныхлимфоцитов,окраскагематоксилиномиэозином,х400

    БОчаговыйлейкопедез эпителия,окраскагематоксилиномиэозином,х400

    Упациентовизосновнойгруппыдостоверночашедиагностировалосьполнокровиеирасширениесосудовсосочковсобственнойпластинкислизистой(Рисунок26)посравнениюсконтрольнойгруппой–у81,81%иу50%,соответственно(p=0,048),чтоещеразсвидетельствуетоболеевысокойактивностивоспалительногопроцессаименноупациентов,неответившихнатерапию.

    Рисунок26 -Полнокровиеирасширениесосудов сосочковсобственнойпластинкислизистой, окраскагематоксилиномиэозином,х400

    Такиеморфологическиепризнаки,какочаговаягиперплазиябазальныхклеток(у35,0%вконтрольнойгруппеиу50,0%-восновной),склерозбазальноймембраны(у25,0%иу40,9%,соответственно)иудлинениесосочковсобственнойпластинкислизистой(у20,0%иу27,27%,соответственно)встречалисьупациентовобеихгрупп(Рисунок27).Однакостатистическизначимыхразличийвыявленонебыло(p>0,05длявсехсравнений).

    Рисунок27 -Очаговаягиперплазиябазальныхклеток,окраскагематоксилиномиэозином,х400

    У12из20пациентовконтрольнойгруппы(60,0%)иу11из22основнойгруппы(50,0%)былавыявленацилиндрическаяметаплазияэпителияпищевода(p=0,55).Фокусыфовеолярнойгиперплазии(удлинениеямок,наличиевысоких,иногдаветвистыхваликов)встречалисьу50%больныхсцилиндрическойметаплазией(Рисунок28).

    А Б

    Рисунок28-Цилиндрическаяметаплазияэпителияпищевода:

    АЦилиндрическийэпителийжелудочноготипа,окраскагематоксилиномиэозином,х400

    БЦилиндрическийэпителийжелудочноготипасфокусамифовеолярнойгиперплазии,окраскагематоксилиномиэозином,х400

    Кишечнаяметаплазияимеламестоу4больных(18,18%)вконтрольнойгруппеиу5(25,0%)основнойгруппы,p=0,9(Рисунок29).Приэтому5больных

    (2изконтрольнойгруппыи3изосновной)одновременнообнаруживалисьпризнакикакжелудочной,так икишечнойметаплазии.

    А Б

    Рисунок29 -Неполнаятолстокишечнаяметаплазияэпителияпищевода:АНеполнаятолстокишечнаяметаплазия, окраскаальциановыйсиний+ШИК-реакция,х400

    БЦилиндрическийэпителийснеполнойтолстокишечнойметаплазией,окраскагематоксилиномиэозином,х400

    У3пациентов(13,63%)восновнойгруппеиниуодногоизконтрольнойбыладиагностированадисплазиянизкойстепени(p=0,01)(Рисунок30).

    Рисунок30-ДисплазиянизкойстепениупациентаспищеводомБаррета,окраскаальциановыйсиний+ШИК-реакция,х400

    Подводя итоги содержаниюподглавы можноотметить,что:

    • Упациентов,рефрактерныхктерапииИППпосравнениюсконтрольнойгруппой, достоверновышеактивность воспаления

    • Расширениеиполнокровиесосудовсосочковсобственнойпластинкислизистой,какмаркертекущеговоспаления,встречалисьдостоверночаще упациентов основнойгруппы

    • Кишечнаяметаплазияидисплазияэпителиядостоверночащеобнаруживалисьупациентов основнойгруппы.

    Клинический пример№1

    ПациентФ.,39лет,обратилсявУКБ№2КлиникипропедевтикивнутреннихболезнейПервогоМГМУимениИ.М.Сеченовасжалобаминасильнуюизжогу,беспокоящуюпрактическипослекаждогоприемапищииночью,отрыжкукислым,чувствогоречивортупоутрам.

    Изанамнезазаболеванияизвестно,чтовпервыепациентотметилпоявлениеизжогивдекабре2012года,котораявозникалаэпизодическипослеприемакислыхпродуктовикофе.Поэтомуповодупациентпринималантацидныепрепаратасположительнымэффектом.Однаковиюне2013годаонзаметилусилениеизжоги,котораясталабеспокоитьпослекаждогоприемапищи,атакжепоявлениеотрыжкикислым.ПрипроведенииЭГДС–выявленыединичныеэрозиивнижнейтретипищевода,недостаточностькардии,антральныйгастрит.НазначенатерапияИПП20мг1развденьна8недель.Нафонепроводимойтерапиисамочувствиепациентаулучшилось–уменьшилисьизжогаиотрыжкакислым.Вянваре2014годапациентвновьотметилпоявлениеизжоги,котораяносилаинтенсивныйхарактеривозникалапослекаждогоприемапищи,атакженочью–чтозаставляюпациентапросыпатьсяиприниматьантацидныепрепараты(2-3разавнеделю).Вфевралеквышеуказаннымжалобамприсоединилосьчувствогоречипоутрами,учитываявыраженностьжалобиотсутствиепродолжительногоэффектаотприемаантацидов,онобратилсязамедицинскойпомощью.

    Приобъективномобследовании:состояниеотносительноудовлетворительное.Кожныепокровыфизиологическойокраски.Влегкихдыханиевезикулярное, хриповневыслушивается.ЧДД 16вминуту.Тонысердцаясные,ритмичные.ЧСС=PS=80удароввминуту.АД120и70ммрт.ст.ЯзыкобложенжелтоватымналётомЖивотмягкий,безболезненный.Печеньукраяправойребернойдугипоправойсрединно-ключичнойлинии.Селезенканепальпируется.Симптомпоколачиванияотрицательныйсобеихсторон.Отековнет.

    ПриЭГДС:Пищеводпроходим,стенкиэластичные,слизистаягиперемированаиотёчнавнижнейтрети,тамжевиднымножественныеэрозии(Рисунок31).Кардиясмыкаетсянеполностью.Желудоксодержитмногожелчи.Слизистаяжелудкагиперемированавовсехотделах. Уголнеизменён. привратникпроходим.Луковица12-перстнойкишкисреднихразмеров,слизистаягиперемирована,постбульбарныйотделпроходим,областьБДСнеизменена.Заключение: недостаточность кардии. Эрозивный рефлюкс-эзофагит,гастродуоденит,выраженныйДГР.Быливзятыбиопсииизнижнейтретипищевода.

    Рисунок31-Слизистаяпищеводагиперемированаиотёчнавнижнейтрети,виднымножественныеэрозии

    Приморфологическомисследовании:Впрепаратетрифрагмента,представленныеучасткамимногослойногоплоскогоэпителиябезподлежащейткани.Водномизфрагментовучастокнекрозаэпителиясинфильтрациейполиморфноядернымилейкоцитами.Отмечаетсярасширениеиполнокровиесосудовсосочковсобственнойпластинкислизистойоболочки,очагиинтраэпителиальныхлимфоцитов (Рисунок32).

    Рисунок32 -Участокнекроза эпителиясинфильтрациейполиморфноядернымилейкоцитами,окраскагематоксилиномиэозином,х400

    Поданным24-часовойрН-метриипищеводарегистрируютсямногочисленныекислыерефлюксы(рНменее4)впищеводвдневноеиночноевремя,каксвязанныесприёмомпищи,такибезсвязисней,продолжительностьюдо7минут.ИндексDemeester47,43(норма<14,72).Индекссимптома(изжога)положительныйскислымирефлюксами.

    Поданным24-часовойимпедансометриипищеводазарегистрировано133кислыхрефлюксов,25слабокислыхи14слабощелочных.

    Поданным24-хчасовойрН-метриижелудка(тело,кардиальныйотдел)регистрируетсянормацидность.Косвенныепризнакинарушениямоторно-эвакуационнойфункциижелудка.ПризнакиДГРвночноевремя,приэтомв06:00регистрируетсяДГЭРсповышениемрНвпищеводедо8,2(Рисунок33).

    А Б

    Рисунок33–ФрагментыграфикарН-импедансометрии:

    АРегистрируетсябольшоеколичествокислыхрефлюксоввпищеводвдневноевремякаксвязанныхсприёмомпищи,так ибезсвязи сней

    БВночноевремярегистрируютсякислыерефлюксывпищеводсмаксимальнойпродолжительностьюдо7минут.В06:00отмеченвыраженныйДГЭРсповышениемрНвпищеводедо8.2

    Учитываярецидивированиеэрозивногоэзофагита(рефрактерноетечениеГЭРБ),наличиедиспепсическойжалобынагоречьпоутрамивизуализированныеДГЭР,атакжепризнакинарушениямоторно-эвакуационнойфункциижелудка,пациентуназначенакомплекснаятерапия:ИПП–рабепразол20мг1развденьипрепарата,нормализующийдвигательнуюактивностьверхнихотделовЖКТ–итопридагидрохлорид50мг3разавденьна8недель.НафонепроводимоголечениябольнойотметилкупированиевсехсимптомовиприконтрольнойЭГДС

    • эрозиислизистойпищеводазаэпителизировались.

    Клинический пример№2

    ПациентМ.,42лет,обратилсявУКБ№2КлиникипропедевтикивнутреннихболезнейПервогоМГМУимениИ.М.Сеченовасжалобаминаизжогу,беспокоящуюпослеприемапищииночью,кислыйпривкусвортупоутрам,кашель, осиплость голоса.

    Изанамнезазаболеванияизвестно,чтопациентсчитаетсебябольнымоколотрехлет(с2011года),когдавпервыеотметилэпизодическоепоявлениеизжоги.Поэтомуповодуоннеобследовалсяиникакоголечениянеполучал.С2012годабольнойотметил,чтоизжогасталавозникатьпослефизическихнагрузок,атакженочью.ПрипроведенииЭГДСвыявленкороткийсегментпищеводаБаррета,подтвержденныйприморфологическомисследовании.ПациентуназначенатерапияИПП(пантопразол20мг1развденьна8недель).Нафонепроводимоголечениясамочувствиесположительнойдинамикой.Однако,через3месяцапациентвновьотметилпоявлениеизжоги,атакжеприсоединениекислогопривкусаворту,принималпериодическипантопразол20мгсположительным,нократковременнымэффектом.С2013годапомимовышеперечисленныхсимптомовпациентасталибеспокоитьосиплостьголосаикашель,которыевозникаливосновномутромиспустя20-30минутпослеприемапищи,чтопослужилоповодомобращениявКлинику.

    Приобъективномобследовании:состояниеотносительноудовлетворительное.Кожныепокровыфизиологическойокраски.ИМТ=28,9кг/м2.Влегкихдыханиевезикулярное,хриповневыслушивается.ЧДД17вминуту.Тонысердцаясные, ритмичные.ЧСС=PS=80удароввминуту.АД120и70ммрт.ст.Языкобложенбелымналётом.Животмягкий,безболезненный.Печеньукраяправойребернойдугипоправойсрединно-ключичнойлинии.Селезенканепальпируется.Симптомпоколачиванияотрицательныйсобеихсторон.Отековнет.

    ПриЭГДС:Пищеводпроходим,стенкиэластичные,слизистаяумеренногиперемированаивнижнейтрети,тамжевиденучастокбархатистойслизистойкрасногоцветавысотойдо0,6см(Рисунок34).Кардиясмыкаетсянеполностью,виднагрыжеваяполость.Желудоксодержитнебольшоеколичествослизи.Слизистаяжелудкагиперемированавантральномотделе.Уголнеизменён.привратникпроходим.Луковица12-перстнойкишкисреднихразмеров,слизистаягиперемирована,постбульбарныйотделпроходим,областьБДСнеизменена.Заключение: недостаточностькардии,кардиальнаягрыжа.ПищеводБаррета–

    короткийсегмент,гастритсочаговойатрофией,бульбит.Быливзятыбиопсиидляморфологическогоисследования.

    Рисунок34 -Короткийсегмент пищеводаБаррета

    Приморфологическомисследовании:Впрепарате4фрагментаслизистойоболочки,покрытыецилиндрическимэпителиемжелудочноготипа.Водномизфрагментовфокусумереннойнеполнойтолстокишечнойметаплазии.Признакифовеолярнойгиперплазии,умеренныйлейкопедезэпителия.Всобственнойпластинкеслизистойоболочкивыраженнаяинфильтрациялимфоплазмоцитарнымиэлементамиспримесьюэозинофилов(Рисунок35).

    Рисунок35 -Фокусумереннойнеполнойтолстокишечнойметаплазии

    Поданным24-хчасовойрН-метриипищеводанауровне5смнадНПСрегистрируютсямногочисленныекислыепатологическиегастроэзофагеальныерефлюксы(рНменее4),преимущественносвязанныесприёмомпищи.Вовремя

    ночногосназафиксированпродолжительныйрефлюксиповторяющиесяре-рефлюксы,имеютсяпризнакизамедленияпищеводногоклиренсавгоризонтальномположении(Рисунок36).

    Поданнымимпедансометриирегистрируютсяпатологические,каккислые,такислабокислыерефлюксы.Изних20кислыхи16слабокислыхрефлюксовдостигаютуровня17смнадкраемНПС.

    Поданным24-хчасовойрН-метриижелудка(кардиальныйотдел)регистрируютсянормацидность,выраженныйДГРвкардиальномотделевутренниечасы.

    Рисунок36–Фрагмент графикарН-метрии

    Науровне5смнадНПСрегистрируютсямногочисленныекислыепатологическиегастроэзофагеальныерефлюксы(рНменее4),преимущественносвязанныесприёмомпищи.Вовремяночногосназафиксированпродолжительныйрефлюксиповторяющиесяре-рефлюксы

    УчитываяналичиеверифицированногодиагнозапищеводаБаррета,большоеколичествопатологическихкислыхрефлюксов(втомчислеиночных),внепищеводныепроявленияГЭРБ(осиплостьголосаикашель),пациентубылорекомендованоприменениеИПП(рабепразол20мг1развдень)втечение6месяцевспоследующейконсультациейдлярешениявопросаодальнейшейтактикеведения.

      1. Цитокиновыйпрофильупациентовсгастроэзофагеальной рефлюкснойболезнью

    Цитокиновыйпрофильбылпроанализировану45пациентовсГЭРБ:20сНЭРБ(11мужчини9женщин,среднийвозраст37,7±12,0лет),20сэрозивным

    эзофагитом(13мужчини7женщин,среднийвозраст38,3±12,5лет),и5спищеводомБаррета(5мужчин,среднийвозраст34,2±9,8).Контрольнуюгруппусоставляли10здоровыхдобровольцев,сопоставимыхпополуивозрасту,инеимеющихэндоскопическихиклиническихпризнаков ГЭРБ.

    Всегобылизученуровень7цитокинов:двухпротивовоспалительных-ИЛ-4иИЛ-10,трехпровоспалительных–ИЛ-8,ИФН-γиФНО-αидвухцитокинов,которыемогутпроявлять,какпротивовоспалительную,такипровоспалительнуюактивностьвзависимостиотусловий(бивалентных)-ИЛ-2иИЛ-6.

        1. УровеньциркулирующихцитокиновупациентовсразличнымиформамиГэрб

    ДанныеобуровняхсистемныхцитокиновупациентовсразличнымиформамиГЭРБпредставленывтаблице33(среднееарифметическое±среднееквадратическоеотклонение).

    Таблица33-Уровень циркулирующихцитокиновупациентовсНЭРБ,эрозивно-язвеннымэзофагитомипищеводомБаррета

    Цитокин

    НЭРБ

    Эрозивно-

    язвенныйэзофагит

    Пищевод

    Баррета

    Здоровые

    добровольцы

    ИЛ-2,пг/мл

    6,13±0,72

    9,18±1,33

    12,89±1,76

    5,39±1,19

    ИЛ-4,пг/мл

    4,48±0,39

    7,71±3,16

    16,29±1,44

    2,52±0,32

    ИЛ-6,пг/мл

    4,42±0,84

    5,04±0,77

    5,42±0,38

    7,44±0,70

    ИЛ-8,пг/мл

    7,58±0,36

    18,10±0,97

    3,62±0,37

    2,49±0,31

    ИЛ-10,пг/мл

    3,62±0,37

    5,88±0,84

    8,90±0,79

    1,99±0,24

    ИФН-γ,пг/мл

    34,17±28,32

    76,12±81,83

    13,77±12,23

    24,81±10,88

    ФНО-α,пг/мл

    8,11±0,39

    16,38±1,29

    7,20±0,30

    2,06±0,28

    УровеньцитокинаИЛ-2былдостоверновышеупациентовспищеводомБарретапосравнениюсбольнымисНЭРБ(p=0,003),эрозивно-язвеннымэзофагитом(p=0,016)иконтрольнойгруппой(p=0,0007)(Рисунок37).ИЛ-2представляетсобойбивалентныйцитокин,которыйспособенпроявлятькакпротиво-такипровоспалительнуюактивность.ВданномисследованииИЛ-2проявилсвоипротивовоспалительныесвойстваиважноотметить,чтоегоуровеньположительнокоррелировалсуровнемдвухдругихTh2-цитокинов-ИЛ-4(τ=0,81)иИЛ-10(τ=0,72).ПомимоэтогобылавыявленаумереннаякорреляциямеждуИЛ-6иобщимколичествомслабощелочныхрефлюксов(τ=0,46)иэкспозициейслабощелочногоболюса(τ=0,47).

    Рисунок37 -Уровень ИЛ-2упациентовсразличнымиформамиГЭРБУровеньпротивовоспалительногоцитокинаИЛ-4былдостоверновышеу

    пациентовспищеводомБарретапосравнениюсконтрольнойгруппой(p=0,0005),посравнениюспациентамисНЭРБ(p=0,001)иэрозивно-язвеннымэзофагитом(p<0,0001)(Рисунок38).

    Необходимоотметить,чтокорреляционныйанализвыявилумереннуюположительнуюкорреляцию(τ=0,48)междууровнемИЛ-4иобщимколичествомслабощелочныхрефлюксовиэкспозициейслабощелочногоболюса(τ=0,50)

    (Рисунок39),особенноэтоинтересновконтекстетого,чтоупациентовсПБдостоверночащепосравнениюспациентамисНЭРБиэрозивно-язвеннымэзофагитомдиагностировалисьСЩР(p=0.01).

    ***р<0,0001

    Рисунок38 -УровеньИЛ-4упациентовсразличнымиформамиГЭРБ

    А Б

    Рисунок39-КорреляциимеждууровнемИЛ-4иобщимколичествомслабощелочныхрефлюксов(А)иэкспозициейслабощелочногоболюса(Б)

    ИЛ-6нарядусИЛ-2являетсябивалентнымцитокином,однако,вотличиеотИЛ-2,которыйпроявилпротивовоспалительнуюактивность,уровеньданногоцитокинбылдостоверновышеупациентовконтрольнойгруппыпосравнениюсгруппойбольныхсПБ(p=0,0004),сэрозивно-язвеннымипоражениямипищевода

    (p<0,0001) и пациентами с неэрозивной рефлюксной болезнью (p<0,0001)(Рисунок40).

    Рисунок40 -УровеньИЛ-6упациентовсразличнымиформамиГЭРБ

    УровеньодногоизосновныхпровоспалительныхцитокиновИЛ-8былдостоверновышеубольныхсэрозивно-язвеннымэзофагитомпосравнениюспациентамисНЭРБ(p<0,0001),пищеводомБаррета(p<0,0001)иконтрольнойгруппой(p<0,0001)(Рисунок41).

    Былавыявленасильнаякорреляция(τ=0,76)междууровнемИЛ-8иобщимчисломкислыхрефлюксовиумереннаякорреляциямеждуИЛ-8иэкспозициейкислогоболюса(τ=0,42)(Рисунок42),чтоприобретаетбольшойсмыслсучетомтого,чтоупациентовсэрозивно-язвеннымэзофагитомчислокислыхрефлюксовдостоверновыше(p<0,0001)посравнениюсдругимигруппами.

    ***р<0,0001

    Рисунок41 -УровеньИЛ-8упациентовсразличнымиформамиГЭРБ

    А Б

    Рисунок42-КорреляциимеждууровнемИЛ-8иобщимколичествомкислыхрефлюксов (А)иэкспозициейкислогоболюса(Б)

    Анализпоказал,чтоуровеньпротивовоспалительногоцитокинаИЛ-10достоверновышевгруппепациентовспищеводомБарретапосравнениюсгруппойконтроля(p=0,0005),НЭРБ(p<0,0001)иэрозивно-язвеннымэзофагитом(p=0,015)(Рисунок43).

    Корреляционныйанализвыявилкорреляцию(τ=0.50)междууровнемИЛ-10иобщимчисломслабощелочныхрефлюксовиэкспозициейслабощелочногоболюса(τ=0.51),что,какивслучаесИЛ-4,подтверждаетвзаимосвязьмеждупищеводомБаррета,преобладаниемунихслабощелочныхрефлюксовиTh2иммуннымответом.Такаяпрямаясвязьподтверждаетсяивыявленнойсильнойкорреляциеймеждууровнемдвухосновныхпротивовоспалительныхциткинов–ИЛ-4иИЛ-10(τ=0,85)(Рисунок44).

    ***р<0,0001

    **р<0,001

    Рисунок43 -Уровень ИЛ-10упациентовсразличнымиформамиГЭРБ

    А Б

    В

    Рисунок44 -КорреляциимеждууровнемИЛ-10иобщимколичеством

    слабощелочныхрефлюксов(А),экспозициейслабощелочногоболюса(Б) иИЛ-4(В)

    УровеньИФН-γбылдостоверновышеупациентовсэрозивно-язвеннымэзофагитомпосравнениюсбольнымиспищеводомБаррета(p=0,03)иконтрольнойгруппой(p=0,046)(Рисунок45).

    *р<0,01

    Рисунок45 -Уровень ИФН-γупациентовсразличнымиформамиГЭРБ

    УровеньпровоспалительногоцитокинаФНО-α,какпоказаланализ,былдостоверновышеупациентовсэрозивно-язвеннымипоражениямипищеводапосравнениюсконтрольнойгруппой(p<0,0001),больнымисНЭРБ(p<0,0001)итеми,ктоимелпищеводБаррета(p<0,0001)(Рисунок46).

    Корреляционныйанализвыявилположительнуюкорреляцию(τ=0,69)междууровнемФНО-αиобщимчисломкислыхрефлюксовиэкспозициейкислогоболюса(τ=0,48),которые,какужеотмечалосьранее,достоверновышеупациентовсэрозивно-язвеннымэзофагитом.А,учитываятотфакт,чтоуровеньФНО-αиИЛ-8коррелируютмеждусобой(τ=0,88),наглядноподтверждаетсяположительнаясвязьмеждупреобладаниемпровоспалительногоответауданныхпациентовиповышениемчислакислых рефлюксов (Рисунок47).

    ***р<0,0001

    Рисунок46-УровеньФНО-αупациентовсразличнымиформамиГЭРБ

    А Б

    В

    Рисунок47 -КорреляциимеждууровнемФНО-αиобщимколичествомкислыхрефлюксов (А), экспозициейкислогоболюса(Б) иИЛ-8(В)

        1. Уровеньциркулирующихцитокиновупациентов основнойиконтрольной групп

    Данные об уровнях системных цитокинов у пациентов основной иконтрольнойгрупппредставленывтаблице34.

    Таблица34-Уровень циркулирующихцитокиновупациентоврефрактерныхинерефрактерныхклечениюИПП

    Цитокин

    Рефрактерные

    пациенты

    Нерефрактерные

    пациенты

    Здоровые

    добровольцы

    ИЛ-2,пг/мл

    8,68±2,12

    7,23±2,75

    5,39±1,19

    ИЛ-4,пг/мл

    7,49±3,88

    6,41±4,49

    2,52±0,32

    ИЛ-6,пг/мл

    4,91±0,80

    4,59±0,89

    7,44±0,70

    ИЛ-8,пг/мл

    14,62±5,46

    6,187±1,60

    2,49±0,31

    ИЛ-10,пг/мл

    5,50±1,32

    4,50±2,19

    1,99±0,24

    ИФН-γ,пг/мл

    73,78±59,66

    31,60±26,43

    24,81±10,88

    ФНО-α,пг/мл

    13,69±4,25

    8,00±0,52

    2,06±0,28

    УровеньсистемногоИЛ-2,ИЛ-4иИЛ-10неразличалсядостоверноупациентовосновнойиконтрольнойгрупп(p>0,05длявсехсравнений).Этотрезультатможносчитатьпредсказуемым,таккакуровеньвышеперечисленныхцитокинов,обладающихпротивовоспалительнойактивностью,былзначительновышеупациентовспищеводомБаррета.Атаккаквосновнойиконтрольнойгруппах,доляпациентовсПБбыларавной,тоистатистическизначимыхразличийполученонебыло(Рисунок48).

    А Б

    В

    Рисунок48–ПоказателиИЛ-2,ИЛ-4иИЛ-10упациентов основнойиконтрольнойгрупп:

    АУровеньИЛ-2упациентовосновнойиконтрольнойгруппБУровень ИЛ-4упациентов основнойиконтрольнойгруппВУровеньИЛ-10упациентовосновнойиконтрольнойгрупп

    УровеньсистемногоцитокинаИЛ-6былдостоверновышеуздоровыхдобровольцевпосравнениюспациентами,ответившимиилинеответившиминатерапиюИПП.Статистическизначимыхразличиймеждуосновнойиконтрольнойгруппойполученонебыло(p=0,291)(Рисунок49).

    Рисунок49-Уровень ИЛ-6упациентов основнойиконтрольнойгрупп

    АнализпоказателейпровоспалительныхцитокиновИЛ-8,ИФН-γиФНО-αпоказал,чтоихуровеньдостоверновышеубольных,рефрактерныхклечениюИПП,посравнениюсответившиминаантисекреторнуютерапию(p<0,0001дляИЛ-8иФНО-αиp=0,49дляИФН-γ)(Рисунок50).

    А Б В

    ***р<0,0001 **р<0,001 *р<0,01

    Рисунок50 - ПоказателиИЛ-8,ИФН-γиФНО-αупациентов основнойиконтрольнойгрупп:

    АУровень ИЛ-8упациентов основнойиконтрольнойгрупп

    БУровеньИФН-γупациентовосновнойиконтрольнойгруппВУровеньФНО-αупациентовосновнойиконтрольнойгрупп

    Входепроводимогоанализабылоустановлено,чтосповышениемуровняИЛ-8пропорциональновозрастаетчастотарецидивированияэрозивногоэзофагитавтечениедвухлет,несмотрянапроводимуютерапию(p<0,001)(Рисунок51).ТакприконцентрацииИЛ-8от5до10пг/мл-рецидивпроисходилв10-40%случаев,тогдакакприувеличенииуровняот15до20пг/мл–достигал80%

    25

    ИЛ-8,пг/мл

    20

    15

    10

    5

    0

    0 20 40 60 80 100

    Частотарецидива,%

    Рисунок51 -Частота рецидивированияэрозивногоэзофагитавзависимостиотуровняИЛ-8

    Подводя итоги содержаниюподглавы можноотметить,что:

      • Упациентовсэрозивно-язвеннымипоражениямипищеводапосравнениюспациентамиспищеводомБарретаиНЭРБпреобладаетпродукцияпровоспалительныхцитокинов(ИЛ-8,ИФН-γиФНО-α)

      • УровеньФНО-αивособенностиИЛ-8коррелируютсобщимколичествомкислыхрефлюксовиэкспозициейкислогоболюса

      • УпациентовспищеводомБарретапосравнениюсбольнымисНЭРБиэрозивно-язвеннымэзофагитомпреобладаетпродукцияантивоспалительныхцитокинов (ИЛ-4иИЛ-10)

      • УровеньИЛ-4иИЛ-10коррелируетсобщимчисломслабощелочныхрефлюксовиэкспозициейслабощелочногоболюса

      • Упациентов,рефрактерныхклечениюИПП,достоверновышеэкспрессияпровоспалительныхцитокиновИЛ-8, ИФН-γиФНО-α

    • ВысокийуровеньИЛ-8достоверноассоциировансчастотойрецидивированияэрозивногоэзофагитавтечение2лет,несмотрянапроводимую терапию.

    Глава4обсуждение полученных результатов

    Результатыбольшогочислаисследованийсвидетельствуютотом,чтораспространённостьгастроэзофагеальнойрефлюкснойболезнинеуклоннорастетстечениемвремени[2,13,14,17,19,52,69,72,76,106,114,115].

    Пропорциональносэтим,увеличиваетсяиколичествопациентов,рефрактерныхкпроводимойтерапииингибиторамипротоннойпомпы–препаратам,составляющимосновулеченияГЭРБкаккислотозависимогозаболевания[34,41].ИменнопроблемарефрактерноготеченияГЭРБявляетсяоднойизсоциальнозначимыхвсовременномздравоохранении.Связаноэтоснесколькимиаспектами:во-первых,уэтойгруппыпациентовнепроисходитуменьшениясимптомов,а,значит,сильнонарушаетсякачествожизнииснижаетсястепеньработоспособности,аво-вторых,наблюдаетсяпрогрессированиезаболеваниясрецидивированиемэрозивно-язвенныхпораженийслизистой,развитиемпептическихстриктур,пищеводаБарретаиаденокарциномыпищевода[4,18,z19].ВышеперечисленныесостояниятребуютболеезначимыхматериальныхзатратпосравнениюслечениемобычнойГЭРБ.Поэтомуизучениеособенностейбольных,неотвечающихнастандартнуютерапиюИПП,имеетбольшоепрактическоезначение.

    ВнастоящемисследованиимыкомплексноподошликоценкепациентовсГЭРБ,рефрактернойкпроводимойтерапииипровелисравнительныйанализмеждунимиигруппойбольных,ответившихналечение,сучетомклинических,функциональных, эндоскопическихиморфологическихпоказателей.

    Ванализбыло включено70пациентов,изних35–рефрактерныхкИППи35

    –ответившихнатерапию.Группыбольныхбылиоднородныповозрасту(p=0.93)иполу(p=0,80).Надозаметить,чтоводномисследованиибылопоказано,чтоженскийполявляетсяпредикторомрефрактерноготечениязаболевания[98],ноне внашейработы,ни вдругих,подтверждения данномуфактуполученонебыло.

    Интересноотметить,чтоИМТбылдостоверновышевгрупперефрактерныхбольных-25,61±3,87посравнениюс23,72±3,44вгруппеконтроля(p=0,03)и

    избыточнаямассателаи/илиожирениебыливыявленыу62%пациентовосновнойгруппыпосравнениюс34%вконтрольной(p=0,03).Этиданныесопоставимысрезультатамибольшегочислапроводимыхранееработ[52,125],хотяестьиединичныеисследования,вдвухизкоторыхИМТ<23кг/м2[95]и≤25кг/м2вдругом[77],ассоциированснеответомнатерапиюИППупациентовсГЭРБ.Нотакиезаключенияврядлиможносчитатьправомерными,таккак

    избыточнаямассатела/ожирениевносятбольшойвкладвпатогенезГЭРБимогутпредопределятьеерефрактерноетечение.УтакихбольныхчащедиагностируютГПОД,отмечаетсяповышениеинтрагастральногодавленияиснижениетонусаНПС,увеличениеколичестваПРНПС,нарушениемоторикивпищеводе,удлинениевремениэкспозициикислоты,увеличениеколичествакислыхрефлюксовиповышениеиндексаDeMeester[52,119,125].ПоэтомуснижениевесарекомендованоРоссийскойГастроэнтерологическойАссоциациейиАмериканскойГастроэнтерологическойАссоциациейлицамсизбыточноймассойтелакакоднаизэффективныхмерупациентовсГЭРБ.

    Клиническуюкартинуупациентовмыоценивалипорезультатамзаполняемойимианкеты(Приложение1),чтопозволилоразделитьжалобына:пищеводные(изжога,регургитация,отрыжка,дисфагия,одинофагия),внепищеводные(бользагрудиной,осиплостьголоса,одышка,кашель)идиспепсические(боливразличныхотделахживота,горечьворту,тошнота),атакжевыявитьсопутствующиезаболевания, особенностипитанияиобразажизнипациентов.

    Изжогаявляласьсамымчастовстречающимсясимптомомиимеламестоу100%пациентов,какосновной,такиконтрольнойгруппы.Приэтомеечастотадостоверноразличаласьмеждугруппами(p<0,0001)–такчастаяизжога(4-7развнеделю)былау48%пациентов,неответившихнатерапиюИПП,итолькоу14%группыконтроля,втовремякакизжога1развнеделюбеспокоилатолько5%больныхосновнойгруппыпосравнениюс54%контрольной.ЧастаяизжогабылаассоциированасрефрактернымтечениемГЭРБвисследованииT.Furutaисоавт.[63].Такаяхарактеристикаизжоги,какинтенсивность,такжеразличаласьупациентов,ответившихилинетнаантисекреторнуютерапию.Онаносила

    интенсивныйхарактеру62% увосновнойгруппеи у8%-вконтрольной,слабаяжеизжогавстречаласьдостовернорежеурефрактерныхбольных–2%посравнениюс34% (p<0,0001).

    Оченьважнопомимоинтенсивностиичастоты,оценитьвремявозникновениясимптомов.Внашейработебылопродемонстрировано,чтопациентыосновнойиконтрольнойгруппвпрактическиодинаковомпроцентеслучаевотмечалиизжогуприприемегоризонтальногоположения(вдневноевремя),принаклонахтуловищавнизивперед,прифизическихнагрузках,утром/натощак(p>0,05длявсехсравнений).Втожевремявгруппебольных,рефрактерныхктерапииИПП,большеполовиныпроцентов(54%)отмечалиночнуюизжогупосравнениюс20%изгруппыконтроля(p=0,005).Ночнымсимптомамзаболеванияследуетпридаватьбольшоезначение,таккаконисильнонарушаюткачествожизнипациентов(вчастности,нарушаютсон:54%изосновнойгруппыночнаяизжогамешалавыспатьсяхотябыодинразвнеделю,тогдакаквконтрольной–только17%).Опасностькроетсяивтом,чтоночныерефлюксыявляютсяболее«агрессивными»посравнениюсдневными,таккаквэтотпериодсутокзначительноуменьшеначастотаглотательныхдвиженийисекрецияслюны,происходитфизиологическоеснижениетонусаНПС[27,53].Этимиобъясняетсятотфакт,чтоубольныхсночнымирефлюксамирезкоповышенрискразвитияаденокарциномыпищевода,вособенностиу тех,ктоотмечаетналичиеночныхсимптомов ГЭРБнапротяжении≥5лет[87].

    Пациентыосновнойгруппыотмечалиизжогучащеипослееды(77%посравнениюс48%,p=0,025),однаковданномслучаеоднозначныйвыводсделатьнельзя.Деловтом,чтоонидостоверночащеупотреблялигазированныенапитки(р=0,04),томаты(р=0,03),цитрусовые(р=0,04)ишоколад(р=0,008)посравнениюснерефрактернымипациентами(какизвестночастьизперечисленныхпродуктовможетснижатьтонусНПСистимулироватьпродукциюсолянойкислоты).ПомимоэтоговгруппенеответившихнатерапиюИПП,82%стойилиинойпериодичностьюупотреблялипищуменее,чемза2часадосна,посравнениюс45%изгруппыконтроля(p=0,001).Этообстоятельствоможетвлиятьина

    развитиеночныхсимптомов,повышаяколичествоночныхрефлюксов.Именнопоэтомумодификацияобразажизни,включающаяотказотвышеперечисленныхпродуктов,иотказотприемапищиза2часадосна,могутспособствоватьулучшению ответапациентовнатерапию.

    РезультатынедавнопроведенногоисследованияАмериканскойГастроэнтерологическойАссоциации,включавшемболее1000пациентовсГЭРБ,показали,чтополовинарефрактерныхбольныхпринималадополнительнокИППдругиепрепараты(47%отдавалипредпочтениеантацидам)[45].Внашейработе91%больныхвосновнойгруппеитольколишь28%вконтрольнойимелинеобходимостьвдополнительномприемелекарственныхпрепаратов(p<0,0001).Изнихпримерно80%отдавалопредпочтениеантацидам/альгинатам.

    ПациентысГЭРБоченьчастонаравнесизжогойотмечаютрегургитациюкислымиотрыжкукислым.Анализрезультатовпоказал,чтопоэтимхарактеристикамтакжевозможнопредопределитьответитпациентнатерапиюИППилинет.74%пациентовизосновнойгруппыотмечалирегургитациюкислым2-7развнеделю,тогдакаквконтрольнойгруппетолько25%(р<0,0001).Отрыжкакислымвстречаласьуменьшегочислапациентовобеихгрупп,ноееотсутствие(68%вконтрольнойи20%восновнойгруппе)былоассоциированосответомнаантисекреторную терапию (p<0,0001).

    ПрипроведенииисследованиябылиоченьподробнопроанализированывнепищеводныежалобыубольныхсГЭРБ.СогласноМонреальскомусоглашениюихможноразделитьнакардиологические,респираторныеиоториноларингологические.

    Бользагрудинойдостоверночащевстречалась(p<0,0001)упациентовосновнойгруппыпосравнениюсконтрольной–ееотмечаликакминимум1развнеделю74%рефрактерныхбольныхи37%ответившихнатерапию.Такаяеехарактеристика,какинтенсивность,такжепозволилавыявитьразличиямеждугруппами–интенсивнойонабылау17%и5%,соответственно,умеренной–у40%и 17%больных основнойиконтрольнойгрупп(p<0,0001).

    Какивотношенииизжоги,важнооценитьвремявозникновенияболивгруднойклеткеиналичиепровоцирующихфакторов.Убольшинствапациентовосновнойгруппыбользагрудинойвозникалапослеприемапищи(31%),вконтрольнойжегруппеедапровоцировалавозникновениеретростернальнойболитолькоу11%(p=0,003).Такжекакиизжога,бользагрудинойурефрактерныхбольныхвозникаладостоверночащеночью,чемвгруппеконтроля(p=0,008)–у20%иу5%,соответственно.Этиданныеещеразподтверждают,чтоночныерефлюксыявляютсяболее«агрессивными»,чемдневныеивозможно,пациентам,отмечающимночныесимптомыГЭРБнеобходимодополнительноприниматьпрепаратыввечернеевремя.

    Необходимоотметить,чтодискинезияжелчевыводящихпутейвстречаласьдостоверночащеупациентов,рефрактерныхклечениюИПП(p=0,02),чтоможетобъяснятьсятемфактом,чтонарушениемоторикижелчевыводящихпутейижелчногопузыря,приводящеекнеравномерному,апоройиизбыточномупоступлениюжелчив12-типерстнуюкишку,способствуетразвитиюДГЭР,которыйневозможнополностьюустранитьспомощьюантисекреторныхпрепаратов.Подтверждениемэтомуслужатнесколькофактов,во-первых,косвенныепризнакиДГРподаннымэндоскопическогоисследованиябыливыявленыу71%пациентовизосновнойгруппыпосравнениюс42%изконтрольной,p=0,013.Во-вторых,диспепсическиежалобы–отрыжкагорькимичувствогоречипоутрамивтечениедня–достоверночашевстречалисьупациентов,рефрактерныхкпроводимойтерапии(p=0,038иp=0,0005,соответственно).

    Статистическийанализпоказал,чтоупациентовосновнойгруппыдостоверночащевстречаетсякашель,осиплостьголоса,покашливание(p<0,0001).Учитываятотфакт, чторазличиевналичиисамихзаболеванийдыхательнойсистемынедостиглостатистическойзначимостимеждугруппами(p=0,22),можнопредположить,чтовышеуказанныесимптомыобусловленыпатологическимпопаданиемсодержанияжелудкаи12-типерстнойкишкивдыхательныепути.

    ОтдельноговниманиязаслуживаетоценкафункциональныхпоказателейупациентовсГЭРБ,котораябылапроведенавнастоявшемисследовании.Всемвключеннымванализпациентамвыполнялась24-часоваярН-импедансометрияпищеводасиспользованиемимпедансоацидомонитора«Гастроскан-ИАМ».Этотметодобследованияпозволяетидентифицироватьнетолькокислые,нослабокислыеислабощелочныерефлюксы,чтодаетемуцелыйрядпреимуществпосравнениюсобычнойрН-метрией[10, 32, 37, 80].

    Входеработыанализировалисьследующиепоказатели:объемныйихимическийклиренсапищевода,количественноераспределениерефлюксовпоуровнюкислотностина5и15смвышеНПС,количественноераспределениерефлюксовпосоставуна5и15смвышеНПС,общеевремяэкспозицииболюсанауровне5и15смвышеНПС,24-часоваяэкспозицияразличныхтиповболюса,индекссимптомаивероятностьассоциациисимптомасразличнымитипамирефлюксов.

    Нанастоящиймоментужепроведенобольшоечислоисследований,вкоторыхоценивалисьрН-импедансометрическиепоказателиупациентовсГЭРБ,такиекакклиренсиэкспозициякислоты,числопроксимальныхрефлюксов(на5смвышеуровняНПС),индекссимптомаивероятностьассоциациисимптомасразличнымитипамирефлюксов[58,59,60,81].Приэтомпрактическиотсутствуютисследования,вкоторыхоцениваютсячислопроксимальных(высоких)рефлюксов,клиренсболюса,24-часоваяэкспозицияразличныхтиповболюса.

    УбольшинствапациентовсГЭРБимеетместонарушениедвигательнойактивностипищевода,вплотьдоразвитияфеноменанеэффективноймоторики[23].Послепопаданиявпищеводпатологическогосодержимогоондолженосвободитьсяотнегозасчетпервичнойивторичнойперистальтики.Время,затрачиваемоенаэтодействие,характеризуетобъемныйклиренс.Анализ показал,чтообъёмныйклиренсбылзамедленупациентовосновнойгруппыкаквположениистоя,такилежа,ностатистическойзначимостидостигтолькопоказательклиренсаболюсавгоризонтальномположении(p=0,009).

    Дляосуществленияхимическогоклиренсапомимопервичнойивторичнойперистальтикипищеводатребуетсядополнительнаянейтрализациясолянойкислотыбикарбонатамислюны.Упациентовосновнойгруппыхимическийклиренсосуществлялсядостоверномедленнее,чемвконтрольной,внезависимостиотположениятела(p<0,0001).Такимобразом,именновночноевремяслизистаяпищеводапациентоврефрактернойгруппыболеевсегоуязвима(нарушениеперистальтическойактивностиифизиологическоеснижениесекрециислюны),чтоприводиткпоявлениюночныхсимптомов,нарушениюснаиснижению качестважизни.

    Входенашейработыбылипроанализированыраспределениерефлюксовкакпокислотности,такипосоставу.Этоважнобылосделать,учитываярезультатыпроведенныхранееисследований,которыепродемонстрировали,чточислослабокислыхрефлюксовисмешанныхрефлюксоввышеупациентовснедостаточнымответомнаИПП[106,107].

    Анализпоказал,чтоупациентовосновнойгруппыдостоверновышечислокислыхислабокислыхрефлюксоввнезависимостиотположениятела,какна5смвышеНПС(p<0,05длявсехсравнений),такина15смвышеНПС(«высокие»рефлюксы)-p<0,05длявсехсравнений.Надосказать,чтовлитературныхисточникахнамибыланайденатолькооднаработа,вкоторойговорилосьоповышениичислапроксимальныхрефлюксов,какофакторе,ассоциированномсрефрактернымтечениемГЭРБ[107].Мысчитаем,чторасстояниеотНПС,которогодостигаютпатологическиерефлюксы,имеетбольшоедиагностическоезначение.Ведьчемвышеуровень,накоторыйпатологическоесодержимоежелудкаилидвенадцатиперстнойкишкизабрасываетсявпищевод,темвероятнееразвитиеаспирациидыхательныхпутейикакследствиеповреждениеслизистойглотки,гортаниибронхов.Какужебылоотмеченоранее,упациентовосновнойгруппыдостоверночащевстречалиськашель,осиплостьголоса,покашливаниеиодышкасзатрудненнымвыдохом,иу72%этихбольныхбыливыявлены

    «высокие» рефлюксы, преимущественнокислые.

    Методимпедансометриипозволяетразделитьрефлюксынетолькопокислотности,ноипосоставу–жидкие,газовыеилисмешанные.Вгрупперефрактерныхбольныхдостоверновышебылочислосмешанныхижидкихрефлюксов регистрируемыхна5и15смвышеНПС(p<0,05длявсехсравнений).

    Существуютданные,свидетельствующиеоповышениичислагазовыхрефлюксовупациентовс ГЭРБпосравнениюсоздоровымидобровольцами[109].Однако,внашейработечислоэпизодовгазовыхрефлюксовнеразличалосьнетолькомеждуосновнойиконтрольнойгруппами,ноиприсравнениипоказателейпациентов,рефрактерныхклечениюИПП,издоровыхдобровольцев(p>0.05).Важноотметить,чточастотаотрыжкивоздухом,какклиническогоэквивалентагазовыхрефлюксов,такжебылаодинаковойупациентовосновнойиконтрольнойгрупп(p=0,063),чтоещеразисключаетрольгазовыхрефлюксоввформированиинедостаточногоответанатерапиюИПП.

    ПрименениерН-импедансометриипозволяетотдельнопроанализироватьэкспозицию(времянахождениявпищеводе)кислого,слабокислогоислабощелочногоболюсов.Упациентов, рефрактерныхктерапииИППотмечалосьдостоверноеповышение24-часовойэкспозициикислого(p≤0,033)ислабокислогоболюсов(p≤0,019)посравнениюсответившиминалечение.Такимобразом,восновнойгруппепациентовбылиповышеныкакколичествоКРиСРК,такиувеличеновремянахожденияобоихтиповболюсавпищеводе,чтоможетоказыватьповреждающеедействиенаслизистую пищеводавсовокупностистакимифакторами,какзамедлениеобъемногоихимическогоклиренса.

    ПрипроведениирН-импедансометрииупациентовоченьважнооценитьассоциациюсимптомовсрефлюксами,темболее,чторезультатынекоторыхранеевыполненныхработсвидетельствуютоположительнойассоциацииосновныхсимптомов,какскислыми,такинекислымирефлюксами[81,103].Восновнойгруппеположительныйиндекссимптома(изжога)скислымирефлюксамибылвыявлену28%,вконтрольной–у22%,положительнаяSAPу31%и22%,соответственно,ностатистическойзначимостионинедостигли(p=0,82).ВотношениижеСКРбылиполученыоченьинтересныеданные-

    положительныйSIвыявлену42%восновнойгруппеитолькоу14%пациентовконтрольнойгруппы,положительнаяSAPу40%и14%,соответственно,p=0,01.Такимобразом,тольколишьпроведениерН-импедансометриипозволяетвыявитьслабокислыерефлюксы,которыеиграютбольшуюрольвразвитиирефрактернойформыГЭРБ.

    Внастоявшеевремяактивнообсуждаетсявопросотом,какиежепациенты

    –сэрозивнымэзофагитомилиНЭРБ–лучшеотвечаютнаантисекреторнуютерапию.Результатыбольшинстваработсвидетельствуютотом,чтоименнопациентыснеэрозивнойрефлюкснойболезньюв36-70%случаевнеотвечаютнаИПП[44,124].Норезультатыкрупногомета-анализа,выполненного2010году,говорят,чтополноекупированиесимптомовпослекурсаИПП-терапиинаблюдаетсяуодинаковогопроцентабольныхсНЭРБиэрозивнымэзофагитом[122].ВисследованиижеR.Dickmanисоавт.наличиеэрозивногоэзофагитаявлялосьоднимизпредикторовсохранениясимптомовГЭРБ[47].Внастоящейработевгрупперефрактерныхбольных31%имелиНЭРБ,55%–эрозивно-язвенныйэзофагити14%–пищеводБаррета,вконтрольнойгруппеэтицифрысоставили72%,14%и14%,соответственно.ПриэтомразличиямеждуколичествомпациентовсНЭРБиэрозивно-язвеннымэзофагитомвосновнойиконтрольнойгруппахдостиглистатистическойзначимости(р<0,0001).Этимобъясняетсяитотфакт,чтоу72%пациентов, ответившихнатерапиюИПП,быластепеньизмененияслизистойоболочкипищеводапошкалеSavary-Miller0,втовремякаквосновнойгруппечащедиагностироваласьстепеньIIиIV-e28%и20%,соответственно.Такимобразом,наширезультатыпротивостоятбольшинствуранеепроводимыхработ,ноотэтогонетеряютсвоюактуальность.

    ОченьмалоисследованийпосвященосравнениюгистологическойкартиныубольныхсрефрактернойформойГЭРБиответившихнатерапиюИПП.Внашейработеприморфологическомисследованиибиоптатов,взятыхизпищевода,оценивалисьтакиехарактеристикикак:степеньвыраженностивоспаленияиактивностьвоспалительногопроцесса,типэпителия,представленногов

    микропрепарате; наличие метаплазии и дисплазии; гиперплазия базальныхклеток,склероз базальноймембраны;удлинениесосочков.

    Послепроведенногоанализаданных,оказалось,чтоувсехвключенныхванализпациентовбыливыявленытойилиинойстепенивоспалительныеизменения(яркоеподтверждениетому,чтоубольныхсНЭРБприотсутствииэндоскопическихизменений,выявляютсягистологическиепризнакивоспаления).Приэтомактивностьвоспаления,определяемаяпостепенинейтрофильнойинфильтрации,быладостоверновышеупациентовосновнойгруппыпосравнениюсконтрольной(p=0.0002).Убольшегочислабольных,ответившихнатерапию(80%),быластепеньактивность1,тогдакак2и3степеньпреобладалиупациентовосновнойгруппы–у54%и27%,соответственно.Вподтверждениеболееактивнотекущеговоспаленияименноурефрактерныхбольных,говоритивыявленноеполнокровиеирасширениесосудовсосочковсобственнойпластинкислизистойу81%изнихпосравнениюс50%пациентовгруппыконтроля(p=0,048),.Мыобъясняемтакиерезультатытемфактом,чтовгрупперефрактерныхбольныхпреобладалиэрозивно-язвенныепораженияслизистойпищевода,а,какизвестно,активностьвоспаленияутакихбольныхзначительнопревосходит таковуюулицсНЭРБ.

    Прианализетипаэпителиябылопродемонстрировано,чтокишечнаяметаплазиявстречаласьсодинаковойчастотойубольныхобеихгрупп(p=1),тогдакакдисплазиябылавыявленатолькоурефрактерныхпациентов(увсехонаимеланизкуюстепень)(p=0,01).Интересноотметить,чтодисплазияикишечнаяметаплазиядиагностировалисьупациентовсдлительным(3годаиболее)анамнезомГЭРБ.

    Такимобразом,рефрактерноетечениезаболеваниеможетпредопределятьсяужесостоявшейсяперестройкойэпителияипоэтомупринеэффективностиантисекреторнойтерапиивтечениедлительногопериодавременииподозрениинапатологическиеочагиприпроведенииЭГДС,необходимопроизводитьзаборбиопсийспоследующимморфологическимисследованием.

    ПрипроведениирентгенологическогоисследованияпризнакиГПОДбыливыявленыу65%восновнойгруппеиу37%вконтрольной(р=0,03).Приэтомонабылаобнаруженау100%пациентовсожирениемиу65%сизбыточноймассойтела.Такиерезультатыаналогичнывыводамдругихавторовиещеразподчеркиваютсвязьмеждуизбыточноймассойтела/ожирением,ГПОДирефрактернымтечениемГЭРБ[50].

    НескольколетназадначалосьизучениеГЭРБнатканевомиклеточномуровне.Ужедоказано,чтоподдействиемпатологическогорефлюктатапроисходитактивациякакиммунныхклеток-макрофагов,Т-лимфоцитов,нейтрофилов,эозинофиллов,такинеиммунных–эпителиальныхимезенхимальныхклеток[104].Всвоюочередьвышеперечисленныеклеткимогутпродуцироватьширокийспектрбиологическихмедиаторов,которыевключаютвсебя:вазоактивныеаминыипептиды,компонентыкомплемента,протеолитическиеферменты,цитокины,факторыростаимедиаторылипидов.Однимиизосновныхмедиатороввоспаления,являютсяцитокины.Именнопоэтомуихизучениюприразличныхпатологияхпосвященобольшоеколичестворабот[90,100,108].ЧтокасаетсяГЭРБ,тоздесьчислоисследованийограничиваетсянесколькимидесяткамиивосновномонисфокусированынаопределениитканевыхуровнейИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10.

    Внастоящемисследованиимызадалисьцельюпоказать,чтоупациентовсГЭРБнарушаетсянетольколокальныйиммунныйответнауровнеслизистойпищевода,ноипроисходитегоизменениевовсеморганизме.Дляэтогомыизучилиуровеньсистемныхциркулирующихцитокинов:провоспалительных(ИЛ-8,ИФН-γ,ФНО-α),противовоспалительных(ИЛ-4,ИЛ-10)ибивалентных,которыемогутпроявлять,какпротивовоспалительную,такипровоспалительнуюактивностьвзависимостиотусловий(ИЛ-2,ИЛ-6).Таккакцитокиныявляютсябиологическимимедиаторами,науровенькоторыхмогутоказыватьвлияниевнешниеивнутренниефакторы,мыоченьсерьезноподошликкритериямвключенияпациентоввисследование.Вчастности,мыисключалилицсобострениямисопутствующихзаболеванийилиострымизаболеваниями,

    имеющимиместовпредшествующие14днейдовключениявисследование;пациентовстяжелойсопутствующейсоматическойпатологией(сердцаисосудов,легких,почек,поджелудочнойжелезы,печени,кишечника(воспалительныезаболеваниякишечника–болезнь Кронаиязвенныйколит)).

    Проведенныйнамианализпоказал,чтоупациентовсэрозивно-язвеннымипоражениямипищеводапреобладаетпродукцияпровоспалительныхцитокинов(ИЛ-8,ИФН-γиФНО-α)посравнениюспациентамиспищеводомБарретаиНЭРБ(p<0,05длявсехсравнений).ЭтоговоритвпользуразвитияуэтихпациентовTh1-иммунногоответа.

    Необходимоотметить,чтоупациентовсэрозивно-язвеннымипоражениямипищеводабылозначительновышечислокислыхрефлюксов(p<0,0001)иповышенаэкспозициякислогоболюса(p<0,0001)внезависимостиотположениятелапосравнениюсбольнымисНЭРБ,пищеводомБарретаиздоровымилицами.Поэтомумыоцениликорреляционныесвязимеждууровнемпровоспалительныхцитокиновиимпедансометрическимипоказателями.Анализвыявилсильнуюкорреляцию(τ=0,76)междууровнемИЛ-8иобщимчисломкислыхрефлюксовиумереннуюкорреляциюмеждуИЛ-8иэкспозициейкислогоболюса(τ=0,42).УровеньФНО-αтакжекоррелировалсобщимчисломкислыхрефлюксов(τ=0,69)иэкспозициейкислогоболюса(τ=0,48).А,учитываятотфакт,чтоуровеньФНО-αиИЛ-8коррелируютмеждусобой(τ=0,88),мыможемговоритьопреобладаниипровоспалительногосистемногоответаупациентов,имеющихбольшоеколичествокислыхрефлюксовиповышеннуюэкспозициюкислогоболюса.Чтокасаетсятретьегопровоспалительногоцитокина-ИФН-γ-хотяегоуровеньибылдостоверновышеупациентовсэрозивно-язвеннымэзофагитомпосравнениюсбольнымиспищеводомБаррета(p=0,03)иНЭРБ(p=0,046),нокорреляциимеждуобщимчисломкислыхрефлюксовиэкспозициейкислогоболюсабылислабыми(τ=0,054иτ=0,15,соответственно).ТакжеегоуровеньслабокоррелировалспоказателямиИЛ-8(τ=0,15)иФНО-α(τ=0,21),поэтомумысклоняемсякмнению,чтоИФН-γнеобладаетстользначимойинформативностью.

    УпациентовспищеводомБарретабыладостоверновышепродукцияобоихпротивовоспалительныхцитокиновпосравнениюспациентамисэрозивно-язвеннымэзофагитом,НЭРБиздоровымилицами(p<0,05длявсехсравнений).ЭтосвидетельствуютопреобладанииупациентовсПБTh2-иммунногоответа.Такиевыводысовпадаютсрезультатамиранеепроводимыхработ(вотношениикакэрозивногоэзофагита,такипищеводаБаррета),ностоитещеразподчеркнуть,чтовэтихисследованияхизучаласьэкспрессияцитокиновнепосредственновтканяхпищевода[38,83,132].

    УпациентовсПБпосравнениюсдругимигруппамибылагиперпродукциябивалентногоцитокинаИЛ-2(p≤0,016длявсехсравнений).Такимобразом,онпроявилсвоюпротивовоспалительнуюактивность,чтоподтвердилкорреляционныйанализ(сИЛ-4(τ=0,81)иИЛ-10(τ=0,72)).

    В нашемисследованииубольныхсПБ былодостоверновышечислоСЩРпосравнениюстеми,ктоимелэрозивно-язвенныйэзофагитиНЭРБ,какна5смвышеНПС(p=0,01),такина15см(p=0,037),атакжеповышенаэкспозицияслабощелочногоболюса(p=0,004).МыпровеликорреляционныйанализмеждувышеперечисленнымиимпедансометрическимипоказателямииуровнямиИЛ-4,ИЛ-10.ПоегорезультатамбыливыявленыположительныекорреляциимеждууровнемИЛ-4иобщимколичествомслабощелочныхрефлюксов(τ=0,48)иэкспозициейслабощелочногоболюса(τ=0,50).ВотношенииИЛ-10былиполученыпохожиерезультаты–положительнаякорреляциясобщимчисломСЩР(τ=0,50)иэкспозициейслабощелочногоболюса(τ=0,51).Этоещеразподтверждает,какивслучаесИЛ-4,взаимосвязьмеждупищеводомБаррета,преобладаниемунихслабощелочныхрефлюксовиTh2-иммуннымответом.Такаяпрямаясвязьподтверждаетсяивыявленнойсильнойположительнойкорреляциеймеждууровнемдвухосновныхпротивовоспалительныхцитокинов–ИЛ-4иИЛ-10(τ=0,85).

    Приизучениилитературныхисточников,мынеобнаружилиработ,которыебылипосвященысопоставлениюэкспрессиицитокинов,показателей24-часовойрН-импедансометриипищеводаиформГЭРБ.Такимобразом,намивпервыебыл

    проведенкорреляционныйанализмеждуэтимиданнымиивыявленывышеописанныекорреляции.

    УровеньцитокиновбылпроанализированупациентовответившихинеответившихнатерапиюИПП.УрефрактерныхбольныхбыладостоверновышеэкспрессияпровоспалительныхцитокиновИЛ-8,ИФН-γиФНО-α(p<0,0001дляИЛ-8иФНО-αиp=0,49дляИФН-γ).Такиерезультатыможнообъяснитьтемфактом,чтовгрупперефрактернойГЭРБ,преобладалпроцентбольныхсэрозивно-язвеннымипоражениямипищевода,укоторых,какужебылоуказановыше,повышенаэкспрессияпровоспалительныхцитокинов.

    Присопоставлениипоказателейцитокиновсклиническойкартинойзаболевания,быланайденаоченьинтереснаяособенность-уровеньвысокогоИЛ-8достоверноассоциировансчастотойрецидивированияэрозивногоэзофагитавтечение2лет,несмотрянапроводимуютерапию.Анализпоказал,чтосповышениемуровняИЛ-8пропорциональновозрастаетпроцент рецидивированияэрозивногопораженияслизистойпищевода(p<0,001)-такприконцентрацииИЛ-

    8от 5до10пг/мл-рецидивпроисходилв10-40%случаев,тогдакакприувеличенииуровняот 15до20пг/мл–достигал80%.Приизучениилитературныхданных,намибыланайденатолькооднаработа,вкоторойбылопоказано,чторецидивированиеэрозивногоэзофагитапроисходитвтечениетрехлетулицсвысокимуровнемИЛ-8,определяемоговслизистойпищевода[75].Такимобразом,намибыловпервыепродемонстрировано,чтоИЛ-8,определяемыйвсистемномкровотоке,можноиспользоватьвкачествемаркера,предопределяющего течениеГЭРБ.

    ВЫВОДЫ

    1. 1.Убольныхгастроэзофагеальнойрефлюкснойболезнью(ГЭРБ),рефрактернойктерапииингибиторамипротоннойпомпы(ИПП),посравнениюспациентами,отвечающиминалечениеИПП(контрольнаягруппа),отмечаютсяболеевысокаячастотаизжоги,возникающей4-7развнеделю(соответственно,48%и14%),интенсивнойизжоги(62%и8%),

    ночнойизжоги(54%и20%),регургитациикислым(94%и65%),отрыжки

    горьким (62% и37%)игоречиворту (57%и20%),некоронарогенной

    болизагрудиной(74%и37%),кашля(17%и0%),осиплостиголоса(11%и0%),а такжеизбыточноймассытелаиожирения(62%и34%).

    1. 2.УбольныхГЭРБ,рефрактернойктерапииИПП,посравнениюспациентамиконтрольнойгруппы,обнаруживаютсяболеевыраженныеизменениярН-импедансометрическихпоказателей:болеезначительноезамедлениеобъемногоклиренсавположениилежаихимическогоклиренсавположениистояилежа,большеечислокислыхислабокислыхрефлюксов,атакже«высоких»(проксимальных)рефлюксов,болеепродолжительная24-часоваяэкспозициякислогоислабокислогоболюсов,наличиеположительногоиндексасимптомаиположительнойассоциациисимптомовсослабокислымирефлюксами.

    2. УбольныхсрефрактернымтечениемГЭРБпосравнениюспациентами,отвечающиминатерапиюИПП,приэндоскопическомирентгенологическомисследованиичащевыявляютсяпризнакиэрозивно-язвенногоэзофагита(соответственно,54%и14%),признакидуоденогастральногорефлюкса(71%и42%),грыжапищеводногоотверстиядиафрагмы(65%и37%).

    3. ПригистологическомисследованиибиоптатовслизистойоболочкипищеводаубольныхГЭРБ,рефрактернойктерапииИПП,посравнениюспациентамиконтрольнойгруппычащеопределяютсявысокаяактивностьвоспаления(соответственно,27%и5%),расширениеиполнокровиесосудовсосочковсобственнойпластинкислизистойоболочки(81%и50%),дисплазияэпителия(13%и 0%).

    4. ВыявленазависимостьуровняцитокиновотформыГЭРБ.Упациентовсэрозивно-язвеннымэзофагитомпосравнениюсбольнымиНЭРБипищеводомБарретапреобладаетпродукцияпровоспалительныхцитокиновИЛ-8,ИФН-γиФНО-α.,свидетельствующаяоразвитииTh1-иммунногоответа.УпациентовспищеводомБарретаповышенаэкспрессияпротивовоспалительныхцитокиновИЛ-4иИЛ-10,указывающаянаформированиеTh2-иммунногоответаорганизма.ВысокийуровеньИЛ-8ассоциировансувеличениемчастотырецидивированияэрозивногоэзофагитавтечение2лет,несмотрянапроводимую терапию.

    5. УбольныхГЭРБ,рефрактернойктерапииИПП,посравнениюспациентамиконтрольнойгруппыотмечаетсядостоверноболеевысокаяэкспрессияпровоспалительныхцитокиновИЛ-8,ИФН-γиФНО-α.УровеньФНО-αиИЛ-8коррелируетсобщимколичествомкислыхрефлюксовиэкспозициейкислогоболюса,ауровеньИЛ-4иИЛ-10–собщимчисломслабощелочныхрефлюксовиэкспозициейслабощелочногоболюса.

    Практическиерекомендации

    1. Упациентовсинтенсивнойичастой(4-7развнеделю)изжогой,изжогой,возникающейвночноевремя,больюзагрудинойнекардиогенногохарактера,возникающей1развнеделюичаще,атакженочью,сжалобаминарегургитациюкислым(≥2развнеделю)необходимозаподозритьрефрактерноетечениеГЭРБ.Такихбольныхследуетнаправитьна24-часовуюрН-импедансометриюпищеводадляопределенияхарактерарефлюктатаиназначениясоответствующейтерапии.

    2. ПриналичииупациентовнарядустипичнымисимптомамиГЭРБ(изжога,регургитациякислым),такихдиспепсическихжалоб,какотрыжкагорькимичувствогоречинеобходимопредположитьналичиеДГЭРиназначитьсовместносИПП,прокинетики,адсорбенты,антацидыилиурсодезоксихолевую кислоту.

    3. ПривыявленииподаннымсуточнойрН-импедансометриипищеводаупациентовсГЭРБповышенногочислакислыхислабокислыхрефлюксов,увеличенияэкспозициикислогоислабокислогоболюсов,замедленияхимическогоиобъемногоклиренса,необходимозаподозритьрефрактерноетечениеГЭРБиназначитьлибоИПП2разавдень,либодобавитькстандартнойдозеИППпрепараты,нормализующиемоторикуверхнихотделовЖКТ

    4. Упациентов,имеющихнаравнестипичнымисимптомамиГЭРБреспираторныеилиоториноларингологическиесимптомы,необходимопроведение24-часовойрН-импедансометриипищеводадляисключения

    «высоких» патологическихрефлюксов.

    1. ВысокийуровеньИЛ-8можноиспользоватьвкачествепрогностическогомаркерарецидивирующеготеченияГЭРБ

    Списоклитературы

    1. БуеверовА.О.,ЛапинаТ.Л.Дуоденогастроэзофагеальныйрефлюкскакпричинарефлюкс-эзофагита//Фарматека.-2006.–№1. –С.1-5.

    2. БулгаковС.А.Гевисконприизжоге,обусловленнойгастроэзофагеальнойрефлюкснойболезнью//Фарматека.-2011.-№20.-С.54-58.

    3. БулгаковС.А.Феноменночногокислотногопрорыванафонелеченияингибиторамипротоннойпомпыиеготерапевтическаякоррекция//Фарматека.-2012.-№13.-C.62-66.

    4. ДжахаяН.Л.ОтдаленныерезультатылеченияГЭРБ:авторефератдиссертациинасоисканиеученойстепеникандидатамедицинскихнаук.-М.,2013.-24с.

    5. ИвашкинВ.Т.ТрухмановА.С.Современныйподходктерапиигастроэзофагеальнойрефлюкснойболезнивоврачебнойпрактике//РМЖ.-2003.-5(2).–C.17-21.

    6. ИвашкинВ.Т.,МаевИ.В.,ТрухмановА.С.,БаранскаяЕ.К.,ДроноваО.Б.идр.Гастроэзофагеальнаярефлюкснаяболезнь.Клиническиерекомендации.

    -М.,-2014.-23с.

    1. ИвашкинВ.Т.,ТрухмановА.С.Болезнипищевода.Москва.Триада-х.-2000.-179с.

    2. ИвашкинВ.Т.,ТрухмановА.С.Диагностикаилечениегастроэзофагеальнойрефлюкснойболезни.Пособиедляврачей.-Москва.-2010.

    3. ИвашкинВ.Т.,ТрухмановА.С.Эволюцияпредставленийоролинарушенийдвигательнойфункциипищеводавпатогенезегастроэзофагеальнойрефлюкснойболезни//РЖГГК.-2010.-Т.20.№2.– С.13-19.

    1. .КайбышеваВ.О.,СтороноваО.А.,ТрухмановА.С.,ИвашкинВ.Т.ВозможностивнутрипищеводнойрН-импедансометриивдиагностикеГЭРБ

    //РЖГГК.–2013.-№2.– С.4-12.

    1. .КайбышеваВ.О.,ТрухмановА.С.,ИвашкинВ.Т.Гастроэзофагеальнаярефлюкснаяболезнь,резистентнаяктерапииингибиторамипротоннойпомпы//РЖГГК.-2011.-№4.– С.4-13.

    2. .КалининА.В.Гастроэзофагеальнаярефлюкснаяболезнь:Методическиеуказания.ГИУВМОРФ.-2004.-40c.

    3. .ЛазебникЛ.Б.,БординД.С.,МашароваА.А.Современноепониманиегастроэзофагеальнойрефлюкснойболезни:отГенвалякМонреалю//Экспериментальнаяиклиническаягастроэнтерология.-2007.-№5.-

    a.С.4–10.

    1. .ЛазебникЛ.Б.,БординД.С.,МашароваА.А.,ДжулайГ.С.,БутовМ.А.,АбдулхаковР.А.,ЕреминаЕ.Ю.,ТарасоваЛ.В.,СафоноваО.В.,ФирсоваЛ.Д.,КожуринаТ.С.«Восстановлениекачестважизниустранениемипредотвращениемизжогиалгинатом»:результатымногоцентровогоисследованияВИААПИА//Экспериментальнаяиклиническаягастроэнтерология.-2010.-№6.–C. 70–76.

    2. .ЛапинаТ.Л.Гастроэзофагеальнаярефлюкснаяболезнь:изменчивая иконсервативнаяконцепции//РМЖ.–2007.–Т.9№1.– С.1-4.

    3. .МаевИ.В.АндреевД.И.,ДичеваД.Т.Гастроэзофагеальнаярефлюкснаяболезнь:отпатогенезактерапевтическимаспектам//Consiliummedicum.-2013.–Т.15. №8Ю– С.30-34.

    4. .МаевИ.В.,ВьючковаЕ.С.,ЩекинаМ.И.Гастроэзофагеальнаярефлюкснаяболезнь–болезньXXIвека //Лечащийврач.-2004.-№4.–С.10–14.

    5. .МаевИ.В.,ЮреневГ.Л.Боливобластисердца,несвязанныескардиальнойпатологией.Причины,механизмыитактикаврача//Consiliummedicum.-2011.-Т.13.№1.-С.80–84.

    6. .ОсипенкоМ.Ф.,БикбулатоваЕ.А.,ЖукЕ.А.ПищеводБарретта-современноесостояниепроблемы//РЖГГК.–2007.-№4.–С.11-19.

    7. .ПасечниковД.В.,БулгаковС.А.,ПасечниковВ.Д.ИсследованиемоторнойфункциипищеводаубольныхсГЭРБ//РЖГГК.-2010.-Т.20.-№5.-Прил.

    №36.-С.14.

    1. .ПасечниковВ.Д.,ПасечниковД.В.,ГогуевР.К.Рефрактерностькпроводимойтерапиигастроэзофагеальнойрефлюкснойболезни:определение,распространенность,причины,алгоритмдиагностикииведениебольных//Клиническиеперспективыгастроэнтерологии,гепатологии.-2011.-№2.– С.1-10.

    2. .РощинаТ.В.Гастроэзофагеальнаярефлюкснаяболезньубольныхбронхиальнойастмой:Авторефератдиссертациинасоисканиеученойстепеникандидатамедицинскихнаук.-М.,2002.-21с.

    3. .СтороноваО.А.,ТрухмановА.С.,ДжахаяН.Л.Нарушенияпищеводногоклиренсапригастроэзофагеальнойрефлюкснойболезниивозможностиихкоррекции//РЖГГК.-2012.-№2.–C.14–21.

    4. .ТрухмановА.С.Гастроэзофагеальнаярефлюкснаяболезнь:клиническиеварианты,прогноз,лечение:авторефератдиссертациинасоисканиеученойстепенидокторамедицинскихнаук.-М.,2008.-48с.

    5. .ТрухмановА.С.,ДжахаяН.Л.,КайбышеваВ.О.,СтороноваО.А.Новыеаспектырекомендацийполечениюбольныхгастроэзофагеальнойрефлюкснойболезнью//Гастроэнтерологияигепатология.–2013.–Т.1.

    №4.– С.1-9.

    1. .ТрухмановА.С.,СтороноваО.А.,ИвашкинВ.Т.Клиническоезначениеисследованиядвигательнойфункциипищеварительнойсистемы:прошлое,настоящее,будущее//РЖГГК.–2013.–Т.23.№5.– С.4-14.

    2. .ШептулинА.А.Новаясистемаоценкиклиническихсимптомовгастроэзофагеальнойрефлюкснойболезни//РЖГГК.–2008.–Т.18.№4.–С.23-27.

    3. .ШептулинА.А.Современныевозможностииперспективылечениярезистентныхформгастроэзофагеальнойрефлюкснойболезни//РЖГГК.–2010.–№6.–С.81-85.

    4. .ЮреневГ.Л.Внепищеводныепроявлениягастроэзофагеальнойрефлюкснойболезни:авторефератдиссертациинасоисканиеученойстепенидокторамедицинскихнаук.-М., 2007.–48с.

    1. BellN.J.V.,BurgetD.,HowdenC.W.Appropriateacidsuppressionforthemanagementofgastro-esophagealrefluxdisease//Digestion.–1992.–Vol.51.-p.59–67.

    2. BredenoordAJ,HemminkGJ,SmoutAJ.Relationshipbetweengastro-oesophagealrefluxpatternandseverityofmucosaldamage//NeurogastroenterolMotil.-2009.–Vol.21.№8.–p.807-812.

    3. BredenoordAJ,SmoutAJ.Refractorygastrooesophagealrefluxdisease//EurJGastroenterolHepatol.-2008.-Vol.20.№3.–p.217-223.

    4. BredenoordAJ.Mechanismsofrefluxperceptioningastroesophagealrefluxdisease:areview//AmJGastroenterol.-2012.–Vol.107. №1.–p.8-15.

    5. BytzerP,vanZantenSV,MattssonH,WernerssonB.Partialsymptomresponsetoprotonpumpinhibitorsinpatientswithnonerosiverefluxdiseaseorrefluxoesophagitis–aposthocanalysisof5796patients//AlimentPharmacolTher.-2012.-Vol.36,-p.635–643.

    6. CavigliaR,RibolsiM,GentileM,RabittiC,EmerenzianiS,GuarinoMP,PetittiT,Cicala M.Dilatedintercellularspacesandacidrefluxatthedistalandproximaloesophagusinpatientswithnon-erosivegastro-oesophagealrefluxdisease//AlimentPharmacolTher.–2007.-;Vol.25.–p.629–636.

    36.СhangPaul,FrankFriedenberg.ObesityandGERD//GastroenterolClin.-2014.-Vol.43.–p.161-173.

    1. CharbelS,KhandwalaF,VaeziMF.TheroleofesophagealpHmonitoringinsymptomaticpatientsonPPItherapy//AmJGastroenterol.-2005.-Vol.100.-p.283–289.

    2. ChengL,CaoW,BeharJ,FiocchiC,BiancaniP,HarnettKM.Acid-inducedreleaseofplatelet-activatingfactorbyhumanesophagealmucosainducesinflammatorymediatorsincircularsmoothmuscle//JPharmacolExpTher.–2006.-Vol.319.–p.117–126.

    3. ChengL,delaMonteS,MaJ,HongJ,TongM,CaoW,BeharJ,BiancaniP,HarnettKM.HCl-activatedneuralandepithelialvanilloidreceptors(TRPV1)incatesophagealmucosa//AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol.-2009.-Vol.297.-p.135–140.

    4. CheyWD,InadomiJM,BooherAM,SharmaVK,FendrickAM,HowdenCW.Primary-carephysicians’ perceptionsandpracticesonthemanagementofGERD:resultsofanationalsurvey//AmJGastroenterol.-2005.-Vol.100.–p.1237–1242.

    5. CicalaM,EmerenzianiS,GuarinoMP,RibolsiM.Protonpumpinhibitorresistance,therealchallengeingastro-esophagealrefluxdisease//WorldJGastroenterol.-2013.-Vol.19.№39.–p.6529–6535.

    6. CorleyDA,KuboA.Bodymassindexandgastroesophagealrefluxdisease:asystematicreviewandmeta-analysis//AmJGastroenterol.-2006.-Vol.101.–p.2619–2628.

    7. DeanB.B.Aguilar,D.Johnson,L.F.McGuigan,J.E.Orr,W.C.&Fass,R.Night-timeanddaytimeatypicalmanifestationsofgastro-oesophagealrefluxdisease:frequency,severityandimpactonhealth-relatedqualityoflife//AlimentaryPharmacology&Therapeutics.-2008.-Vol.27.–p.327-337.

    8. DeanBB,GanoAD,Jr.,KnightK,etal.Effectivenessofprotonpumpinhibitorsinnonerosiverefluxdisease///ClinGastroenterolHepatol.-2004.-Vol.2.–p.656–664.

    9. DellonEvan,ShaheenNicholas.PersistentRefluxSymptomsintheProtonPumpInhibitorEra:TheChangingFaceofGastroesophagealRefluxDisease//Gastroenterology.-2010.-Vol.139.–p.7–13.

    10. DentJ.,BrimJ.,FendricAM.etal.Anevidence-basedapprisalofrefluxdiseasemanagement- theGenvalWorkshopReport//Gut.-1999.-Vol.44(suppl.2).–p.1-16.

    11. DickmanR,BoazM,AizicS,etal.Comparisonofclinicalcharacteristicsofpatientswithgastroesophagealrefluxdisease(GERD)whofailedprotonpump

    inhibitor(PPI)therapyversusthosewhofullyresponded//JNeurogastroenterolMotil.-2011.-Vol.17.–p.387–394.

    1. DickmanR,MattekN,HolubJ,etal.Prevalenceofuppergastrointestinaltractfindingsinpatientswithnoncardiacchestpainversusthosewithgastroesophagealrefluxdisease(GERD)-relatedsymptoms:resultsfromanationalendoscopicdatabase//AmJGastroenterol.-2007.-Vol.102.–p.1173–1179.

    2. DiegoGarcía-Compeán,JoséAlbertoGonzálezGonzález,CésarAntonioMarrufoGarcía,JuanPabloFloresGutiérrez,OraliaBarbozaQuintana,GabrielaGalindoRodríguez,MiguelAngelMarRuiz,DaviddeLeónValdez,JoelOmarJaquezQuintana,HéctorJesúsMaldonadoGarza.Prevalenceofeosinophilicesophagitisinpatientswithrefractorygastroesophagealrefluxdiseasesymptoms:Aprospectivestudy//DigestiveandLiverDisease.-2011.-Vol.43.№3.–p.204-208.

    3. DurkR.deVries,MargotA.vanHerwaarden,AndreJ.P.M.Smout,MelvinSamsom.GastroesophagealPressureGradientsinGastroesophagealRefluxDisease:RelationsWithHiatalHernia,BodyMassIndex,andEsophagealAcidExposure//AmJGastroenterol.-2008.-Vol.103.–p.1349–1354.

    4. DurouxP,BauerfeindP,EmdeC.Earlydinnerreducesnocturnalgastricacidity/Gut.-1989.-Vol. 30.–p.1063–1067.

    5. El-SeragHB,ErgunGA,PandolfinoJ,FitzgeraldS,TranT,KramerJR.Obesityincreasesoesophagealacidexposure//Gut.-2007.-Vol.56.–p.749–755.

    6. El-SeragHashemB,SweetStephen, WinchesterChristopherC,DentJohn.

    Updateontheepidemiologyofgastro-oesophagealrefluxdisease:asystematicreview //Gut.-2014.-Vol.63.№6.–p.871–880.

    1. EmerenzianiS,Sifrim D,HabibFI,RibolsiM,GuarinoMP,RizziM,CavigliaR,PetittiT,CicalaM.Presenceofgasintherefluxateenhancesrefluxperceptioninnon-erosivepatientswithphysiologicalacidexposureoftheoesophagus//Gut.-2008.-Vol.57.№4.–p.443-447.

    2. FernandoFornari,KathleenBlondeau,VeerleMertens,JanTack,DanielSifrim.

    Nocturnalgastroesophagealrefluxrevisitedbyimpedance-pHmonitoring//JNeurogastroenterolMotil,-2011.-Vol.17.–p.148-159.

    1. FiocchiC.Intestinalinflammation:acomplexinterplayofimmuneandnonimmunecellinteractions.//AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol.-1997.

    -Vol. 273.–p.769–775.

    1. FitzgeraldRC,OnwuegbusiBA,Bajaj-ElliottM,SaeedIT,BurnhamWR,FarthingMJ.Diversityintheoesophagealphenotypicresponsetogastro-oesophagealreflux:immunologicaldeterminants//Gut.-2002.-Vol.50.–p.451–459.

    2. FrazzoniM,BertaniH,MantaR,MiranteVG,FrazzoniL,ConigliaroR,Melotti

    G.Impairmentofchemicalclearanceisrelevanttothepathogenesisofrefractoryrefluxoesophagitis//DigLiverDis.-2014.-Vol.46.№7.–p.596-602.

    1. FrazzoniM,ConigliaroR,MelottiG.Weaklyacidicrefluxeshaveamajorroleinthepathogenesisofprotonpumpinhibitor-resistantrefluxoesophagitis//AlimentPharmacolTher.-2011.-Vol.5.–p.601-606.

    2. FrazzoniM,MantaR,MiranteVG,ConigliaroR,FrazzoniL,MelottiG.Esophagealchemicalclearanceisimpairedingastro-esophagealrefluxdisease--a24-himpedance-pHmonitoringassessment//NeurogastroenterolMotil.-2013.

    -Vol. 25. №5.–p.399-406.

    1. FuX,BeerDG,BeharJ,WandsJ,LambethD,CaoW.cAMP-responseelement-bindingproteinmediatesacid-inducedNADPHoxidaseNOX5-SexpressioninBarrettesophagealadenocarcinomacells//JBiolChem.-2006.-Vol.281.-p.20368–20382.

    2. FujiwaraY,ArakawaT,FassR.Gastroesophagealrefluxdiseaseandsleepdisturbances//JGastroenterol.-2012.-Vol.47.–p.760–769.

    3. FurutaT,ShimataniT,SugimotoM,IshiharaS,FujiwaraY,KusanoM,KoikeT,HongoM,ChibaT,KinoshitaY.Investigationofpretreatmentpredictionofprotonpumpinhibitor(PPI)-resistantpatientswithgastroesophagealrefluxdiseaseandthedoseescalationchallengeofPPIs-TORNADOstudy:a

    multicenterprospectivestudybytheAcid-RelatedSymptomResearchGroupinJapan//Gastroenterol//2011.-Vol.46. №11.–p.1273-1283.

    1. FurutaT.,ShiraiN.,WatanabeF.etal.EffectofcytochromeP4502C19genotypicdifferencesoncureratesforgastroesophagealrefluxdiseasebylansoprazole//Clin.Pharmacol.Ther.-2002.-Vol.72.–p.453–460.

    2. GersonLB,FassR.Asystematicreviewofthedefinitions,prevalence,andresponsetotreatmentofnocturnalgastroesophagealrefluxdisease//ClinGastroenterolHepatol.-2009.-Vol.7.–p.372–378.

    3. GunaratnamNT,JessupTP,InadomiJ,LascewskiDP.Sub-optimalprotonpumpinhibitordosingisprevalentinpatientswithpoorlycontrolledgastro-oesophagealrefluxdisease//AlimentPharmacolTher.-2006.-Vol.23.–p.1473–1477.

    4. GutschowCA,BludauM,VallböhmerD,etal.NERD,GERD,andBarrett'sesophagus:roleofacidandnon-acidrefluxrevisitedwithcombinedpH-impedancemonitoring//DigDisSci/-2008.-Vol.53. №12.–p.3076-3081.

    5. HampelH.,AbrachamN.,El-SeragH.B.Meta-analisis:obesityandtheriskofGERDanditscomplications//AnnIntMed.-2005.-Vol.143.№3.–p,199-211.

    6. HeJ,MaX,ZhaoY,etal.Apopulation-basedsurveyoftheepidemiologyofsymptom-definedgastroesophagealrefluxdisease:theSystematicInvestigationofGastrointestinalDiseasesinChina//BMCGastroenterol.-2010.-Vol.10.–p.94-103.

    7. Hernandez-QuinteroM,Kuri-HarcuchW,GonzalezRoblesA,Castro-MunozledoF.Interleukin-6promoteshumanepidermalkeratinocyteproliferationandkeratincytoskeletonreorganizationinculture//CellTissueRes.-2006.-Vol.325.–p.77–90.

    8. HershcoviciT,FassR..AnalgorithmfordiagnosisandtreatmentofrefractoryGERD//BestPracticeResearchClinicalGastroenterology.-2010.-Vol.24.–p.923-936.

    9. HuWH,WongWM,LamCL,et al.Anxietybutnotdepressiondetermineshealthcare-seekingbehaviourinChinesepatientswithdyspepsiaandirritablebowel

    syndrome:apopulation-basedstudy//AlimentPharmacolTher.- 2002.-Vol.16.-2081–2088.

    1. HuntR.H,YuanY,YaghhoobiM.GERD:newstrategiesandnewfailures//JClinGastroenterol.–2007.-Vol.41(suppl.2).–p.72–77.

    2. Hvid-JensenF,PedersenL,Funch-JensenP,DrewesA.M.ProtonPumpInhibitorUseMayNotPreventHigh-gradeDysplasiaandOesophagealAdenocarcinomainBarrett'sOesophagus//AlimentPharmacolTher.–2014.-Vol.39. №9.–p.984-991.

    3. IsomotoH,InoueK,KohnoS.Interleukin-8levelsinesophagealmucosaandlong-termclinicaloutcomeofpatientswithrefluxesophagitis//ScandJGastroenterol.–2007.-Vol.42.–p.410–411.

    4. JungHK,HalderS,McNallyM,etal.Overlapofgastro-oesophagealrefluxdiseaseandirritablebowelsyndrome:prevalenceandriskfactorsinthegeneralpopulation//AlimentPharmacolTher.-2007.-Vol.26.–p.453–461.

    5. KahrilasPJ,BoeckxstaensG.Failureofrefluxinhibitorsinclinicaltrials:baddrugsorwrongpatients?//Gut.-2012.-Vol.61.–p.1501–1509.

    6. KahrilasPJ,HughesN,HowdenCW.Responseofunexplainedchestpaintoprotonpumpinhibitortreatmentinpatientswithandwithoutobjectiveevidenceofgastro-oesophagealrefluxdisease//Gut.-2011.-Vol.60.–p.1473–1478.

    7. KandulskiA,JechorekD,CaroC,WeigtJ,WexT,MönkemüllerK,MalfertheinerP.Histomorphologicaldifferentiationofnon-erosiverefluxdiseaseandfunctionalheartburninpatientswithPPI-refractoryheartburn//AlimentPharmacolTher.-2013.-Vol.38. №6.–p.643-651.

    8. KaramanolisG,VanuytselT,SifrimD,etal.Yieldof24-houresophagealpHandBilitecmonitoringinpatientswithpersistentsymptomsonPPItherapy//DigDisSci.-2008.-Vol.53.–p.2387–2393.

    9. KaramanolisGeorgiosP.,SifrimDaniel.Patientswithrefractorygastroesophagealrefluxdisease:diagnostictools//AnnGastroenterol.–2013.-Vol.26. №1.–p.6–10.

    10. KatzPhilip,GersonLauren,VelaMarcelo.GuidelinesfortheDiagnosisandManagementofGastroesophagealRefluxDisease//AmJGastroenterol.-2013.-Vol.108.–p.308-328.

    11. KohataY,FujiwaraY,MachidaH,OkazakiH,YamagamiH,TanigawaT,WatanabeK,WatanabeT,TominagaK,WeiM,WanibuchiH,ArakawaT.RoleofTh-2cytokinesinthedevelopmentofBarrett'sesophagusinrats//JGastroenterol.-2011.-Vol.46.№7.–p.883-893.

    12. KouklakisG.,MoschosJ.,KountourasJ.Relationshipbetweenobesityandgastroesophagealrefluxdiseaseasrecordedby3-houresophagealpHmonitoring

    //RomJGastroenterol.-2005.-Vol.14.№2.–p.117-121.

    1. KrznaricZ,LjubasKelecicD,RustemovicN,VranesicBenderD,OstojicR,MarkosP,ScarpignatoC.Pharmaceuticalprinciplesofacidinhibitors:unmetneeds//DigDis.-2011.-Vol.29.№5.–p.469-475.

    2. KunschS,NeesseA,LinhartT,NellC,GressTM,EllenriederV.Prospectiveevaluationofduodenogastroesophagealrefluxingastroesophagealrefluxdiseasepatientsrefractorytoprotonpumpinhibitortherapy//Digestion.-2012.-Vol.86. №4.–p.315-322.

    3. LagergrenJ,BergströmR,LindgrenA,etal.Symptomaticgastroesophagealrefluxasariskfactorforesophagealadenocarcinoma//NEnglJMed.-1999.-Vol.340.–p.825–831.

    4. LichtensteinDR,CashBD, DavilaR,etal.RoleofendoscopyinthemanagementofGERD//GastrointestEndosc.-2007.-Vol.66. №2.–p.219–224.

    5. MainieI,TutuianR,ShayS,VelaM,ZhangX,SifrimD,CastellDO.Acidandnon-acidrefluxinpatientswithpersistentsymptomsdespiteacidsuppressivetherapy:amulticentrestudyusingcombinedambulatoryimpedance-pHmonitoring//Gut.-2006.-Vol.55.–p.1398–1402.

    6. McInnes IB, Liew FY. Cytokine networks—towards new therapies forrheumatoidarthritis//NatClinPractRheumatol.-2005.-Vol.1.–p.31–39.91.MinBH,HuhKC,JungHK,YoonYH,ChoiKD,SongKH,KeumB,KimJW.

    PrevalenceofUninvestigatedDyspepsiaandGastroesophagealRefluxDiseasein

    Korea:APopulation-BasedStudyUsingtheRomeIIICriteria//DigDisSci.-2014.-Vol.59.№11.–p.2721-2729.

    1. MiwaH,TakuboK,ShimataniT,FurutaT,OshimaT,TanakaJ,AidaJ,ItoM,KurosawaS,JohT,WadaT,HabuY,WatanabeY,HongoM,ChibaT,KinoshitaY.Histologyofsymptomaticgastroesophagealrefluxdisease:isitpredictiveofresponsetoprotonpumpinhibitors?//JGastroenterolHepatol.–2013.-Vol.28.№3.–p.479-487.

    2. ModlinIM,HuntRH,MalfertheinerP,MoayyediP,QuigleyEM,TytgatGN,TackJ,HeadingRC,HoltmanG,MossSF.Diagnosisandmanagementofnon-erosiverefluxdisease--theVeveyNERDConsensusGroup//Digestion.-2009.

    -Vol.80.–p.74–88.

    1. Navarro-RodriguezT,FassR:Functionalheartburn,nonerosiverefluxdisease,andrefluxesophagitisarealldistinctconditions–adebate:Pro//CurrentGERDRep.-2007.-Vol.1.–p.259–266.

    2. NiuXP,YuBP,WangYD,HanZ,LiuSF,HeCY,ZhangGZ,WuWC.RiskfactorsforprotonpumpinhibitorrefractorinessinChinesepatientswithnon-erosiverefluxdisease//WorldJGastroenterol.-2013.-Vol.19.№20.–p.3124-3129.

    3. NojkovB,RubensteinJH,AdlisSA,etal.Theinfluenceofco-morbidIBSandpsychologicaldistressonoutcomesandqualityoflifefollowingPPItherapyinpatientswithgastro-oesophagealrefluxdisease//AlimentPharmacolTher.–2008.-Vol.27.№6.–p.473–482.

    4. O'ShaughnessyJA,KelloffGJ,GordonGB,DannenbergAJ,HongWK,FabianCJ,SigmanCC,BertagnolliMM,StrattonSP,LamS,NelsonWG,MeyskensFL,AlbertsDS,FollenM,RustgiAK,PapadimitrakopoulouV,ScardinoPT,GazdarAF,WattenbergLW,SpornMB,SakrWA,LippmanSM,VonHoffDD.Treatmentandpreventionofintraepithelialneoplasia:animportanttargetforacceleratednewagentdevelopment//ClinCancerRes.-2002.-Vol.8.–p.314–346.

    5. PaceF,ToniniM,PallottaSetal.Systematicreview:maintenancetreatmentofgastro-oesophagealrefluxdiseasewithprotonpumpinhibitorstaken«on-demand»//AlimentPharmacolTher.-2007.–Vol.26.–p.195–204.

    6. PandolfinoJE,VelaMF.Esophageal-refluxmonitoring//GastrointestEndosc.-2009.-Vol.69.–p.917–930.

    7. PietrzakAT,ZalewskaA,ChodorowskaG,KrasowskaD,Michalak-StomaA,NockowskiP,OsemlakP,PaszkowskiT,RolinskiJM.Cytokinesandanticytokinesinpsoriasis//ClinChimActa.–2008.-Vol.394.–p.7–21.

    8. PohCH,GasiorowskaA,Navarro-RodriguezT,etal.UpperGItractfindingsinpatientswithheartburninwhomprotonpumpinhibitortreatmentfailedversusthosenotreceivingantirefluxtreatment//GastrointestEndosc.-2010.-Vol.71.–p.28–34.

    9. PritchettJM,AslamM,SlaughterJC,NessRM,GarrettCG,VaeziMF.Efficacyofesophagealimpedance/pHmonitoringinpatientswithrefractorygastroesophagealrefluxdisease,onandofftherapy//ClinGastroenterolHepatol.-2009.-Vol.7.–p.743–748.

    10. RibolsiМ,SavarinoE,DeBortoliN,Balestrier,FurnariM,MartinucciI,CasaleM,GrecoF,SalvinelliF,SavarinoV,MarchiS,CicalaM.Refluxpatternandroleofimpedance-pHvariablesinpredictihgIPPresponseinpatientswithsuspectedGERD-relatedchroniccough//Abstractsofthe20thNationalCongressofDigestiveDiseases//DigestiveandLiverDisease46S(2014)S1–S144.

    11. RiederFlorian,BiancaniPiero,HarnettKaren,YerianLisa,FalkGaryW.Inflammatorymediatorsingastroesophagealrefluxdisease:impactonesophagealmotility,fibrosis,andcarcinogenesis//AmericanJournalofPhysiology-GastrointestinalandLiverPhysiology.-2010.-Vol.298.–p.571-581.

    12. RodrigoS,AbboudG,OhD,etal.Highintraepithelialeosinophilcountsinesophagealsquamousepitheliumarenotspecificforeosinophilicesophagitisinadults//AmJGastroenterol.-2008.-Vol.103.–p.435–442.

    13. RonkainenJ,AroP,StorskrubbT,etal.Highprevalenceofgastroesophagealrefluxsymptomsandesophagitiswithorwithoutsymptomsin

    thegeneraladultSwedishpopulation:aKalixandastudyreport// ScandJGastroenterol.-2005.-Vol.40.–p.275–285.

    1. SavarinoE,ZentilinP,TutuianR,PohlD,CasaDD,FrazzoniM,CestariR,SavarinoV.TheroleofnonacidrefluxinNERD:lessonslearnedfromimpedance-pHmonitoringin150patientsofftherapy//AmJGastroenterol.-2008.-Vol.103.–p.2685–2693.

    2. SchmitzT,ChewLJ.Cytokinesandmyelinationinthecentralnervoussystem//ScientificWorldJournal.-2008.-Vol.8.–p.1119–1147.

    3. SharmaN,AgrawalA,FreemanJ,etal.Ananalysisofpersistentsymptomsinacid-suppressedpatientsundergoingimpedance-pHmonitoring//ClinGastroenterolHepatol.–2008.-Vol.6.–p.521–524.

    4. ShayS,TutuianR,SifrimD,etal.Twenty-fourhourambulatorysimultaneousimpedanceandpHmonitoring:amulticenterreportofnormalvaluesfrom60healthyvolunteers//AmJGastroenterol.-2004.-Vol.99.–p.1037–1043.

    5. SifrimD,ZerbibF.Diagnosisandmanagementofpatientswithrefluxsymptomsrefractorytoprotonpumpinhibitors//Gut.-2012.-Vol.61.–p.1340–1354.

    6. SmithJA,DecalmerS,KelsallA,etal.Acousticcough-refluxassociationsinchroniccough:potentialtriggersandmechanisms//Gastroenterology.–2010.

    -Vol.139.№3.–p.754–762.

    1. SuYounNam,KumHeiRyu,BumJoonPark.IrritableBowelSyndromeIsAssociatedWithGastroesophagealRefluxSymptombutNotErosiveEsophagitis

    //JNeurogastroenterolMotil.-2013.-Vol.19.№4.–p.521–531.

    1. TalleyNJ,ZinsmeisterAR,SchleckCD,etal.Dyspepsiaanddyspepsiasubgroups:apopulation-basedstudy//Gastroenterology.-1992.-Vol.102.–p.1259–1268.

    2. TerryP,LagergrenJ,WolkA,etal.Reflux-inducingdietaryfactorsandriskofadenocarcinomaoftheesophagusandgastriccardia//NutrCancer.–2000.-Vol.38.–p.186–191.

    3. TutuianR,VelaMF,HillEG,MainieI,AgrawalA,CastellDO.CharacteristicsofsymptomaticrefluxepisodesonAcidsuppressivetherapy//AmJGastroenterol.-2008.-Vol.103.–p.1090–1096.

    4. VakilN.,vanZantenS.V.,KahrilasP.,DentJ.,JonesR.andtheGlobalConsensusGroup.Montrealdefinitionandclassificationofgastroesophagealrefluxdisease:aglobalevidence–basedconsensus//Am.J.Gastroenterol.-2006.

    -Vol.101.–p.1900–1920.

    1. VeerappanGR,PerryJL,DuncanTJ,etal.Prevalenceofeosinophilicesophagitisinanadultpopulationundergoingupperendoscopy:aprospectivestudy//ClinGastroenterolHepatol.-2009.-Vol.7.–p.420–426.

    2. ViazisN,KaramanolisGP,AnastasiouJ,KeyoglouA,VlachogiannakosJ,LadasSD,KaramanolisDG.RefractoryGERD:increasedbodymassindexisassociatedwithpersistingacidexposurebutnothypersensitiveesophagusorfunctionalheartburn//EurJGastroenterolHepatol.–2013.-Vol.25.№12.–p.1450-1455.

    3. ViazisN,KeyoglouA,KanellopoulosAK,etal.Selectiveserotoninreuptakeinhibitorsforthetreatmentofhypersensitiveesophagus:AplacebocontrolledstudyusingesophagealpH-impedancemonitoring//AmJGastroenterol.–2012.-Vol.107.–p.1662–1667.

    4. WangY,PanT,WangQ,GuoZ.AdditionalbedtimeH2-receptorantagonistforthecontrolofnocturnalgastricacidbreakthrough//CochraneDatabaseSystRev.-Vol.7.№4.-CD004275.

    5. WeijenborgPW,CremoniniF,SmoutAJ,BredenoordAJ.PPItherapyisequallyeffectiveinwell-definednon-erosiverefluxdiseaseandinrefluxesophagitis:ameta-analysis//NeurogastroenterolMotil.-2012.-Vol.24/№8.

    –p.747-757.

    1. WilliamsIR,KupperTS.Immunityatthesurface:homeostaticmechanismsoftheskinimmunesystem//LifeSci.-1996.-Vol.58.–p.1485–1507.

    irritablebowelsyndromeisassociatedwithfailureofstep-downon-demandprotonpumpinhibitortreatmentinpatientswithgastro-esophagealrefluxdisease

    //NeurogastroenterolMotil.–2011.-Vol.23.№2.–p.155-160.

    1. WuJC,MuiLM,CheungCM,ChanY,SungJJ.Obesityisassociatedwithincreasedtransientloweresophagealsphincterrelaxation//Gastroenterology.-2007.-Vol.132.№3.–p.883-889.

    2. Xiao-PingNiu,Bao-PingYu,Yun-DongWang,ZhenHan,Shao-FenLiu,Chi-YiHe,Guo-ZhengZhang,Wan-ChunWu.RiskfactorsforprotonpumpinhibitorrefractorinessinChinesepatientswithnon-erosiverefluxdisease//WorldJGastroenterol.-2013.-Vol.19.№20.–p.3124–3129.

    3. XuX,RivkindA,PikarskyA,PappoO,BischoffSC,Levi-SchafferF.MastcellsandeosinophilshaveapotentialprofibrogenicroleinCrohndisease//ScandJGastroenterol.-200.-Vol. 39.–p.440–447.

    4. ZerbibF,BelhocineK,SimonM.Clinical,butnotoesophagealpH-impedance,profilespredictresponsetoprotonpumpinhibitorsingastroesophagealrefluxdisease//Gut.-2012.-Vol.61.–p.501–506.

    5. ZerbibF,desVarannesSB,RomanS,PouderouxP,ArtigueF,ChaputU,MionF,CaillolF,VerinE,BommelaerG,DucrottéP,GalmicheJP,SifrimD.Normalvaluesandday-to-dayvariabilityof24-hambulatoryoesophagealimpedance-pHmonitoringinaBelgian-Frenchcohortofhealthysubjects//AlimentPharmacolTher.-2005.-Vol.22.№10.–p.1011-1021.

    6. ZerbibF,DuriezA,RomanS,CapdepontM,MionF.Determinantsofgastro-oesophagealrefluxperceptioninpatientswithpersistentsymptomsdespiteprotonpumpinhibitors//Gut.-2008.-Vol.57.–p.156–160.

    7. ZerbibF,DuriezA.DiagnosticTestinginPatientswithRefractoryGERD

    //CurrentGERD Reports.-2007.-Vol.1.–p.157-162.

    1. ZhongYQ,LinY,XuZ.ExpressionofIFN-γandIL-4intheesophagealmucosaofpatientswithrefluxesophagitisandBarrett'sesophagusandtheir

    Vol.56.№10.–p.2865-2870.

    Приложения Приложение1

    ПодумайтеоВашемсамочувствии

    Дата обследования:

    ..201_ г

    Фамилия,имя,отчество:………………………………………………………

    ..............................................................Дата рождения……………………......

    Сотовыйи\илидомашнийтелефоны:……….................................................

    Такиесимптомы,какизжога,отрыжка,боливверхнейчастиживотанепосредственнонеугрожаютВашейжизни,однакоприводяткнеобходимостидлительногоприемалекарственныхпрепаратов,значительнымдиетическимограничениям,мешаютночномусну,снижаюткачествожизни,могутпридлительномсуществованиипривестикразвитиюсерьезныхосложнений.Ответивнавопросы,расположенныениже,Выпоможетелечащемуврачуразобратьсявпричине,котораяпривелакразвитиюзаболеванияиназначитьнаиболееподходящеевВашем случае лечение.

    Преждечемприступитькответамвспомните-принимаетелиВЫвнастоящеевремя(еслиДА-напишите какдолго)

    ПрепаратыизгруппыИПП(омез,ультоп,нексиум,париет,нольпаза,санпраз,лосекидр).-------------------------------------------------------------------------------

    ПрепаратыизгруппыН2-гистаминоблокаторов(ранитидин,фамотидин,квамател)-------

    -----------------------------------------------------------------------

    1. БеспокоитлиВасощущение жжениязагрудиной,походупищевода(изжога)?Какчасто?

      • Оченьчасто,ежедневно(4-7развнеделю)

      • Часто(2-3разав неделю)

      • Редко(1развнеделю)

      • Нетизжоги

    2.Интенсивностьизжоги(какВыможетеее охарактеризовать)

    • интенсивная

    • умеренная

    • слабая

    • нетизжоги

    1. Изжогавозникает

      • ночью

      • натощак,утром

      • послееды (подчеркнуть:жирное,свежаявыпечка,жареное,кислаяпища,острое,газированныенапитки,томаты,цитрусовые)

      • приприеме горизонтальногоположения(лежа)

      • принаклонахтуловищавниз ивперед

      • прифизических нагрузках

      • другое

      • нетизжоги

    1. .Изжогапроходит

      • после приемапищииливоды

      • послеприемаантацидовиалгинатов(маалокс,алмагель,фосфалюгель,гевискон,сода)

      • после приема ИППилиН2-блокаторов(омез,париет,нексиум,ультоп,ранитидин)

      • самостоятельно

      • нетизжоги

    2. .Какчастоизжогаи\илиотрыжка мешаютВамвысыпаться?

      • Оченьчасто,ежедневно(4-7развнеделю)

      • Часто(2-3разав неделю)

      • Редко(1развнеделю)

      • Ониневлияютнамойсон

    3. .БеспокоятлиВасболи загрудинойспастическогохарактера?Какчасто?

      • Оченьчасто,ежедневно(4-7развнеделю)

      • Часто(2-3разав неделю)

      • Редко(1развнеделю)

      • Нетболей

    4. .Интенсивностьболи(какВыможетеее охарактеризовать)

      • интенсивная

      • умеренная

      • слабая

      • нетболи

    5. .Бользагрудинойвозникает

      • ночью

      • натощак,утром

      • послееды (подчеркнуть:жирное,свежаявыпечка,жареное,кислаяпища,острое,газированныенапитки,томаты,цитрусовые,…………………………………………)

      • приприеме горизонтальногоположения(лежа)

      • принаклонахтуловищавниз ивперед

      • прифизических нагрузках

      • другое

      • нетболи

    6. .Бользагрудинойпроходит

      • после приемапищииливоды

      • послеприемаантацидовиалгинатов(маалокс,алмагель,фосфалюгель,гевискон,сода)

      • после приема ИППилиН2-блокаторов(омез,париет,нексиум,ультоп,ранитидин)

      • самостоятельно

      • нетболи

    7. .КакчастоВасбеспокоитзаброскислогосодержимогожелудкавротовуюполость(регургитация)?

      • Оченьчасто,ежедневно(4-7развнеделю)

      • Часто(2-3разав неделю)

      • Редко(1развнеделю)

      • Нетрегургитации

    8. .КакчастопоповодуизжогилиборегургитацииВыдополнительнопринималидругиесредства,кромерекомендованныхлечащимврачом(растворпитьевойсоды,маалокс,ренни,алмагель,фосфалюгель)

      • Оченьчасто,ежедневно(4-7развнеделю)

      • Часто(2-3разав неделю)

      • Редко(1развнеделю)

      • Нет

    9. .Беспокоитливас отрыжка воздухом?

      • Оченьчасто,ежедневно(4-7развнеделю)

      • Часто(2-3разав неделю)

      • Редко(1развнеделю)

      • Нет

    10. .БеспокоитлиВасотрыжкавоздухом споявлениемкислогопривкусаворту(отрыжкакислым)?

      • Оченьчасто,ежедневно(4-7развнеделю)

      • Часто(2-3разав неделю)

      • Редко(1развнеделю)

      • Нет

    11. .Испытываетелизатруднениеприпроглатываниипищи?

      • Нет

      • Да,приглотаниитвердойпищи

      • Да,приприеме жидкойпищи

    12. .ОщущаетелиВыболь вовремяпрохожденияпищипопищеводу(одинофагия)?

      • Оченьчасто,ежедневно(4-7развнеделю)

      • Часто(2-3разав неделю)

      • Редко(1развнеделю)

      • Нет

    13. .БеспокоятлиВасболивверхнейчастиживота(вэпигастрии)?

      • Оченьчасто,ежедневно(4-7развнеделю)

      • Часто(2-3разав неделю)

      • Редко(1развнеделю)

      • Почтиникогда

    14. .БеспокоитлиВасотрыжкавоздухомспоявлениемгорькогопривкусаворту(отрыжкагорьким)?

      • Оченьчасто,ежедневно(4-7развнеделю)

      • Часто(2-3разав неделю)

      • Редко(1развнеделю)

      • Нет

    15. .КакчастоуВасвозникаеттошнота

      • Оченьчасто,ежедневно(4-7развнеделю)

      • Часто(2-3разав неделю)

      • Редко(1развнеделю)

      • Нет

    16. .Чувствогоречивортупоутрами втечениеднябеспокоитВас

      • Оченьчасто,ежедневно(4-7развнеделю)

      • Часто(2-3разав неделю)

      • Редко(1развнеделю)

      • Нет

    17. .БеспокоятлиВасболиитяжестьвправомподреберье

      • Оченьчасто,ежедневно(4-7развнеделю)

      • Часто(2-3разав неделю)

      • Редко(1развнеделю)

      • Почтиникогда

    18. .Беспокоятли болиинеприятныеощущениявдругихотделахпищеварительноготракта

      • Вправомподреберье

      • Влевомподреберье

      • Воколопупочнойобласти

      • Внижнихбоковыхотделахживота

      • нет

    19. .Жалобысостороныоргановдыхания

      • Навязчивыйкашель

      • Покашливание

      • Свистящеедыхание

      • Приступызатрудненногодыхания

      • Охриплостьилиосиплостьголосапоутрам

      • Одышка сзатруднениемвыдоха

      • Нет23.Регулярностьприемапищи

      • Регулярныйприем пищи(3или4разавденьводнои то жевремя)

      • Нерегулярныйприем пищи(3разавденьвразное время)

      • Крайне нерегулярный(менее3разилиболее4развсутки)

    24.ЛожитесьлиВыпосле еды,едителиВыпередсном (менее,чемза2часадосна)

    • Нет

    • Редко

    • Часто25.Курение

      • Некурю

      • Менее10сигаретв день

      • Менее20сигаретв день

      • Более20сигаретвдень

      • Нет

    1. .ИмеетелиВыданныеоналичииуВасзаболеванийоргановдыхания:

      • Хроническийбронхит

      • Бронхиальнаяастма

      • Рецидивирующие пневмонии(частыепневмонии)

      • Хроническийкашель

      • Хроническийларингит

      • Нет

    2. .ИмеетелиВыданныеоналичииуВас эндокринныхзаболеваний

      • Сахарныйдиабет

      • Гипотиреоз

      • Гипертиреоз

      • Ожирение

      • Другие

      • Нет

    3. .ПринимаетелиВыпостояннокакиелибоизнижеперечисленныхлекарственныхпрепаратов(перечислите):

      • Блокаторыкальциевых каналов(нифедипин,амлодипини др)

      • Спазмолитики(но-шпа,дюспаталин,бускопани др. )

      • Нитраты(нитроглицерин,моночинкве,др.)

      • Гормональныепрепаратыизгруппыоральныхконтрацептивов

      • Другие

      • нет

    4. .ЕслиВасбеспокоитизжога,токакдавно?

      • Нетизжоги

      • Менее1 года

      • 1-3года

      • 3-5лет

      • Более5лет

    • Соседние файлы в папке Гастроэнтерология
    Помощь Обратная связь Вопросы и предложения Пользовательское соглашение Политика конфиденциальности