6 курс / Гастроэнтерология / Хронический_гастродуоденит_у_детей_Спивак_Е_М_,_Левит_Р_М_

Результаты анализа показывают, что персистенция ВЭБ усиливает внутриэпителиальную лимфоцитарную и нейтрофильную инфильтрацию в слизистой оболочке тела желудка. Различий в составе воспалительного инфильтрата в антральном отделе у пациентов

сразличным ВЭБ-статусом не обнаружено.

Влитературе имеются указания на значение ВЭБ в формировании аутоиммунного гастрита (Г.В. Волынец, 2006). Поэтому мы провели сопоставление ВЭБ-позитивных и ВЭБ-негативных Нр-ас- социированных пациентов в отношении наличия титра антител к париетальным клеткам желудка – АПКЖ (табл. 20).

Таблица 20

Титр антител к париетальным клеткам желудка у детей с хроническим гастродуоденитом

Таким образом, не получено различий между подгруппами пациентов с наличием или отсутствием персистенции ВЭБ в СОЖ

вотношении АПКЖ.

Взаключение приводим клинический пример, иллюстрирующий значимость персистенции ВЭБ при ХГД в детском возрасте.

Клинический пример 1

Артем П., 17 лет, поступил в гастроэнтерологическое отделение с жалобами на частые боли в пилородуоденальной области, возникающие натощак и в ночное время, интенсивность которых снижалась после приема пищи, а также на отрыжку кислым, периодические запоры, болезненность при пальпации в эпигастрии и пилородуоденальной зоне.

Из анамнеза жизни известно, что пациент имеет отягощенный семейный анамнез по гастродуоденальной патологии: мать умерла в возрасте 44 лет от рака желудка, отец и бабушка по отцовской линии страдают язвенной болезнью ДПК.

101

Anamnesis morbi. Болен в течение 6 лет. Отмечается весеннеосенняя сезонность обострений заболевания. Проводимое амбулаторное симптоматическое лечение (антациды, ферменты) давало нестойкий и кратковременный эффект.

В феврале 2010 года в возрасте 12 лет, спустя один год после возникновения указанной симптоматики, мальчик был впервые обследован в условиях специализированного стационара, был установлен клинический диагноз: «Хронический гастродуоденит, Нр-ассоциированный с повышенной кислотообразующей функцией желудка, период обострения».

Эзофагогастродуоденоскопия выявила наличие хронического пангастрита с очаговой гиперплазией слизистой оболочки антрального отдела, поверхностный бульбит, хронический дуоденит, выраженное воспаление. Нр-тест +++. Морфологическое исследование гастробиоптатов на тот момент не проводилось.

Пациент получил четырехкомпонентную антихеликобактерную терапию: флемоксин-солютаб, ультоп, де-нол, макмирор в стандартных дозировках в течение 10 дней.

После выписки из стационара лечение было продолжено в течение двух недель: де-нол + ультоп + линекс. Отмечался хороший клинический эффект, что выразилось исчезновением болевого и диспептического синдромов, однако через 1,5 года указанная симптоматика возникла вновь, и подросток повторно поступил в стационар.

При эзофагогастродуоденоскопии отмечалась такая же макроскопическая картина с аналогичным уровнем обсеменности: Нртест +++. Результаты морфологического исследования биоптатов слизистой оболочки тела желудка подтвердили наличие хронического поверхностного гастрита умеренной выраженности и активности; антрального отдела – хронического поверхностного гастрита, выраженного и активного. Нр ++.

Пациенту была проведена антихеликобактерная терапия – четырехкомпонентная схема с включением кларитромицина.

Новое обострение возникло спустя 1 год. При эзофагогастродуоденоскопии выявлены хронический гастрит тела и антрального отдела желудка с элементами очаговой гиперплазии, поверхностный бульбит, хронический дуоденит, выраженное воспаление. Морфоло-

102

гическое исследование биоптатов слизистой оболочки тела желудка подтвердило наличие хронического поверхностного гастрита умеренной выраженности и активности; антрального отдела – хронического поверхностного гастрита, выраженного и активного, Нр ++.

С учетом торпидности процесса и отсутствия эрадикации пациенту проведена ПЦР-диагностика, которая выявила персистенцию вируса Эпштейна-Барр в теле желудка. В этой связи было принято решение о проведении противовирусного лечения. Оно включало валтрекс в дозе 1 г 3 раза в сутки и виферон в свечах 1 г 2 раза в сутки в течение трех недель с последующим переходом на прием 3 раза в неделю в той же дозе, продолжительность курса – 45 дней.

Пациенту было проведено контрольное обследование через 6 месяцев после окончания лечения. При расспросе зарегистрировано исчезновение жалоб, при пальпации живота – отсутствие болезненности. Контрольная эндоскопия выявила значительную положительную динамику макроскопической картины. Результаты морфологического исследования биоптатов СОЖ выявили наличие в теле и антруме поверхностного хронического гастрита незначительной выраженности и активности. Анализ материалов гастробиопсии с использованием ПЦР-диагностики позволил констатировать эрадикацию Нр и исчезновение ВЭБ.

Таким образом, данное клиническое наблюдение иллюстрирует случай торпидного течения хронического гастродуоденита у подростка с неуспешной двукратно проведенной антихеликобактерной терапии. Возможной причиной этого, по нашему мнению, является наличие персистирующей ВЭБ в СОЖ. Использование длительной комбинированной противовирусной терапии позволило добиться эрадикации Нр, исчезновения ВЭБ, что привело к существенному клиническому эффекту и улучшению морфологической картины СОЖ.

103

СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯОРГАНИЗАЦИЯ ЭНДОКРИННОГОАППАРАТА

ИНЕМОРФОЛОГИЧЕСКАЯОЦЕНКАСОСТОЯНИЯ СЛИЗИСТОЙОБОЛОЧКИЖЕЛУДКА

Эндокринный аппарат слизистой оболочки представлен в первую очередь G- и D-клетками.

Антральный отдел является регулятором функций всего желудка в целом. Его управляющая роль проявляется и различиями в строении пилорических и фундальных желез. Первые имеют более простую трубчатую форму, тогда как вторые являются разветвленными. Полагают, что указанные морфологические особенности продиктованы функциональной ролью желез СОЖ (X. Z. Xie e. a., 2006; Y. Liu e. a., 2005). Так, именно железы тела желудка обеспечивают пищеварение в нем; при этом париетальные клетки, секретируя соляную кислоту, создают кислую среду, активирующую пепсиноген, который выделяется главными клетками. Основная функция желез слизистой оболочки антрального отдела состоит в обеспечении регуляции процесса желудочного пищеварения (M. L. Schubert, 2009).

Центральным звеном сложнейшего механизма этой регуляции служат G-клетки. Они не обнаруживаются в теле желудка в норме и относятся к клеткам открытого типа. На их апикальной поверхности расположены рецепторы CaSR, которые реагируют на интрагастральные изменения рН и концентрации ряда аминокислот. НабазальнойчастиG-клетокидентифицированырецепторы,воспри- нимающие колебания уровня ацетилхолина (медиатора парасимпати-

ческой нервной системы), а также gastrin releasing peptide receptor и

рецептор SST2. Первые два рецептора стимулируют эффекты гастрина, тогда как посредством последнего реализуется тормозящее дей-

ствие соматостатина (J. Feng e. a., 2010; T. Goo,Y.Akiba, J. D. Kaunitz, 2010, I. Kasacka e. a., 2012; S. Kopic, J. P. Geibel, 2013).

104

Гастрин высвобождается из G-клеток в ответ на стимуляцию полипептидами, аминами и ароматическими аминокислотами пищи (фенилаланин, тирозин), находящимися в просвете желудка, а также вследствие холинэргической импульсации или высвобождения гастрин-релизинг-пептида (GRP) из постганглионарных волокон системы n. vagus (R. E. Kottler, J. P. Van Niekerk, R. F. Fouche, 1982). Попадая в кровеносную микроциркуляторную сеть СОЖ, гастрин достигает холецистокининовых рецепторов (ССК-А и ССК-В), расположенных на клетках многих типов, включая париетальные и энтерохромаффиноподобные (ECL). Это, с одной стороны, активизирует секрецию обкладочными клетками хлористоводородной кислоты, а с другой – вызывает высвобождение гистамина. Последний, выделяясь из цитоплазмы ECL, является основным стимулятором кислотообразования. Существующие механизмы положительной и отрицательной обратной связи обеспечивают очень тонкую регуляцию процесса секреции соляной кислоты. Таким образом, происходит приспособление пищеварительной функции СОЖ к меняющимся потребностям организма (S. J. Hersey, G. Sachs, 1995; H. Kaneko, T. Konagaya, K. Kusugami, 2002; L.Agreus e. a., 2012).

Следовательно, содержание гастрина в плазме крови определяется уровнем кислотности в желудке и количеством G-кле- ток в его слизистой оболочке. Определение сывороточной концентрации G-17 позволяет получить косвенное представление о структурно-функциональном состоянии пилорических желез

(F. Farinati e. a., 1991).

Так, снижение плазменной концентрации G-17, с одной стороны, может указывать на высокий уровень интрагастральной кислотности (P. Sipponen e. a., 2002). Это объясняется тем, что соляная кислота по механизму обратной связи ингибирует секрецию гастрина G-клетками антрального отдела. С другой стороны, уменьшение содержания G-17 в крови рассматривается как признак атрофии СОЖ в этой зоне, так как сопутствующая ей потеря желез сопровождается уменьшением популяции G-клеток. Атрофический процесс антрума увеличивает риск развития неопластических изменений в СОЖ, а также язвенной болезни (H. Vaananen e. a., 2003).

105

Сочетанное снижение плазменных концентраций G-17 и PgI или соотношения PgI/PgІI рассматривается как маркер мультифокального атрофического процесса в СОЖ, сопряженного с высоким риском развития рака желудка (R. Kikuchi e. a., 2011).

В тех случаях, когда атрофия имеет место в теле желудка без вовлечения антрального отдела, наблюдается повышение концентрации гастрина в сыворотке крови. Это связано с тем, что гипохлоргидрия, которая развивается из-за утраты большей части париетальных клеток, по механизму обратной связи стимулирует секрецию G-17 эндокринным аппаратом антрального отдела. Такая ситуация регистрируется при аутоиммунном гастрите, когда страдает именно пул париетальных клеток (K. Iijima e. a., 2009).

Наиболее значительное повышение уровня G-17 обнаруживается при гастриноме (синдром Золлингера-Эллисона).

Колонизация СОЖ Hp весьма существенно влияет на секрецию гастрина. Аммиак, который образуется вследствие уреазной активности Нр, увеличивает рН в слизистом слое эпителия желудка, вмешиваясь в физиологический механизм отрицательной обратной связи между выделением гастрина и HCl (Л. Д. Фирсова с соавт., 2011; H. Haruma e. a., 1995).

Гипергастринемия может быть обусловлена провоспалительными факторами, содержащимися в инфильтрате, прежде всего TNF-α и IL-8, которые оказывают стимулирующее действие на G-клетки. Секреция G-17 также нарастает при увеличении концентрации интерлейкина-1. Для всех перечисленных метаболитов на мембране G-клеток имеются соответствующие рецепторы

(I. L. Beales e. a., 2004). Поэтому высокие уровни G-17 и Pg I могут указывать на Нр-инфекцию. Подтверждением этого является факт значимого снижения выраженности гастринемии и пепсиногенемии после эрадикации (K. Kiyohira e. a., 2003).

Японские исследователи S. Kato e. a. (2004) зарегистрировали значительное повышение плазменной концентрации G-17, подвергающееся обратному развитию после лечения у детей с Нр-ассоцииро- ванными заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта.

Другой популяцией эндокриноцитов являются D-клетки, секретирующие соматостатин (SST). В нормальных условиях большин-

106

ство из них – клетки закрытого типа, и лишь небольшая часть представлена клетками открытого типа. На апикальной части этих клеток расположены CaSR рецепторы (свойственные также и G-клеткам), воспринимающие изменения рН в интрагастральном пространстве (E. Nakamura e. a., 2010). Информация о сдвигах кислотно-щелочно- го баланса может поступать и через нервные волокна вегетативной системы посредством calcitonin gene-related peptide (CGRP).

На базальной части D-клеток имеются рецепторы к гастрин-рели-

зинг-пептиду – GRP и гастрину – CCK2R (S. Kanai e. a., 2009).

Таким образом, обе популяции эндокриноцитов влияют друг на друга посредством рецепторных структур. SSTR2 – это рецепторы к соматостатину, расположенные на мембранах G-клеток, тогда как CCK2R представляют собой рецепторы для гастрина D-клеток

(M. L. Schubert, D.A. Peura, 2008).

Оба этих гормона (гастрин и соматостатин) из антральной зоны поступают в микроциркуляторное русло СОЖ, а затем через кровь достигают тела желудка. Здесь гастриновые рецепторы (CCK2R) обнаружены у энтерохромаффинных, или гистамин секретирующих (ECL), париетальных и D-клеток.

Основная точка приложения гастрина в теле желудка – популяция ECL, которые в ответ на стимуляцию вырабатывают гистамин. Он через систему Н2-рецепторов активирует париетальные клетки. Во-вторых, гастрин может непосредственно связываться с CCK2R на их мембранах. В-третьих, G-17 оказывает воздействие на рецепторы D-клеток, что приводит к секреции ими SST. Последний имеет тормозящий эффект на ECLи париетальные клетки (I. M. Joseph e. a., 2003; I. Bakke e. a., 2000; M. J. Low, 2004).

Существенную роль в регуляции этих процессов играет местная вегетативная нервная система (интрамуральные ганглии). По- средствомацетилхолина(М3-рецепторы)испециальногомедиатора

PACAP (pituit aryadenylate cyclase-activating polypeptide), направлен-

ного на РАС1-рецепторы, они стимулируют ECL (синтез гистамина)

ипариетальные клетки (секреция соляной кислоты).

Вначале нынешнего столетия были получены данные, указывающие на участие гастрина в процессах клеточного обновления, который способен активировать клетки-предшественники (H. Kazumori e. a.,

107

2001). Доказано, что гастрин также стимулирует клеточную миграцию из прогенеративной зоны вдоль оси железы. Следовательно, гастрин является глобальным регулятором процессов клеточного роста и дифференцировки в СОЖ (S. Kopic, J. P. Geibel, 2013).

Показано, что важную роль в стимуляции G-клеток играет Нр. В ряде исследований установлено, что у детей с Нр-ассоциирован- ными заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта наблюдается высокий уровень гастрина в плазме крови, а эрадикация инфекции является наиболее значимым фактором, снижающим его (E. Maciorkowska e. a., 2005). При этом имеет место уменьшение плотности G-клеток в СОЖ (A. Sokic-Milutinovic e. a., 2005). Опре-

деленное значение в генезе гипергастринемии придается молеку- лярно-генетической характеристике Нр. CagA – штаммы, по мнению J. H. Kim e.a. (1999), способствуют снижению числа D-клеток, что сопряжено с возрастанием пула гастринпродуцирующих эндокриноцитов.

Вработе F. Petersson e. a. (2009) установлено, что количество G-клетокнеимеетдостовернойкорреляциисбазальнымплазменным уровнем гастрина. Не отмечено также связи плотности указанных клеток с выраженностью и активностью воспаления, наличием атрофии или кишечной метаплазии. Авторы делают заключение о том, что на величину популяции G-клеток оказывают влияние, главным образом, возраст и выраженность Нр-инфекции (обсемененность).

При обследовании 184 пациентов детского и подросткового возраста (от 6 до 18 лет) M. Czaja e. a. (2008) установили, что при хроническом Нр-ассоциированном гастрите отмечается высокий уровень гастрина в сыворотке крови. Этот показатель у больных с Нр-неас- социированным вариантом заболевания не отличался от такового

уздоровых лиц. Плотность G- и D-клеток также была сопоставимой.

Вотношении динамики числа D-клеток при хроническом воспалительном процессе существуют разноречивые сведения (M. Tzaneva, 2001). Большинство исследователей констатируют снижение их количества у взрослых пациентов, что вызывает уменьшение плазменной концентрации соматостатина. Эти показатели демонстрируют тенденцию к его нормализации после успешной антихеликобактерной терапии (O.Aydin e. a., 2003).

108

При оценке гастробиоптатов, полученных при эзофагогастродуоденоскопии от 122 взрослых больных с диспепсическими симптомами, Y. Liu e. a. (2005) установили значительное снижение D-клеток при одновременном увеличении гастринпродуцирующих при Нр-позитивном гастрите по сравнению с Нр-негативным его вариантом и гистологически нормальной СОЖ. По мере усиления воспалительного процесса в ней отмечено снижение числа клеток,

содержащих соматостатин (S. Mihaljevic e. a., 2011).

Наряду с этим получены данные о значительном увеличении пулов как G, так и D-клеток в антральной области желудка у детей, что сопровождается пропорциональным ростом отношения G/D. Например, в исследовании X. Xiao-Zhi (2006) у детей с хроническим гастритом и язвой двенадцатиперстной кишки зарегистрирован рост указанных клеточных популяций.

Нр-инфекция индуцирует гиперфункцию G-клеток, в результате чего возрастает синтез и секреция гастрина (K. Haruma e. a., 1995; E. Maciorkowska e. a., 2005). Повышенный уровень кислот-

ности стимулирует хеморецепторы D-клеток к выделению соматостатина и блокирует дальнейшую выработку гастрина и соляной кислоты.

Таким образом, соматостатин также принимает участие в регуляции кислотопродукции (S. Kanai e. a., 2009). Взаимодействуя с рецептором SST2 париетальных и гистаминсекретирующих клеток, он тормозит продукцию соляной кислоты (A. I. Vinik e. a., 1981).

Процессы химического превращения белков в ходе пищеварения осуществляются под влиянием пепсиногенов. Среди них принято выделять две группы, представители первой из них локализуются в фундальной части СОЖ, тогда как второй – в антральной области и в начальном отрезке ДПК.

Для реализации своей функции пепсиногены должны пройти процесс активации, который заключается в отщеплении от исходной молекулы полипептида, в результате чего образуются несколько пепсинов. Они представляют собой ферменты, относящиеся к классу протеаз. Собственно пепсины осуществляют гидролиз белков при значениях рН 1,5–2,0. Другой тип протеазы – гастриксин имеет иной диапазон колебаний рН, при которой превращение белка происходит

109

смаксимальной скоростью – 3,2–3,5. В желудочном соке взрослого человека преобладает пепсин, который составляет от 1/3 до 4/5 его объема. Пепсин и гастриксин различаются по субстрату своего действия и обеспечивают достаточно большой «физиологический коридор» рН, что нивелирует влияние различий в объеме и кислотности желудочного сока, количеств и буферных свойств пищи и других факторов, влияющих на течение процесса пищеварения. Показано, что сок, выделяемый различными участками СОЖ, характеризуется различной концентрацией пепсиногена и хлористоводородной кислоты. Например, железы малой кривизны желудка продуцируют сок

сповышенным их содержанием по сравнению с железами большой кривизны (Ю. А. Лея, 1987).

Пилорические железы секретируют относительно небольшое количество сока, имеющего слабощелочную реакцию и большое количество слизи. Он обладает невысокой протео-, липо- и амилолитической активностью и не играет существенной роли в желудочном пищеварении. Его щелочной характер частично нейтрализует кислое содержимое желудка, которое поступает в ДПК (А. И. Вол-

ков, 1999).

Показатели, характеризующие желудочную секрецию, имеют весьма существенные индивидуальные, половые и возрастные особенности. В условиях патологии желудочная секреция может повышаться (гиперсекреция) и снижаться (гипосекреция), изменениям подвержены также и параметры кислотности (гипер-, гипо- и анацидность (ахлоргидрия).

Различают PgI (или А) и ІI (или С). Эти фракции получены

спомощью иммуноэлектрофореза. PgI содержится в главных и слизистых клетках тела и дна желудка, он включает в себя пепсиногены 1–5. Pg II объединяет типы 6 и 7, содержится преимущественно в слизистых клетках тела, дна и пилорических желез, а также желез кардиального отдела. Оба типа пепсиногенов присутствуют в плазме крови, но только PgI может выделяться с мочой.

Исследование плазменных концентраций пепсиногенов играет существенную роль в неморфологической оценке морфофункционального состояния СОЖ. Сопоставление уровней PgI и PgII, а также G-17 дает ценную информацию при диагности-

110