6 курс / Гастроэнтерология / Хронический_гастродуоденит_у_детей_Спивак_Е_М_,_Левит_Р_М_

чивает кислотность желудочного сока. Структурно Н+К+ – АТФаза включает в себя 2 субъединицы: α и β, состоящей из 1 033 и 294 аминокислотных остатков соответственно. Гипо- и ахлоргидрия развивается при АИГ вследствие блокады протонного насоса. Кроме того, при этой форме хронического гастрита у части больных обнаруживаются антитела к внутреннему фактору Кастла, который представляет собой мукопротеид с молекулярной массой около 60 а. е. м. и синтезируется только в париетальных клетках СОЖ. Его биологическая роль состоит в способности связываться

сцианкобаламином (витамином В12), что обеспечивает всасывание данного вещества в тонком кишечнике. Антитела связываются

смикроворсинками париетальных клеток, блокируют соединение

витамина В12 с внутренним фактором Кастла. Однако клинические проявления, обусловленные появлением антител к внутреннему фактору Кастла, появляются при АИГ далеко не у всех пациентов. Это объясняется тем, что его синтез в организме многократно превышает количества, необходимые для всасывания цианкобала-

мина. Поэтому симптоматика витамин В12 – дефицитной анемии развивается только в тех случаях, когда значительно возрастает концентрация соответствующих аутоантител, возникает выраженная атрофия СОЖ, и продукция внутреннего фактора Кастла резко снижается. Показано, что антитела к этому мукопротеиду

являются высокоспецифичными для пернициозной анемии и обнаруживаются у 50–70 % таких больных. С другой стороны, данные о наличии их в диагностическом титре у здоровых лиц не получены (H. Steininger e. a., 1996). Описаны также антитела к пепсиногену, гастрину, мукоцитам (P. Burman e. a., 1989; 1992; H. J. De Aizpurua e. a., 1985; G. Faller e. a., 1997; G. Faller, T. Kirchner, 2001).

Особенности морфологии слизистой оболочки тела желудка при АИГ описаны достаточно подробно. Характерными считаются появление выраженной лимфоплазмоцитарной инфильтрации собственной пластинки СОЖ, формирование фолликулов, снижение числа главных и париетальных клеток, нарушение структуры фундальных желез с замещением высокоспециализированных гландулоцитов мукоидными клетками. Морфологические изме-

41

нения в антральном отделе желудка при АИГ выражены менее и обычно представлены поверхностным гастритом. Характерна гиперплазия G-клеток пилорических желез. Это связано с тем, что существует обратная связь между их функцией и рН желудочного сока: при повышении рН она усиливается, а при снижении тормозится. Атрофия слизистой оболочки фундального отдела желудка у больных с АИГ, которая сопровождается резким снижением числа париетальных клеток, вызывает повышение рН, что приводит к постоянной стимуляции G-клеток с выделением гастрина (Л. И. Аруин с соавт., 1993, 1998). У некоторых больных гиперплазия данного клеточного пула при АИГ может достигать таких же значений, как при первичном синдроме Золлингера-Эллисона (гастринома поджелудочной железы). В этих случаях можно говорить о вторичной гастриноме, рассматриваемой как осложнение АИГ.

Пациенты с АИГ имеют высокий риск развития карциноидов – опухолей, состоящих из эндокриноцитов СОЖ (Л. И. Аруин с соавт., 1998), а также рака желудка (S. Rappel e. a., 1996).

Однозначного ответа на вопрос о том, какую роль при формировании АИГ играет Нр, до сих пор нет. Существуют данные, что указанный микроорганизм имеет в составе своей клеточной стенки антиген, который экспрессируется на цитоплазме эпителиоцитов. Он представляет собой 0-специфические полисахаридные цепи липополисахаридов, сходные с антигенами крови Lewisx и Lewisy. Такие же антигены имеются и в составе СОЖ, в связи с чем, антитела, вырабатывающиеся в организме в ответ на Нр, могут повреждать СОЖ, приводя к аутоиммунному воспалению (явление антигенной мимикрии). С другой стороны, корреляции между Нр и титром антижелудочных антител не установлено. Более того, Нр

вСОЖ при аутоиммунном гастрите обнаруживается лишь у небольшого числа больных (по данным Л. И. Аруина с соавт. (1998) только

в6,5 % случаев). Это может быть объяснено тем, что Нр, будучи первоначально причиной ахилии, в дальнейшем уже не может колонизировать такую слизистую. Тем не менее, эрадикация Нр у взрослых больных, имеющих значимые титры АПКЖ, приводит к их элиминации. Титр АПКЖ в плазме крови прямо связан с воз-

42

растом, но не зависит от наличия или отсутствия Нр и штаммов инфекта с генотипом Cag A. Однако присутствие Нр и неэффективная антихеликобактерная терапия наряду со значительно повышенным уровнем АПКЖ рассматриваются в качестве неблагоприятного прогностического фактора АИГ (В. П. Новикова, 2009). Факт обнаруженияАПКЖприНр-ассоциированномхроническомгастри- те установлен многими авторами. Остается невыясненным вопрос о том, что определяет их появление: особенности реакции иммунной системы больного или антигенный профиль самого Нр. В ряде клинических и экспериментальных исследований доказана генетическая предрасположенность к АИГ (Г. Ш. Исаева, 2003). Предложено выделять Нр-ассоциированный АИГ в особую форму – ауто-

иммунный активный гастрит (S. Eight, M. Stolte, 1996).

По мнению некоторых исследователей в этиологии АИГ в детском возрасте ведущую роль играет Эпштейна-Барр вирусная инфекция (ВЭБ). Так, по данным Г. В. Волынец (2006) ее активная форма диагностировалась в 86,2 % случаев аутоиммунного гастрита, в том числе у 2/3 пациентов в ассоциации с Нр. Выявлена прямая корреляционная связь появления антипариетальных антител

смаркерами ВЭБ у детей, а наличие последних ассоциируется

спрогрессированием АИГ (В. П. Новикова, 2009). Показано, что эффективная противовирусная терапия, приводящая к исчезновению ВЭБ из СОЖ, способствует снижению уровня АПКЖ на фоне регресса патоморфологических изменений (Г. В. Волынец, 2005).

Клинические проявления. Симптомы, которые можно было быоцениватьвкачествепатогномоничныхдляАИГ,отсутствуют,что характерно как для взрослых пациентов, так и для детей. Так, по данным А. А. Звягина дети с указанным заболеванием предъявляли минимальные жалобы на редкие мало интенсивные боли в эпигастральной области, не связанные с приемами пищи и не сопровождающиеся нарушением самочувствия, а у части пациентов субъективная симптоматика вовсе отсутствовала. Эндоскопическое обследование выявило у 2 человек из 4 эритематозную гастропатию в сочетании

сдуоденопатией. При гистологическом анализе гастрит имел слабую или умеренную активность, начальная очаговая атрофия выявлена только у одного ребенка. В трех случаях заболевание было

43

Нр-ассоциированным, В12 – дефицитная анемия, считающаяся характерной для взрослых больных, не зарегистрирована ни в одном случае.

Исследования В. П. Новиковой (2009) показали, что гастроэнтерологические жалобы при АИГ у детей не специфичны. Автор отмечает, что в семейно-наследственном анамнезе у них чаще, чем у пациентов с Нр-ассоциированным ХГД имеются указания на аутоиммунные заболевания. Такие больные нередко имеют признаки другой аутоиммунной патологии: дисхромию кожи (гиперпигментацию или витилиго), гипертрихоз или гирсутизм, стрии, дистрофию волос и ногтей, увеличение щитовидной железы. Результаты рН-метрии и реогастрографии указывали на снижение секреции соляной кислоты натощак и желудочной секреции в базальную фазу. Лабораторное обследование пациентов позволило установить сохранное пепсинообразование на фоне гипергастринемии. При морфологическом исследовании гастробиоптатов чаще определялась очаговая деструкция фундальных желез, их атрофия, выраженная воспалительная инфильтрация с развитым эозинофильным и плазмоцитарным компонентом. Электронная микроскопия париетальных клеток у подростков с АИГ выявила деструкцию значительной их части.

В работе Г. В. Волынец (2005) показано, что при АИГ у детей абдоминальный синдром встречается достаточно редко (39,7 %), боли в большинстве случаев появляются независимо от приема пищи и не имеют определенной локализации. Диспептический синдром регистрировался у 60,3 % пациентов, его преобладающими признаками являются тошнота, отрыжка и изжога. У 4/5 больных данные клинико-лабораторного и ультразвукового обследования свидетельствуют о наличии дисфункции билиарного тракта, имеет место гепатомегалия, в 13,8 % наблюдений – спленомегалия. Практически у всех детей выявляются признаки синдрома хронической неспецифической интоксикации: эмоциональная лабильность, астенизация, цефалгии и др. Считающаяся характерной для взрослых пациентов витамин В12 – дефицитная анемия не обнаружена ни в одном случае. Эндоскопической особенностью АИГ, по мнению автора, является отек, гиперемия и узловатость слизи-

44

стой оболочки фундального отдела желудка. По данным морфологического исследования гастробиоптатов у большинства пациентов диагностируется диффузный гастрит, лимфоидная гиперплазия. Обнаружено некоторое снижение количества париетальных клеток (по сравнению с неаутоиммунным гастритом) при их одновременной гиперплазии. При рН-метрии у 82,8 % детей с АИГ обнаружена гипер-, у 15,5 % – нормацидность желудочного сока.

По данным ряда авторов весьма часто АИГ сочетается с другими заболеваниями аутоиммунной природы – тиреоидитом Хашимото, болезнью Аддисона, гипопаратиреоидизмом, сахарным диабетом 1 типа. Тем не менее, по результатам исследования А. А. Звягина (2006) в ходе осуществления серологического скрининга у 70 детей с эндокринной, ревматологической, гастроэнтерологической и пульмонологической патологией аутоиммунной природы АИГ был верифицирован только в 4 случаях, что состави-

ло 5,7 %.

Диагностическое значение аутоантител при АИГ у детей.

Обнаружение высокого титра АПКЖ многими исследователями рассматривается в качестве основного, а порой и единственного критерия АИГ, особенно в детском возрасте (Г. В. Волынец, 2006). По некоторым данным частота их выявления при этой форме хронического гастрита может достигать 90 % (Л. Йегер, 1990). Однако вопрос о диагностическом значении АПКЖ активно дискутируется. При этом, по нашему мнению, необходимо учитывать следующие обстоятельства.

Во-первых, аутоантитела к париетальным клеткам СОЖ могут встречаться и у здоровых лиц. Так, по данным Л. Йегер (1990) АПКЖ регистрируются у 2 % здоровых детей и подростков, 6–7 % людей среднего и у 12 % лиц пожилого возраста без АИГ.

Во-вторых, диагностический титр АПКЖ нередко может регистрироваться и при поверхностном гастрите, как у взрослых, так и у детей с частотой до 25–30 % случаев. В исследовании В. П. Новиковой (2009) установлено, что частота выявления антител к Н+К+ – АТФазе при хроническом гастрите составила 23,9 % у детей и 13,3 % у подростков. Аутоантитела к внутреннему фактору Кастла определялись у детей и подростков с хроническим

45

гастритом в единичных случаях (3,8 %). Их количество также не зависело от наличия Нр и его молекулярно-генетической характеристики.

Существуют данные о наличии взаимосвязи между обнаружением и уровнем АПКЖ и морфологией СОЖ. Показано, что большинство взрослых людей с патологией верхних отделов пищеварительного тракта, у которых выявляются АПКЖ, имеют признаки атрофических изменений СОЖ, выражающиеся прогрессирующей утратой специализированных желез с замещением их псевдопилорическими и появлением кишечной метаплазии (P. Burman e. a., 1989). Одновременно, отсутствие морфологических изменений СОЖ у лиц с диагностическим титром АПКЖ не исключает дебюта АИГ. Доказательством этого положения является факт обнаружения у таких больных специфических иммунных комплексов на мембранах париетальных клеток при иммуногистохимическом исследовании (P. Burman e. a., 1992), что характерно и для детей (A. A. Звягин, 2006).

Разработаны дифференциально-диагностические морфологические критерии АИГ в так называемую доатрофическую стадию, базирующиеся на оценке исключительно патоморфологических изменений в гастробиоптатах (M. Torbenson e. a., 2002).

В. П. Новиковой был прослежен катамнез 12 детей, имевших повышенный уровень АПКЖ. Все пациенты получили лечение, включавшее назначение омепразола, флемоксина – солютаба и макмирора. При повторном обследовании у 10 из 12 этих больных были обнаружены маркеры хронической ВЭБ-инфекции. У детей, имевших исходно концентрацию АПКЖ менее 20 у.е./мл и с успешной антихеликобактерной терапией, этот показатель нормализовался (< 10 у.е./мл). В четырех наблюдениях, когда при повторном обследовании концентрация антител к Н+К+ – АТФазе существенно выросла (от 30 до 100 у.е./мл) автором обнаружено прогрессирование атрофических изменений в СОЖ и сохранение воспалительной инфильтрации в антральном отделе.

По данным Р. М. Левит с соавт. (2013) высокие титры АПКЖ среди детей с Нр-ассоциированным ХГД выявлены только в 7,7 %

46

случаев. В группе больных с повышением АПКЖ не выявлено ка- ких-либо клинических, эндоскопических и морфологических признаков, дающих основание для постановки диагноза АИГ.

По мнению Г. В. Волынец (2005) обнаружение ДНК вируса Эпштейна-Барр в СОЖ при АИГ у детей является показанием к проведению противовирусной терапии. Детям старше 10 лет назначается валтрекс в дозе 500 мг дважды в сутки независимо от приема пищи на 10–21 день. При наличии признаков иммунодефицита (гипоиммуноглобуллинемия, особенно по IgA, снижение CD8+, абсолютного количества В-лимфоцитов, α- и γ-интерферонов) на фоне хронической активной ВЭБ-инфекции показано сочетанное назначение валтрекса и виферона в возрастной дозировке в течение 3 недель ежедневно с последующим использованием виферона

втечение 2 месяцев 3 раза в неделю, а также применение лейкинферона в комбинации с человеческим лейкоцитарным интерфероном

ввозрастной дозировке.

Таким образом, АИГ является одним из наименее изученных вариантов хронического гастрита у детей и подростков. На ранних фазах своего развития эта патология не имеет информативных симптомов, что вызывает существенные трудности ее диагностики. Учитывая это, а также серьезность прогноза АИГ, необходимо продолжение исследований данного заболевания.

47

ХАРАКТЕРИСТИКА КЛЕТОЧНОГО СОСТАВА ФУНДАЛЬНЫХ И ПИЛОРИЧЕСКИХ ЖЕЛЕЗ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГАСТРОДУОДЕНИТЕ УДЕТЕЙ

Согласно визуально-аналоговой шкале, степень воспаления в СОЖ определяется на основании плазмолимфоцитарной и нейтрофильной инфильтрации, а наличие атрофического процесса устанавливается по ряду полуколичественных и качественных признаков. Этот метод не предусматривает морфометрической оценки желез СОЖ. Между тем не вызывает сомнения тот факт, что существование длительного хронического воспаления в СОЖ должно вызывать существенную перестройку их клеточных субпопуляций (Р. М. Левит, Е. М. Спивак, И. С. Аккуратова, 2015).

Клеточный состав желез слизистой оболочки желудка у детей в норме

Для правильной трактовки патогистологической картины совершенно необходимо иметь представления о нормальном клеточном составе фундальных и пилорических желез. Однако сведения по этому вопросу практически отсутствуют. В литературе имеется указание только на одно исследование H. F. Helander, R. Leth, L. Olbe, опубликованное в журнале «Anatomy Research» в 1986 году.

Авторы оценивали клеточный состав СОЖ только тела желудка у взрослых лиц. Клеточный состав СОЖ у здоровых детей и подростков не изучался.

Для решения этой задачи было проведена прямая морфометрия СОЖ с определением числа различных клеток желез тела и антрального отдела желудка в пересчете на 1000 эпителиоцитов

(‰) у детей с отсутствием воспалительного процесса в СОЖ. Оказалось, что клеточный состав фундальных желез у них имеет суще-

48

ственные отличия от взрослых (рис. 7). Это проявляется большим числом секретирующих клеток.

Рис. 7. Клеточный состав фундальных желез у детей с неизмененной слизистой оболочкой желудка (в ‰)

Так, в упомянутой выше работе H. F. Helander et al. у взрослых доля главных клеток составляет 40 %, а париетальных – 12 % против 46,4 % и 19,3 % у детей соответственно. Одновременно в детском возрасте регистрируется значительно меньше добавочных клеток (28,2 % против 44,0 % у взрослых), а число эндокриноцитов в 1,5 раза больше (6,1 % против 4,0 %).

Рис.8. Клеточный состав желез антрального отдела у детей с неизмененной слизистой оболочкой желудка (в ‰)

49

Клеточный состав желез антрального отдела здоровой СОЖ в детском возрасте представлен следующим образом (рис. 8): основная его доля падает на добавочные клетки (69,4 %), практически каждый четвертый эпителиоцит является эндокриноцитом (24,5 %). Особенность строения пилорических желез у детей и подростков – наличие в них париетальных клеток. Их удается обнаружить в 75% наблюдений в среднем количестве 6,1 % (рис. 9).

Рис. 9. Слизистая оболочка антрального отдела желудка при отсутствии воспаления. Наличие париетальных клеток в пилорических железах. Окраска гематоксилин-эозином × 300

Указанные морфологические особенности, по нашему мнению, определяются преимущественно анаболической направленностью метаболических процессов в растущем детском и подростковом организме. Так, относительно высокое процентное содержание главных клеток в фундальных железах в сочетании с повышенной (по отношению к взрослым лицам) долей париетальных клеток, как в теле, так и в антральной области обеспечивают расщепление протеинов, адекватное потребностям роста и дифференцировки тканей и органов. Увеличение пула эндокриноцитов необходимо в этих условиях для осуществления регулирующей функции.

50